^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 77254.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zolmitriptan-ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten

Zolmitriptan-ratiopharm 5 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Zolmitriptan-ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Zolmitriptan.

Sonstiger Bestandteil: 100 mg Lactose

Zolmitriptan-ratiopharm 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Zolmitriptan.

Sonstiger Bestandteil: 200 mg Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Zolmitriptan-ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Tablette.

Zolmitriptan-ratiopharm 5 mg Filmtabletten

Rosafarbene, runde, bikonvexe Tablette.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Akutbehandlung von Migränekopfschmerzen mit oder ohne Aura.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur Behandlung des Migräneanfalls wird eine Dosis von 2,5 mg Zolmitriptan empfohlen. Zolmitriptan sollte so früh wie möglich nach Beginn des Migränekopfschmerzes eingenommen werden, es ist aber auch bei Einnahme zu einem späteren Zeitpunkt wirksam.

Falls die Symptome der Migräne innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Erweist sich eine zweite Dosis als erforderlich, sollte diese mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden nach der ersten Dosis eingenommen werden. Falls ein Patient auf die erste Dosis nicht anspricht, ist es unwahrscheinlich, dass eine zweite Dosis während desselben Migräneanfalls von Nutzen sein wird.

Bei Patienten, bei denen mit einer Dosis von 2,5 mg Zolmitriptan keine zufrieden stellende Linderung erreicht wird, könnte bei erneuten Anfällen die Einnahme von 5 mg Zolmitriptan erwogen werden. Es sollte beachtet werden, dass in diesem Fall das Nebenwirkungsrisiko erhöht ist. In einer kontrollierten klinischen Studie konnte die Überlegenheit der 5 mg-Dosis über die 2,5 mg-Dosis nicht gezeigt werden. Bei einigen Patienten könnte die 5 mg-Dosis trotzdem vorteilhaft sein.

Innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 2 Dosen Zolmitriptan eingenommen werden und die maximale Tagesdosis sollte 10 mg nicht überschreiten.

Zolmitriptan ist nicht zur Migräneprophylaxe geeignet.

Kinder (unter 12 Jahren)

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Zolmitriptan wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Anwendung von Zolmitriptan wird deshalb bei Kindern nicht empfohlen.

Jugendliche (12-17 Jahre)

Die Wirksamkeit von Zolmitriptan wurde in einer placebokontrollierten Studie bei Patienten im Alter von 12-17 Jahre nicht belegt. Die Anwendung von Zolmitriptan wird deshalb bei Jugendlichen nicht empfohlen.

Patienten über 65 Jahre

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Zolmitriptan wurden bei Personen über 65 Jahre nicht belegt. Die Anwendung von Zolmitriptan wird deshalb bei älteren Menschen nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Der Metabolismus von Zolmitriptan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion reduziert (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird daher eine maximale Dosis von 5 mg innerhalb von 24 Stunden empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 15 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Interaktionen, die eine Dosisanpassung erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.5)

Eine maximale Tagesdosis von 5 mg wird bei Patienten empfohlen, die folgende Mittel einnehmen:

• MAO-A-Hemmer

• Cimetidin

• Spezifische CYP1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Chinolone (z. B. Ciprofloxacin)

Zum Einnehmen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

• Mäßig schwere oder schwere Hypertonie sowie unzureichend eingestellte leichte Hypertonie

• Ischämische Herzkrankheit

• Periphere vaskuläre Erkrankun

• Koronarspasmen/Prinzmetal Angina

• Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Vorgeschichte

• gleichzeitige Anwendung von Zolmitriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT1-Rezeptor-Agonisten

• Symptomatisches Wolff-Parkinson-White-Syndrom oder Herzrhythmusstörungen, die mit anderen akzessorischen Leitungsbahnen im Zusammenhang stehen

• Zolmitriptan ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zolmitriptan sollte nur nach eindeutiger Diagnosestellung einer Migräne angewendet werden. Es sollte sichergestellt werden, dass andere potenziell ernste neurologische Erkrankungen ausgeschlossen werden. Zolmitriptan ist nicht angezeigt zur Behandlung der hemiplegischen Migräne oder der Basilarismigräne.

Bei Patienten, die mit 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten behandelt wurden, wurde über zerebrale Blutungen, Subarachnoidalblutungen, Schlaganfall und andere zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet. Es sollte jedoch beachtet werden, dass für Migränepatienten ohnehin ein Risiko für bestimmte zerebrovaskuläre Ereignisse besteht.

Wie auch bei anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten wurde in sehr seltenen Fällen über Koronarspasmen, Angina pectoris und Myokardinfarkte berichtet. Patienten mit Risikofaktoren für eine ischämische Herzkrankheit sollten Arzneimittel aus dieser Klasse, einschließlich Zolmitriptan, nicht ohne vorherige Untersuchung auf eine bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung verordnet bekommen (siehe Abschnitt 4.3). Trotz dieser Untersuchungen wird möglicherweise nicht jeder Patient mit einer Herzerkrankung erkannt, und in sehr seltenen Fällen traten schwerwiegende kardiale Ereignisse bei Patienten ohne zugrunde liegende Herz-Kreislauf-Erkrankung auf.

Wie bei anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten wurde nach der Einnahme von Zolmitriptan über Schwere-, Druck- oder Engegefühl in der Herzgegend berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Schmerzen im Brustbereich oder Symptome auftreten, die für eine ischämische Herzkrankheit sprechen, sollten keine weiteren Dosen von Zolmitriptan eingenommen werden, bevor nicht eine angemessene medizinische Abklärung erfolgt ist.

Wie bei anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten wurde über vorübergehenden Blutdruckanstieg bei Patienten mit und ohne Bluthochdruck in der Vorgeschichte berichtet. Sehr selten war dieser Blutdruckanstieg mit signifikanten klinischen Ereignissen verbunden.

Wie bei anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten wurde selten über Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten, die Zolmitriptan eingenommen hatten, berichtet.

Eine längere Anwendung von Schmerzmitteln jeder Art bei Kopfschmerzen kann diese verstärken. Wenn dieser Fall eintritt oder vermutet wird, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung abgebrochen werden. Ein übermäßiger Gebrauch von Medikamenten sollte bei Patienten, die trotz (oder wegen) der regelmäßigen Einnahme von Kopfschmerzmitteln häufig oder täglich Kopfschmerzen haben, in Betracht gezogen werden.

Ein Serotonin-Syndrom wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) berichtet. Ein Serotonin-Syndrom kann lebensbedrohlich sein und sich durch folgende Symptome äußern: veränderter mentaler Status (z. B. Agitiertheit, Halluzination, Koma), autonom vegetative Symptome (z. B. Tachykardie, instabiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe). Ist die gleichzeitige Behandlung mit Zolmitriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, besonders zu Therapiebeginn und bei einer Dosiserhöhung (siehe Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, häufiger auftreten.

Zolmitriptan-ratiopharm Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Zolmitriptan-ratiopharm Filmtabletten nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel zur Migräneprophylaxe (z. B. Betablocker, orales Dihydroergotamin, Pizotifen) hatten nachweislich keinen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit von Zolmitriptan.

Untersuchungen zu Wechselwirkungen, die mit Coffein, Ergotamin, Dihydroergotamin, Paracetamol, Metoclopramid, Pizotifen, Fluoxetin, Rifampicin und Propranolol durchgeführt wurden, erbrachten keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Zolmitriptan oder seines aktiven Metaboliten. Die Anwendung anderer 5-HT_1B/1D-Agonisten innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme von Zolmitriptan sollte vermieden werden.

Ergebnisse von gesunden Personen lassen auf das Fehlen pharmakokinetischer oder klinisch relevanter Wechselwirkungen zwischen Zolmitriptan und Ergotamin schließen. Es besteht jedoch theoretisch die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Koronarspasmen. Daher sollte Zolmitriptan frühestens 24 Stunden nach Gabe ergotaminhaltiger Arzneimittel eingenommen werden. Umgekehrt sollten ergotaminhaltige Arzneimittel frühestens 6 Stunden nach der Einnahme von Zolmitriptan gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nach 2-mal täglicher Anwendung von 150 mg Moclobemid, einem spezifischen MAO-A-Hemmer, wurde ein geringer Anstieg (26 %) der AUC für Zolmitriptan und ein dreifacher Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten gemessen. Für Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Die Arzneimittel sollten nicht zusammen angewendet werden, wenn eine höhere Dosis als 2-mal täglich 150 mg Moclobemid eingenommen wird.

Wie auch andere 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten könnte Zolmitriptan die Resorption anderer Arzneimittel verzögern.

Nach der Anwendung von Cimetidin, einem unspezifischen P450-Inhibitor, waren die Halbwertszeit von Zolmitriptan um 44 % und die AUC um 48 % erhöht. Darüber hinaus waren Halbwertszeit und AUC des aktiven, N-demethylierten Metaboliten (183C91) verdoppelt. Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird als maximale Dosis 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Auf der Basis des gesamten Interaktionsprofils können Wechselwirkungen mit spezifischen Inhibitoren von CYP1A2 nicht ausgeschlossen werden. Daher wird für Arzneimittel dieses Typs wie Fluvoxamin und Chinolone (z. B. Ciprofloxacin) dieselbe Dosisreduktion empfohlen.

Fluoxetin (ein SSRI) zeigte keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Zolmitriptan. Therapeutische Dosen der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin und Citalopram hemmen CYP1A2 nicht. Es gab jedoch Berichte über Patienten, die nach Einnahme von SSRIs (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin) oder SNRIs (z. B. Venlafaxin, Duloxetin) und Triptanen Symptome eines Serotonin-Syndroms zeigten (siehe Abschnitt 4.4).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung dieses Arzneimittels in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Die Auswertungen tierexperimenteller Untersuchungen geben keinen Hinweis auf direkte teratogene Effekte. Aus Untersuchungen zur Embryotoxizität ergaben sich jedoch Hinweise auf eine mögliche Beeinträchtigung der embryonalen Lebensfähigkeit. Die Anwendung von Zolmitriptan sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Aus Untersuchungen am Tier geht hervor, dass Zolmitriptan bei Säugetieren in die Muttermilch übertritt. Daten zum Übertritt in die Muttermilch beim Menschen liegen nicht vor. Deshalb sollte die Anwendung von Zolmitriptan bei stillenden Müttern mit Vorsicht erfolgen. Um die Aufnahme von Zolmitriptan durch das Kind so gering wie möglich zu halten, sollte bis 24 Stunden nach der Einnahme von Zolmitriptan nicht gestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei psychomotorischen Tests mit einer kleinen Gruppe gesunder Personen führten Zolmitriptandosen von bis zu 20 mg zu keiner signifikanten Beeinträchtigung der Leistung. Eine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durch Zolmitriptan ist unwahrscheinlich. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Schläfrigkeit und andere Symptome während des Migräneanfalls auftreten können.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig	≥ 1/10
häufig	≥ 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	≥ 1/1.000 bis < 1/100
selten	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Zolmitriptan wird gut vertragen. Nebenwirkungen sind üblicherweise leicht/mäßig schwer, vorübergehend, nicht schwerwiegend und gehen ohne zusätzliche Behandlung spontan zurück. Mögliche Nebenwirkungen treten gewöhnlich innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme der Tablette auf und treten auch nach wiederholter Einnahme nicht häufiger auf.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Abnormalitäten oder Störungen der Wahrnehmung, Schwindel, Kopfschmerzen, Hyperästhesie, Parästhesie, Schläfrigkeit, Wärmeempfinden
Herzerkrankungen	Häufig	Palpitationen
	Gelegentlich	Tachykardie
	Sehr selten	Angina pectoris, Koronarspasmen, Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	vorübergehender Anstieg des systemischen Blutdrucks
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	abdominale Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit
	Sehr selten	Ischämie oder Infarkt (z. B. intestinale Ischämie, intestinaler Infarkt, Milzinfarkt), die sich als blutiger Durchfall oder Bauchschmerz äußern können
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Selten	Angioödem, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Muskelschwäche, Myalgien
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Polyurie, Erhöhung der Miktionsfrequenz
	Sehr selten	Harndrang
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Schwächegefühl, Schweregefühl, Engegefühl, Schmerzen oder Druckgefühl in Rachen und Hals, in den Gliedmaßen oder der Brust

FO 4.9 Überdosierung

Bei Probanden wurde nach Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg häufig über Sedierung berichtet. Da die Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan 2,5-3 Stunden beträgt (siehe Abschnitt 5.2 ), sollten Patienten, die eine Überdosis Zolmitriptan-ratiopharm eingenommen haben, mindestens über einen Zeitraum von 15 Stunden bzw. so lange die Symptomatik fortbesteht, überwacht werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Zolmitriptan. In Fällen von schwerwiegender Intoxikation werden intensivmedizinische Maßnahmen empfohlen, einschließlich des Freihaltens der Luftwege, Sicherstellung adäquater Oxygenierung und Ventilation sowie Überwachung und Aufrechterhaltung des kardiovaskulären Systems.

Der Einfluss von Hämodialyse und Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Zolmitriptan ist nicht bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Serotonin-5HT₁-Agonisten

ATC-Code: N02CC03

In präklinischen Studien erwies sich Zolmitriptan als selektiver Agonist von vaskulären humanen rekombinanten 5-HT_1B und 5-HT_1D-Rezeptor-Subtypen. Zolmitriptan hat eine hohe Affinität zu 5-HT_1B-und 5-HT_1D-Rezeptoren und eine mäßige Affinität zu 5-HT_1A-Rezeptoren. Zolmitriptan hat keine signifikante Affinität (gemessen durch Radioligand-Bindungsstudien) oder pharmakologische Wirkung auf 5-HT₂-, 5-HT₃, 5-HT₄-, alpha₁-, alpha₂oder beta₁-adrenerge; H₁-, H₂-histaminerge, muskarinerge, dopaminerge₁oder dopaminerge₂Rezeptoren. Der 5-HT_1D-Rezeptor befindet sich hauptsächlich im präsynaptischen Bereich der peripheren und zentralen Synapsen des Trigeminusnervs. Präklinische Studien zeigten, dass Zolmitriptan an beiden Stellen aktiv ist.

In klinischen Untersuchungen tritt die Wirkung innerhalb einer Stunde nach der Einnahme ein; nach 2-4 Stunden nimmt die Wirksamkeit gegen Kopfschmerzen und andere Migränesymptome wie Übelkeit, Licht- und Geräuschempfindlichkeit zu. Zolmitriptan ist bei Migräne mit und ohne Aura und bei mit der Menstruation einhergehender Migräne gleichermaßen wirksam. Es ist nicht belegt, dass die Einnahme von Zolmitriptan während der Aura das Auftreten von Migränekopfschmerzen verhindert. Deshalb soll Zolmitriptan erst während der Kopfschmerzphase der Migräne eingenommen werden.

In einer kontrollierten Studie bei 696 Jugendlichen mit Migräne konnte eine Überlegenheit von Zolmitriptan in Dosierungen von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg gegenüber Placebo nicht belegt werden. Eine Wirksamkeit wurde nicht nachgewiesen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Zolmitriptan beim Menschen schnell und gut resorbiert (mindestens zu 64 %). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Substanz beträgt ca. 40 %. Der aktive Metabolit (der N-Demethyl-Metabolit), der ebenfalls ein 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonist ist, erwies sich im Tiermodell als 2- bis 6-mal wirksamer als Zolmitriptan.

Bei gesunden Personen, denen Einzeldosen von 2,5-50 mg Zolmitriptan verabreicht wurden, verhielten sich die AUC und C_maxvon Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten, dem N-Demethyl-Metaboliten, über diesen Bereich proportional zur Dosis. Die Resorption von Zolmitriptan erfolgt schnell. Bei gesunden Probanden werden 75 % der C_maxinnerhalb einer Stunde erreicht und die Plasmakonzentration bleibt in der Folge auf etwa diesem Niveau über einen Zeitraum von 4-6 Stunden erhalten. Die Resorption von Zolmitriptan wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Es gibt keinen Anhalt für eine Kumulation von Zolmitriptan nach Mehrfachverabreichung.

Metabolismus

Zolmitriptan wird größtenteils in der Leber metabolisiert, gefolgt von einer anschließenden Ausscheidung der Metaboliten mit dem Harn. Es gibt 3 Hauptmetaboliten: Indolessigsäure (der Hauptmetabolit in Plasma und Urin), das N-Oxid und das N-Demethyl-Analogon. Von diesen Metaboliten ist nur der N-Demethyl-Metabolit aktiv. Die Plasmakonzentration des N-Demethyl-Metaboliten beträgt etwa die Hälfte dessen, was für Zolmitriptan gemessen wurde. Folglich ist zu erwarten, dass er zur therapeutischen Wirksamkeit von Zolmitriptan beiträgt.

Elimination

Über 60 % einer oralen Einzeldosis werden mit dem Urin (überwiegend als Indolessigsäure-Metabolit) und ca. 30 % werden größtenteils unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden.

Bei Patienten mit mäßig schwerer Lebererkrankung stiegen die Werte für AUC und C_maxum 94°% bzw. 50 %, bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung um 226 % bzw. 47 % im Vergleich zu gesunden Personen. Die Belastung durch die Metaboliten, einschließlich des aktiven Metaboliten, war vermindert. AUC und C_maxdes N-Demethyl-Metaboliten (183C91) waren bei Patienten mit mäßig schwerer Einschränkung der Leberfunktion um 33 % bzw. 44 % vermindert und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion um 82 % bzw. 90°%.

Die Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan betrug bei gesunden Probanden 4,7 Stunden, bei Patienten mit mäßig schwerer Einschränkung der Leberfunktion 7,3 Stunden und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion 12 Stunden. Entsprechend für den Metaboliten 183C91 5,7 Stunden, 7,5 Stunden und 7,8 Stunden.

Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Gesamt-Plasma-Clearance etwa 10 ml/min/kg, wovon ein Drittel auf die renale Clearance entfällt. Die renale Clearance ist größer als die glomeruläre Filtrationsrate, was für eine renale tubuläre Sekretion spricht. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung beträgt 2,4 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Zolmitriptan und dem N-Demethyl-Metaboliten ist gering (ca. 25°%). Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan beträgt 2,5-3 Stunden. Die Halbwertszeiten seiner Metaboliten sind ähnlich, was vermuten lässt, dass deren Elimination vom Ausmaß ihrer Bildungsrate abhängt.

Bei Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist die renale Clearance von Zolmitriptan und aller Metaboliten im Vergleich zu gesunden Personen um das sieben- bis achtfache reduziert, obwohl die AUC von Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten nur geringfügig größer ist (16 % bzw. 35 %), wobei ein Anstieg der Halbwertszeit um eine Stunde auf 3-3,5 Stunden beobachtet wurde. Diese Parameter bewegen sich in dem Bereich, der auch bei gesunden Probanden gemessen wurde.

Bei einer kleinen Gruppe gesunder Probanden gab es keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Ergotamin. Die gleichzeitige Verabreichung von Zolmitriptan mit Ergotamin/Coffein wurde gut vertragen und führte nicht zu einem Anstieg an Nebenwirkungen oder Veränderungen des Blutdrucks im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Zolmitriptan.

Nach Verabreichung von Rifampicin wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolmitriptan oder seinem aktiven Metaboliten beobachtet.

Selegilin, ein MAO-B-Hemmer, und Fluoxetin (ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, SSRI) hatten keinen Effekt auf pharmakokinetische Parameter von Zolmitriptan.

Die Pharmakokinetik von Zolmitriptan bei gesunden älteren Personen war ähnlich der bei gesunden jüngeren Probanden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien zur akuten und chronischen Toxizität wurden toxische Effekte nur bei Dosierungen beobachtet, die deutlich über der maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen lagen.

Die Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass unter den Bedingungen der klinischen Anwendung keine genotoxischen Wirkungen von Zolmitriptan zu erwarten sind.

In Langzeitstudien zum tumorigenen Potenzial an Maus und an Ratte wurden keine für die klinische Anwendung relevanten Tumore gefunden.

Wie andere 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten wird auch Zolmitriptan an Melanin gebunden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose

Mikrokristalline Celllose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Zolmitriptan-ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) teilweise hydrolisiert

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Zolmitriptan-ratiopharm 5 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) teilweise hydrolisiert

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

27 Monate

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium/PVC Blisterpackungen

2, 3, 6, 12, 18 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Deutschland

F5 8. Zulassungsnummern

Zolmitriptan-ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten

77253.00.00

Zolmitriptan-ratiopharm 5 mg Filmtabletten

77254.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig