^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 79933.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

ZOLMITRIPTAN SUBSTIPHARM 2,5 mg Schmelztabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Schmelztablette enthält 2,5 mg Zolmitriptan

Sonstige Bestandteile: Schwefeldioxid (E220).

Jede Tablette enthält 0,12 µg Schwefeldioxid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

FE 3. Darreichungsform

Schmelztablette.

Weiße bis gebrochen weiße, runde und flache Tabletten von 7 mm Durchmesser mit der Prägung 2,5 auf einer Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Akutbehandlung von Migränekopfschmerzen mit oder ohne Aura.

ZOLMITRIPTAN SUBSTIPHARM ist nicht für die Migräneprophylaxe bestimmt.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Zolmitriptan zur Behandlung des Migräneanfalls beträgt 2,5 mg. ZolmitriptanSUBSTIPHARM Tabletten sollten so früh wie möglich nach Auftreten des Migränekopfschmerzes angewendet werden, sie sind aber auch bei Anwendung zu einem späteren Stadium wirksam.

Falls die Migränebeschwerden innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Erweist sich eine zweite Dosis als erforderlich, sollte diese mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden nach der ersten Dosis eingenommen werden. Falls ein Patient nicht auf die erste Dosis anspricht, ist es unwahrscheinlich, dass eine zweite Dosis während desselben Migräneanfalls von Nutzen sein wird.

Falls ein Patient mit 2,5 mg Dosen keine zufrieden stellende Linderung erzielt, sollten für spätere Attacken 5 mg Dosen Zolmitriptan Erwägung gezogen werden.

Aufgrund des erhöhten Auftretens von Nebenwirkungen ist hierbei Vorsicht geboten.

Eine kontrollierte klinische Studie konnte keine Überlegenheit der 5 mg Dosis gegenüber der 2,5 mg Dosis unter Beweis stellen. Dennoch kann eine 5 mg Dosis für manche Patienten von Vorteil sein.

Die Tagesgesamtdosis darf 10 mg nicht überschreiten. Innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 2 Dosen ZolmitriptanSUBSTIPHARM eingenommen werden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Patienten über 65 Jahre

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zolmitriptan bei Personen über 65 Jahre wurde nicht belegt. Die Einnahme von ZolmitriptanSUBSTIPHARM wird deshalb bei älteren Menschen nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird jedoch eine maximale Dosis von 5 mg innerhalb von 24 Stunden empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 15 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2).

Dosierungsempfehlungen bei Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5)

Bei Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden empfohlen.

Bei Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden empfohlen.

Bei Patienten, die spezifische CYP-1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Chinolone (z. B. Ciprofloxacin) einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan empfohlen.

Pädiatrische Bevölkerung

Kinder (unter 12 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zolmitriptan bei Kindern wurde nicht untersucht. Die Einnahme von ZolmitriptanSUBSTIPHARM wird deshalb bei Kindern nicht empfohlen.

Jugendliche (12 - 17 Jahre)

Die Wirksamkeit von ZolmitriptanSUBSTIPHARM bei Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren konnte in einer placebo-kontrollierten klinischen Studie nicht unter Beweis gestellt werden. Die Einnahme von ZolmitriptanSUBSTIPHARM wird deshalb bei Jugendlichen nicht empfohlen.

Hinweise zur Anwendung:

DieZolmitriptanSUBSTIPHARM Schmelztablette sollte auf die Zunge gelegt werden, wo sie sich auflöst und mit dem Speichel heruntergeschluckt werden kann.

Die Schmelztablette kann in Situationen angewendet werden, in denen keine Flüssigkeit zur Verfügung steht, oder um Übelkeit und Erbrechen zu vermeiden, die durch das Schlucken von Tabletten mit Flüssigkeit entstehen.

Es kann jedoch zu einer Verzögerung in der Resorption von Zolmitriptan bei der Verabreichung von Schmelztabletten kommen, durch die der Wirkungseintritt verzögert werden kann.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• ZOLMITRIPTAN SUBSTIPHARM ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Zolmitriptan oder einem der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

• Mittelschwere oder schwere Hypertonie sowie unzureichend eingestellte leichte Hypertonie.

• Die Substanzklasse der 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wird mit dem Auftreten von Spasmen der Koronargefäße in Verbindung gebracht. Infolgedessen wurden Patienten mit ischämischer Herzerkrankung von klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Deshalb darf Zolmitriptan SUBSTIPHARM nicht bei Patienten angewendet werden, die einen Myokardinfarkt hatten oder an ischämischer Herzerkrankung, koronaren Vasospasmen (Prinzmetal-Angina) oder peripherer vaskulärer Erkrankung leiden, oder bei denen Symptome, die mit denen einer ischämischen Herzerkrankung übereinstimmen, beobachtet wurden.

• Die gleichzeitige Anwendung von Zolmitriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) und anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

• Zolmitriptan darf bei Patienten mit Schlaganfall oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) in der Vorgeschichte nicht angewendet werden.

• Zolmitriptan ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zolmitriptan darf nicht bei Patienten mit symptomatischem Wolff-Parkinson-White-Syndrom oder Arrhythmien angewendet werden, die mit anderen akzessorischen Leitungsbahnen in Verbindung stehen.

Zolmitriptan sollte nur nach eindeutiger Diagnosestellung einer Migräne angewendet werden. Wie auch bei anderen Akutbehandlungen von Kopfschmerzen sollte vor der Behandlung bei Patienten, bei denen die Diagnose Migräne noch nicht gestellt wurde, und bei Patienten, die atypische Symptome aufweisen, sichergestellt werden, dass andere potenziell ernste neurologische Erkrankungen ausgeschlossen werden. Zolmitriptan ist nicht angezeigt zur Behandlung der hemiplegischen Migräne, der Basilarismigräne oder der ophthalmoplegischen Migräne. Bei Patienten, die mit 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten einschließlich Zolmitriptan behandelt wurden, wurde über Schlaganfälle und andere zerebrovaskuläre Ereignisse, wie hämorrhagischer Infarkt und Subarachnoidalblutungen berichtet. Es sollte jedoch beachtet werden, dass für Migränepatienten ohnehin ein Risiko für bestimmte zerebrovaskuläre Ereignisse besteht.

Wie auch bei anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wurde in sehr seltenen Fällen über koronare Vasospasmen, Angina pectoris und Myokardinfarkte berichtet. Patienten mit Risikofaktoren für eine ischämische Herzerkrankung (z. B. Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Vererbung) sollten vor der Behandlung mit ZolmitriptanSUBSTIPHARM auf eine bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung untersucht werden (siehe Abschnitt 4.3). Besonders berücksichtigt werden sollten hierbei postmenopausale Frauen und Männer über 40 Jahre, die die o. g. Risikofaktoren aufweisen. Trotz dieser Untersuchungen wird möglicherweise nicht jeder Patient mit einer Herzerkrankung erkannt, und in sehr seltenen Fällen traten schwerwiegende kardiale Ereignisse bei Patienten ohne zugrunde liegende Herz-Kreislauf-Erkrankung auf.

Wie bei anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wurde auch nach der Anwendung von Zolmitriptan über Schwere-, Druck- oder Engegefühl in der Herzgegend berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Schmerzen im Brustbereich oder Symptome auftreten, die für eine ischämische Herzerkranking sprechen, sollten keine weiteren Dosen von Zolmitriptan angewendet werden, bevor nicht eine angemessene medizinische Klärung/ Bewertung erfolgt ist.

Wie auch bei anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wurde bei Patienten mit und ohne Bluthochdruck in der Vorgeschichte über einen vorübergehenden systemischen Blutdruckanstieg berichtet. Sehr selten war dieser Blutdruckanstieg mit signifikanten klinischen Ereignissen verbunden. Die für Zolmitriptan empfohlenen Dosen sollten nicht überschritten werden.

ZolmitriptanSUBSTIPHARM enthält Schwefeldioxid (E220) und kann selten Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

Ein Serotoninsyndrom (einschließlich eines veränderten mentalen Status, autonomer Instabilität und neuromuskulären Störungen) wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) berichtet. Diese Reaktionen können schwerwiegend sein.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Zolmitriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, besonders zu Therapiebeginn, bei einer Dosiserhöhung oder bei Aufnahme einer weiteren serotonergen Medikation (siehe Abschnitt 4.5).

Eine längere Anwendung von Schmerzmitteln jeder Art bei Kopfschmerzen kann diese verstärken.

Wenn dieser Fall eintritt oder vermutet wird, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung abgebrochen werden. Ein übermäßiger Gebrauch von Medikamenten sollte bei Patienten, die trotz (oder wegen) der regelmäßigen Einnahme von Kopfschmerzmitteln häufig oder täglich Kopfschmerzen haben, in Betracht gezogen werden.

Es ist nicht belegt, dass die orale Einnahme von herkömmlichen Tabletten während der Aura das Auftreten von Migränekopfschmerzen verhindert. ZolmitriptanSUBSTIPHARM Schmelztabletten sollten während der Kopfschmerzphase der Migräne eingenommen werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden Studie zu Wechselwirkungen mit Koffein, Ergotamin, Dihydroergotamin, Paracetamol, Metoclopramid, Pizotifen, Fluoxetin, Rifampicin und Propranolol durchgeführt, und es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolmitriptan oder seinem aktiven Metaboliten beobachtet. Daten von gesunden Personen lassen auf das Fehlen pharmakokinetischer oder klinisch relevanter Wechselwirkungen zwischen Zolmitriptan und Ergotaminen schließen. Es besteht jedoch theoretisch die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von koronaren Vasospasmen, und die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. Zolmitriptan sollte frühestens 24 Stunden nach Gabe ergotaminhaltiger Arzneimittel angewendet werden. Umgekehrt sollten ergotaminhaltige Arzneimittel frühestens 6 Stunden nach der Anwendung von Zolmitriptan gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3.).

Nach der Anwendung von Moclobemid, einem spezifischen MAO-A-Hemmer, wurde ein geringer Anstieg (26 %) der AUC für Zolmitriptan und ein dreifacher Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten gemessen. Für Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, wird daher eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden empfohlen. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen angewendet werden, wenn eine höhere Dosis als 2-mal täglich 150 mg Moclobemid eingenommen wird.

Nach der Anwendung von Cimetidin, einem unspezifischen P-450-Inhibitor, waren die Halbwertszeit von Zolmitriptan um 44 % und die AUC um 48 % erhöht. Darüber hinaus waren Halbwertszeit und AUC des aktiven, N-demethylierten Metaboliten (183C91) verdoppelt. Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird als maximale Dosis 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen.

Basierend auf dem gesamten Wechselwirkungsprofil kann eine Wechselwirkung mit spezifischen CYP1A2-Hemmern nicht ausgeschlossen werden. Bei Arzneimitteln dieses Typs, wie Fluvoxamin und Chinolone (z. B. Ciprofloxacin) wird deshalb eine Dosissenkung empfohlen.

Selegilin (ein MAO-B-Hemmer) und Fluoxetin (ein SSRI) zeigten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Zolmitriptan. Es gab jedoch Berichte über Patienten, die nach Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) und Triptanen Symptome zeigten, die einem Serotonin-Syndrom (einschließlich eines veränderten mentalen Status, autonomer Instabilität und neuromuskulären Störungen) glichen (siehe Abschnitt 4.4).

Wie auch andere 5-HT_1B/1D–Rezeptoragonisten könnte Zolmitriptan die Resorption anderer Arzneimittel verzögern.

Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, häufiger auftreten.

Die gleichzeitige Verabreichung von 5-HT_1B/1D–Rezeptoragonisten innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit Zolmitriptan sollte vermieden werden. Auch sollte die Verabreichung von Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung anderer 5-HT_1B/1D–Rezeptoragonisten vermieden werden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung dieses Arzneimittels in der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht belegt. Die Auswertungen tierexperimenteller Untersuchungen geben keinen Hinweis auf direkte teratogene Effekte. Aus Embryotoxizitätsuntersuchungen ergaben sich jedoch Hinweise auf eine mögliche Beeinträchtigung der embryonalen Lebensfähigkeit. Die Einnahme von Zolmitriptan sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Aus Studien geht hervor, dass Zolmitriptan bei säugenden Tieren in die Muttermilch übertritt. Daten zum Übertritt in die Muttermilch beim Menschen liegen nicht vor. Deshalb sollte die Anwendung von Zolmitriptan bei stillenden Müttern mit Vorsicht erfolgen. Um die Aufnahme von Zolmitriptan durch das Kind so gering wie möglich zu halten, sollte bis 24 Stunden nach der Einnahme von Zolmitriptan nicht gestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zolmitriptan hat nur einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei psychomotorischen Tests mit einer kleinen Gruppe gesunder Probanden führten Zolmitriptandosen von bis zu 20 mg zu keiner signifikanten Beeinträchtigung der Leistung. Da Schläfrigkeit und andere Symptome während des Migräneanfalls auftreten können, ist Vorsicht geboten bei Patienten, die Autofahren oder Maschinen bedienen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Mögliche Nebenwirkungen sind üblicherweise vorübergehend, treten gewöhnlich innerhalb von 4 Stunden nach der Anwendung auf, werden auch nach wiederholter Anwendung nicht häufiger und bilden sich spontan zurück, ohne dass eine zusätzliche Behandlung erforderlich ist.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen sind innerhalb der Häufigkeiten mit abnehmender Schwere aufgeführt.

Folgende unerwünschte Ereignisse wurden nach der Anwendung von Zolmitriptan beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Urtikaria, Angioödem und anaphylaktischer Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Abnormalitäten oder Störungen der Wahrnehmung, Schwindel, Kopfschmerzen, Hyperästhesie, Parästhesie, Schläfrigkeit, Wärmeempfinden.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Tachykardie.

Sehr selten: Myokardinfarkt, Angina pectoris, koronare Vasopasmen

Nicht bekannt: Arrhythmie, ventrikuläre Tachykardie.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Leichter Blutdruckanstieg. Vorübergehender systemischer Blutdruckanstieg

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominale Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit

Sehr selten: Ischämie oder Infarkt (z. B. intestinale Ischämie, intestinaler Infarkt, Milzinfarkt), die sich als blutiger Durchfall oder Bauchschmerzen äußern.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelschwäche, Myalgie

Erkrankungen der Nieren- und Harnwege

Gelegentlich: Polyurie, Erhöhung der Miktionsfrequenz

Sehr selten: Plötzlicher Harndrang.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Schwere- und Engegefühl, Schmerzen oder Druck im Rachen, Nacken, Armen und Beinen oder Brustkorb.

Einige dieser Symptome können auch durch den Migräneanfall selbst hervorgerufen werden.

FO 4.9 Überdosierung

Bei freiwilligen Probanden wurde nach Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg Zolmitriptan häufig über Sedierung berichtet.

Da die Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan 2,5 bis 3 Stunden beträgt (siehe Abschnitt 5.2), sollten Patienten, die eine Überdosis von ZolmitriptanSUBSTIPHARM Schmelztabletten eingenommen haben, mindestens über einen Zeitraum von 15 Stunden bzw. solange die Symptomatik oder die Anzeichen fortbestehen, überwacht werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Zolmitriptan. In Fällen von schwerwiegender Intoxikation werden intensivmedizinische Maßnahmen empfohlen, einschließlich des Freihaltens der Luftwege, Sicherstellung adäquater Oxygenierung und Ventilation sowie Überwachung und Aufrechterhaltung des kardiovaskulären Systems.

Der Einfluss von Hämodialyse und Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Zolmitriptan ist nicht bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Migränemittel, selektive Serotonin-5HT₁-Agonisten.

ATC-Klassifizierung: N02CC03

Zolmitriptan erwies sich als selektiver Agonist des 5-HT_1B/1D-Rezeptors, der die Gefäßkontraktion vermittelt. Zolmitriptan hat eine hohe Affinität zu humanen rekombinanten 5-HT_1B -und 5-HT_1D-Rezeptoren und eine mäßige Affinität zu 5-HT_1A-Rezeptoren. Zolmitriptan hat keine signifikante Affinität oder pharmakologische Wirkung auf andere 5-HT-Rezeptor-Subtypen (5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄) oder adrenerge, histaminerge, muscarinerge oder dopaminerge Rezeptoren.

Im Tiermodell verursacht die Anwendung von Zolmitriptan eine Vasokonstriktion im Versorgungsbereich der Arteria Carotis. Darüber hinaus legen tierexperimentelle Studien die Annahme nahe, dass Zolmitriptan die Aktivität des Trigeminusnervs, sowohl zentral als auch peripher, durch Hemmung der Freisetzung von Neuropeptiden (Calcitonin Gene-Related Peptide [CGRP], Vasoaktives Intestinales Peptid [VIP] und Substanz P) unterbindet.

In klinischen Studien mit herkömmlichen Zolmitriptan Tabletten wurde der Wirkungseintritt nach einer Stunde beobachtet, wobei eine verstärkte Wirksamkeit zwischen 2 und 4 Stunden beim Kopfschmerz und anderen Migränesymptomen, wie Übelkeit, Photophobie und Phonophobie feststellbar war.

Zolmitriptan ist als herkömmliche Tablette zum Einnehmen bei Migräne mit und ohne Aura und bei mit Menstruation einhergehender Migräne gleichermaßen wirksam.

In einer kontrollierten Studie bei 696 Jugendlichen mit Migräne konnte eine Überlegenheit von Zolmitriptan Tabletten in Stärken von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg gegenüber Placebo nicht belegt werden. Eine Wirksamkeit wurde nicht nachgewiesen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung von herkömmlichen Zolmitriptan Tabletten am Menschen werden diese schnell und gut resorbiert (mindestens zu 64 %). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Ausgangsverbindung beträgt ca. 40 %. Der aktive N-Desmethyl-Metabolit, der ebenfalls ein 5-_HT1B/1D-Rezeptoragonist ist, erwies sich im Tiermodell als 2-6-mal so wirksam wie Zolmitriptan.

Bei gesunden Probanden, denen eine Einzeldosis verabreicht wurde, weisen Zolmitriptan und sein aktiver Metabolit, der N-Desmethyl-Metabolit, dosisproportionale AUC- und C_max-Werte über den Dosisbereich von 2,5 bis 50 mg auf. Zolmitriptan wird schnell resorbiert. Bei gesunden Probanden wurden 75 % der C_maxinnerhalb einer Stunde erreicht und danach wurde die Konzentration von Zolmitriptan im Plasma für 4-5 Stunden nach der Dosierung auf ungefähr dieser Höhe gehalten. Die Resorption von Zolmitriptan wird durch die Nahrungsmittelaufnahme nicht beeinträchtigt. Es gibt keinen Beweis für eine Kumulation von Zolmitriptan nach Mehrfachanwendung.

Im Vergleich zu einer migränefreien Phase ist die Plasmakonzentration von Zolmitriptan und seines Metaboliten nach oraler Gabe während einer Migräne in den ersten 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels geringer, was auf eine verzögerte Resorption schließen lässt. Dies steht im Einklang mit der während des Migräneanfalls beobachteten reduzierten Magenentleerung.

Zolmitriptan wird größtenteils durch hepatische Biotransformation metabolisiert, gefolgt von einer Ausscheidung der Metaboliten über den Harn. Es gibt drei Hauptmetaboliten:

Indolessigsäure (der Hauptmetabolit in Plasma und Urin), das N-Oxid und das N-Demethyl-Analogon. Von diesen Metaboliten ist nur der N-Demethyl-Metabolit aktiv. Die Plasmakonzentration des N-Demethyl-Metaboliten beträgt etwa die Hälfte dessen, was für Zolmitriptan gemessen wurde, deshalb ist zu erwarten, dass er zur therapeutischen Wirksamkeit von ZolmitriptanSUBSTIPHARM beiträgt. Über 60 % einer oralen Einzeldosis werden mit dem Urin (überwiegend als Indolessigsäure-Metabolit) und ca. 30 % größtenteils unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden.

Nach intravenöser Anwendung beträgt die mittlere Gesamtplasmaclearance etwa 10 ml/min/kg, wovon ein Viertel auf die renale Clearance entfällt. Die renale Clearance ist größer als die glomeruläre Filtrationsrate, was für eine renale tubuläre Sekretion spricht. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Anwendung beträgt 2,4 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Zolmitriptan und dem N-Demethyl-Metaboliten ist gering (ca. 25 %). Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan beträgt 2,5 – 3 Stunden. Die Halbwertszeiten seiner Metaboliten sind ähnlich, was vermuten lässt, dass deren Elimination vom Ausmaß ihrer Bildungsrate abhängt.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist die renale Clearance von Zolmitriptan und aller Metaboliten im Vergleich zu gesunden Personen um das 7-8fache reduziert, obwohl die AUC von Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten nur geringfügig größer ist (16 % bzw. 35 %), wobei ein Anstieg der Halbwertszeit um eine Stunde auf 3 - 3,5 Stunden beobachtet wurde. Diese Parameter bewegen sich in dem Bereich, der auch bei gesunden Probanden beobachtet wurde.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Metabolisierung proportional zum Ausmaß der Leberfunktionsstörung vermindert. Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung stiegen die Werte für AUC bzw. C_maxvon Zolmitriptan im Vergleich zu gesunden Personen um 226 % bzw. 50 %, und die Halbwertszeit war bis zu 12 Stunden verlängert. Die Belastung durch die Metaboliten, einschließlich des aktiven Metaboliten, war vermindert.

Die Pharmakokinetik von Zolmitriptan bei gesunden älteren Personen war ähnlich der bei gesunden jüngeren Probanden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien wurden toxische Effekte bei Einzel- und Wiederholungsdosen nur bei Dosierungen beobachtet, die weit über der maximalen Dosis beim Menschen lagen.

Ergebnisse aus in-vitro- und in-vivo-Studien zur Genotoxizität zeigen, dass unter den Bedingungen der klinischen Anwendung keine genotoxischen Wirkungen von Zolmitriptan zu erwarten sind.

In Kanzerogenitätsstudien an Maus und Ratte wurden keine für die klinische Anwendung relevanten Tumore gefunden.

Wie andere 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wird auch Zolmitriptan an Melanin gebunden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Sucralose

Acesulfam-Kalium

Orangen-Aroma (enthält Schwefeldioxid (E 220))

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyamid/Aluminium/PVC – Aluminium-Blisterpackungen.

Kartons enthalten: 2, 6 oder 12 Schmelztabletten mit oder ohne Aufbewahrungsbox

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Substipharm Developpement

8, rue Bellini

75116 Paris

Frankreich

F5 8. Zulassungsnummer

79933.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig