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Zolmitriptan Zentiva 5 Mg Schmelztabletten

Document: 25.07.2011   Fachinformation (deutsch) change



1717- 11 -

FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80693.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation



FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Zolmitriptan Winthrop 5 mg Schmelztabletten



FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Schmelztablette enthält 5 mg Zolmitriptan.

Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 5 mg Aspartam (E951).


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



FE 3. Darreichungsform


Schmelztablette


Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe, unbeschichtete Tabletten mit einer tiefen Bruchkerbe auf der einen und glatt auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.



FG 4. Klinische Angaben



FH 4.1 Anwendungsgebiete


Zolmitriptan Winthrop ist zur Akutbehandlung von Migränekopfschmerzen mit oder ohne Aura indiziert.



FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierung:

Zur Behandlung des Migräneanfalls wird eine Dosis von 2,5 mg Zolmitriptan Winthrop empfohlen.

Zolmitriptan Winthrop sollten so früh wie möglich nach Beginn des Migränekopfschmerzes eingenommen werden, sie sind aber auch bei Einnahme zu einem späteren Zeitpunkt wirksam.


Falls die Symptome der Migräne innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Erweist sich eine zweite Dosis als erforderlich, sollte diese mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden nach der ersten Dosis eingenommen werden.

Falls ein Patient nicht auf die erste Dosis anspricht, ist es unwahrscheinlich, dass eine zweite Dosis während desselben Migräneanfalls von Nutzen sein wird.


Bei Patienten, bei denen mit einer Dosis von 2,5 mg Zolmitriptan keine zufrieden stellende Linderung erreicht wird, könnte bei erneuten Anfällen die Einnahme einer Dosis von 5 mg Zolmitriptan Winthrop erwogen werden. Dabei ist Vorsicht aufgrund eines erhöhten Auftretens von Nebenwirkungen angebracht. Eine kontrollierte klinische Studie konnte keine Überlegenheit einer 5 mg Dosis gegenüber der 2,5 mg Dosis belegen. Trotzdem können einige Patienten von einer 5 mg Dosis profitieren.


Die Tagesgesamtdosis sollte 10 mg nicht überschreiten. Innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 2 Dosen von Zolmitriptan Winthrop eingenommen werden.


Zolmitriptan Winthrop ist nicht zur Migräneprophylaxe geeignet.


Besondere Patientengruppen:


Patienten über 65 Jahre

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Zolmitriptan bei Personen über 65 Jahre wurden nicht belegt.


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Patienten leichter bis moderater Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion hingegen wird eine maximale Dosis von 5 mg innerhalb von 24 Stunden empfohlen.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 15 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2).


Kinder und Jugendliche:


Kinder (unter 12 Jahren)

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Zolmitriptan-Tabletten bei Kindern wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Zolmitriptan Winthrop wird deshalb bei Kindern nicht empfohlen.


Jugendliche (12 - 17 Jahre)

Die Wirksamkeit von Zolmitriptan-Tabletten wurde in einer placebokontrollierten Studie bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahre nicht belegt. Die Anwendung von Zolmitriptan Winthrop -Tabletten wird deshalb bei Jugendlichen nicht empfohlen.


Art der Einnahme

Die Schmelztabletten können ohne Flüssigkeit eingenommen werden. Sie lösen sich auf der Zunge schnell auf und werden mit dem Speichel geschluckt. Zolmitriptan Schmelztabletten können in Situationen verwendet werden, in denen keine Flüssigkeiten zur Verfügung stehen. Diese Darreichungsform kann für Patienten von Vorteil sein, die aufgrund von Übelkeit nicht in der Lage sind während eines Migräneanfalls zu trinken, oder die keine normalen Tabletten schlucken mögen. Es kann allerdings zu einer verzögerten Resorption von Zolmitriptan aus den Schmelztabletten kommen, die einen verzögerten Wirkeintritt bedingt.



FI 4.3 Gegenanzeigen


Zolmitriptan Winthrop ist kontraindiziert bei:


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Zolmitriptan sollte nur nach eindeutiger Diagnosestellung einer Migräne angewendet werden. Wie bei anderen Therapien der akuten Migräne sollten bei Kopfschmerzpatienten bei denen nicht zuvor Migräne diagnostiziert wurde, oder die untypische Symptome haben, sichergestellt werden, dass andere potenziell ernste neurologische Erkrankungen ausgeschlossen sind.

Zolmitriptan ist nicht angezeigt zur Behandlung der hemiplegischen Migräne, der Basilarismigräne oder der ophthalmoplegischen Migräne.

Für Migränepatienten könnte ein Riskio für zerbrovaskuläre Ereignisse bestehen. Hirnblutung,

Subarachnoidalblutung, Schlaganfall und andere zerebrovaskuläre Ereignisse wurden von Patienten berichtet, die mit 5HT1B/1D Agonistsen behandelt wurden.


Wie auch bei anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten wurde in sehr seltenen Fällen über Koronarspasmen, Angina pectoris und Myokardinfarkte berichtet. Zolmitriptan Winthrop sollte Patienten mit Risikofaktoren für eine ischämische Herzkrankheit (z. B. Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Vererbung) nicht ohne vorherige Untersuchung auf eine bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung verordnet werden (siehe Abschnitt 4.3). Besonders berücksichtigt werden sollten hierbei postmenopausale Frauen und Männer über 40 Jahre mit diesen Risikofaktoren. Trotz dieser Untersuchungen wird möglicherweise nicht jeder Patient mit einer Herzerkrankung erkannt, und in sehr seltenen Fällen traten schwerwiegende kardiale Ereignisse bei Patienten ohne zugrunde liegende Herz-Kreislauf-Erkrankung auf.



Wie bei anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten wurde auch nach der Einnahme von Zolmitriptan über Schwere-, Druck- oder Engegefühl in der Herzgegend berichtet (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Wenn Schmerzen im Brustbereich oder Symptome auftreten, die für eine ischämische Herzkrankheit sprechen, sollten keine weiteren Dosen von Zolmitriptan eingenommen werden, bevor nicht eine angemessene medizinische Abklärung erfolgt ist.

Wie bei anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten wurde über vorübergehenden Blutdruckanstieg bei Patienten mit und ohne Bluthochdruck in der Vorgeschichte berichtet. Sehr selten war dieser Blutdruckanstieg mit signifikanten klinischen Ereignissen verbunden. Die für Zolmitriptan empfohlenen Dosen sollten nicht überschritten werden.

Wie auch bei anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten gibt es seltene Berichte über Anaphylaxie/ anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten, die Zolmitriptan erhielten.


Zolmitriptan Winthrop enthält Aspartam (E951) als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.


Eine längere Anwendung von Schmerzmitteln jeglicher Art bei Kopfschmerzen kann diese verstärken.

Wenn dieser Fall eintritt oder vermutet wird, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung abgebrochen werden.

Ein übermäßiger Gebrauch von Medikamenten sollte bei Patienten, die trotz (oder wegen) der regelmäßigen Einnahme von Kopfschmerzmitteln häufig oder täglich Kopfschmerzen haben, in Betracht gezogen werden.

Ein Serotonin-Syndrom wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) berichtet. Das Serotonin-Syndrom ist ein potentiell lebensgefährlicher Zustand und kann Symptome wie einen veränderten mentalen Status (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonom vegetativer Symptome (z. B. Tachkardie, instabler Blutdruck, Hyperthermie) und neuromuskulären Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsmangel), und/oder gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Zolmitriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, besonders zu Therapiebeginn und bei einer Dosiserhöhung. (siehe Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, häufiger auftreten.

Wurde Zolmitriptan als herkömmliche, oral eingenommene Tablette während der Migräneaura gegeben, konnte nicht gezeigt werden, dass es die Migränekopfschmerzen verhindert. Daher sollte Zolmitriptan während der Kopfschmerzphase genommen werden.



FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Untersuchungen zu Wechselwirkungen, die mit Coffein, Ergotamin, Dihydroergotamin, Paracetamol, Metoclopramid, Pizotifen, Fluoxetin, Rifampicin und Propranolol durchgeführt wurden, erbrachten keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Zolmitriptan oder seines aktiven Metaboliten.

Ergebnisse von gesunden Personen lassen auf das Fehlen pharmakokinetischer oder klinisch relevanter Wechselwirkungen zwischen Zolmitriptan und Ergotamin schließen. Es besteht jedoch theoretisch die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Koronarspasmen. Daher sollte Zolmitriptan frühestens 24 Stunden nach Gabe ergotaminhaltiger Arzneimittel eingenommen werden. Umgekehrt sollten ergotaminhaltige Arzneimittel frühestens 6 Stunden nach der Einnahme von Zolmitriptan gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Nach der Anwendung von Moclobemid, einem spezifischen MAO-A-Hemmer, wurde ein geringer Anstieg (26 %) der AUC für Zolmitriptan und ein dreifacher Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten gemessen. Für Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen angewendet werden, wenn eine höhere Dosis als 2-mal täglich 150 mg Moclobemid eingenommen wird.

Nach der Anwendung von Cimetidin, einem unspezifischen P-450-Inhibitor, waren die Halbwertszeit von Zolmitriptan um 44 % und die AUC um 48 % erhöht. Darüber hinaus waren Halbwertszeit und AUC des aktiven, N-demethylierten Metaboliten (183C91) verdoppelt. Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird als maximale Dosis 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Auf der Basis des gesamten Interaktionsprofils können Wechselwirkungen mit spezifischen Inhibitoren von CYP 1A2 nicht ausgeschlossen werden. Daher wird für Arzneimittel dieses Typs wie Fluvoxamin und Chinolone (z. B. Ciprofloxacin) dieselbe Dosisreduktion empfohlen.

Selegilin (ein MAO-B-Hemmer) und Fluoxetin (ein SSRI) zeigten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Zolmitriptan. Es gab jedoch Berichte über Patienten, die nach Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) und Triptanen Symptome zeigten, die einem Serotonin-Syndrom (einschließlich eines veränderten mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulären Störungen) glichen (siehe Abschnitt 4.4).

Wie auch andere 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten könnte Zolmitriptan die Resorption anderer Arzneimittel verzögern.


FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung dieses Arzneimittels in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Die Auswertungen tierexperimenteller Untersuchungen geben keinen Hinweis auf direkte teratogene Effekte. Aus Embryotoxizitätsuntersuchungen ergaben sich jedoch Hinweise auf eine mögliche Beeinträchtigung der embryonalen Lebensfähigkeit. Die Anwendung von Zolmitriptan sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Aus Studien geht hervor, dass Zolmitriptan bei Tieren in die Muttermilch übertritt. Daten vom Menschen zum Übertritt in die Muttermilch liegen nicht vor. Deshalb sollte die Anwendung von Zolmitriptan bei stillenden Müttern mit Vorsicht erfolgen. Um die Aufnahme von Zolmitriptan durch das Kind so gering wie möglich zu halten, sollte bis 24 Stunden nach der Einnahme von Zolmitriptan nicht gestillt werden.


Fertilität

Es liegen keine Daten vor, die auf einen Effekt von Zolmitriptan auf die Fertilität hindeuten.



FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Bei psychomotorischen Tests mit einer kleinen Gruppe gesunder Personen führten Zolmitriptandosen von bis zu 20 mg zu keiner signifikanten Beeinträchtigung der Leistung. Da Schläfrigkeit und andere Symptome während des Migräneanfalls auftreten können, ist Vorsicht geboten bei Patienten, die Arbeiten verrichten, die Geschicklichkeit erfordern (z. B. Autofahren oder das Bedienen von Maschinen).


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Mögliche Nebenwirkungen sind üblicherweise vorübergehend, treten gewöhnlich innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme der Tabletten auf, treten auch nach wiederholter Einnahme nicht häufiger auf und bilden sich spontan zurück, ohne dass eine zusätzliche Behandlung erforderlich ist.

Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen, die mit der Anwendung von Zolmitriptan in Verbindung gebracht wurden, sind in nachfolgender Tabelle gemäß den Empfehlungen des Council for International Organization of Medical Sciences (CIOMS III Working Group, 1995) aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten

(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Anaphylaxie/anphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Abnormalitäten oder Störungen der Wahrnehmung, Schwindel, Kopfschmerzen, Hyperästhesie, Parästhesie, Schläfrigkeit, Wärmeempfinden

Herzerkrankungen

Häufig

Palpitationen


Gelegentlich

Tachykardie


Sehr selten

Myokardinfarkt, Angina pectoris, Koronarspasmen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

vorübergehender Anstieg des systemischen Blutdrucks

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

abdominale Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit


Sehr selten

Gastrointestinaler Infarkt oder Nekrose

gastrointestinale Ischaemie die sich als blutiger Durchfall oder Bauchschmerz äußern können

Kolitis ischaemisch

Milzinfarkt

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

selten

Angioödem

Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Muskelschwäche, Myalgien

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Polyurie, Erhöhung der Miktionsfrequenz


Sehr selten

überhöhter Harndrang

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Schwächegefühl, Schweregefühl, Engegefühl, Schmerzen oder Druckgefühl in Rachen und Hals, in den Gliedmaßen oder der Brust

Ein Teil dieser Symptome kann auch durch den Migräneanfall selbst hervorgerufen werden.


FO 4.9 Überdosierung


Bei Probanden wurde nach Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg häufig über Sedierung berichtet. Da die Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan 2,5 bis 3 Stunden beträgt (siehe Abschnitt 5.2), sollten Patienten, die eine Überdosis von Zolmitriptan Winthrop eingenommen haben, mindestens über einen Zeitraum von 15 Stunden bzw. so lange die Symptomatik fortbesteht, überwacht werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Zolmitriptan. In Fällen von schwerwiegender Intoxikation werden intensivmedizinische Maßnahmen empfohlen, einschließlich des Freihaltens der Luftwege, Sicherstellung adäquater Oxygenierung und Ventilation sowie Überwachung und Aufrechterhaltung des kardiovaskulären Systems.

Der Einfluss von Hämodialyse und Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Zolmitriptan ist nicht bekannt.


FF 5. Pharmakologische Eigenschaften



F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Migränemittel; Selektiver

Serotonin-5HT1 -Agonist

ATC-Code: N02C C03


In Präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Zolmitriptan eine hohe Affinität zu vaskulären menschlichen rekombinanten 5-HT1B-und 5-HT1D-Rezeptoren und eine mäßige Affinität zu 5-HT1A-Rezeptoren hat. Zolmitriptan hat keine signifikante Affinität (gemessen mit einem Radioliganden Bindungs-Assay) oder pharmakologische Wirkung auf andere 5-HT-Rezeptor-Subtypen (5-HT2, 5-HT3, 5-HT4) oder adrenerge, histaminerge, muscarinerge oder dopaminerge Rezeptoren.



Im Tiermodell verursacht die Anwendung von Zolmitriptan eine Vasokonstriktion im Versorgungsbereich der Arteria Carotis. Darüber hinaus legen tierexperimentelle Studien die Annahme nahe, dass Zolmitriptan die Aktivität des Trigeminusnervs, sowohl zentral als auch peripher, durch Hemmung der Freisetzung von Neuropeptiden (calcitonin gene related peptide [CGRP], vasoactive intestinal peptide [VIP] und Substanz P) unterbindet.

In klinischen Untersuchungen mit konventionellen Tabletten tritt die Wirkung innerhalb einer Stunde nach der Einnahme ein; nach 2 bis 4 Stunden nimmt die Wirksamkeit gegen Kopfschmerzen und andere Migränesymptome wie Übelkeit, Licht- und Geräuschempfindlichkeit zu.

Zolmitriptan als konventionelle Tablette ist bei Migräne mit und ohne Aura und bei mit der Menstruation einhergehender Migräne gleichermaßen wirksam.

In einer kontrollierten Studie bei 696 Jugendlichen mit Migräne konnte eine Überlegenheit von Zolmitriptan-Tabletten in Dosierungen von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg gegenüber Placebo nicht belegt werden. Eine Wirksamkeit wurde nicht nachgewiesen.



F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Nach oraler Verabreichung als konventionelle Tabletten wird Zolmitriptan beim Menschen schnell und gut resorbiert (mindestens zu 64 %). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Substanz beträgt ca. 40 %. Der aktive Metabolit (183C91, der N-Demethyl-Metabolit), der ebenfalls ein 5-HT1B/1D-Rezeptoragonist ist, erwies sich im Tiermodell als 2 - 6-mal wirksamer als Zolmitriptan.

Bei gesunden Personen, denen Einzeldosen von 2,5 - 50 mg Zolmitriptan verabreicht wurden, verhielten sich die AUC und Cmaxvon Zolmitriptan und seines aktiven Metaboliten, dem N-Demethyl-Metaboliten, über diesen Bereich proportional zur Dosis. Die Resorption von Zolmitriptan erfolgt schnell. Bei gesunden Probanden werden 75 % der Cmaxinnerhalb einer Stunde erreicht. Danach bleibt die Plasmakonzentration von Zolmitriptan auf etwa diesem Niveau über einen Zeitraum von 4 - 6 Stunden erhalten. Die Resorption von Zolmitriptan wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Es gibt keinen Anhalt für eine Kumulation von Zolmitriptan nach Mehrfachverabreichung.

Im Vergleich zu einer migränefreien Phase ist die Plasmakonzentration von Zolmitriptan und seines Metaboliten während einer Migräne in den ersten 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels geringer, was eine verzögerte Resorption nahe legt. Dies steht im Einklang mit der während des Migräneanfalls beobachteten verzögerten Magenentleerung.

Zolmitriptan wird größtenteils in der Leber metabolisiert, gefolgt von einer anschließenden Ausscheidung der Metaboliten mit dem Harn. Es gibt 3 Hauptmetaboliten: Indolessigsäure (der Hauptmetabolit in Plasma und Urin), das N-Oxid und das N-Demethyl-Analogon. Von diesen Metaboliten ist nur der N-Demethyl-Metabolit aktiv. Die Plasmakonzentration des N-Demethyl-Metaboliten beträgt etwa die Hälfte dessen, was für Zolmitriptan gemessen wurde. Folglich ist zu erwarten, dass er zur therapeutischen Wirksamkeit von Zolmitriptan Winthrop beiträgt. Über 60 % einer oralen Einzeldosis werden mit dem Urin (überwiegend als Indolessigsäure-Metabolit) und ca. 30 % werden größtenteils unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden.



In einer Studie zur Bewertung von Lebererkrankungen auf die Pharmakokinetik von Zolmitriptan zeigte eine erhöht AUC und Cmax um 94% bzw. 50% in Patienten mit moderater Lebererkrankung und einen Anstieg um 226% bzw. 47% bei Patienten mit schwere Leberschädigung, verglichen mit gesunden Probanden. Die Exposition gegen die Metabolite, einschließlich des aktiven Metaboliten war verringert. Für den N-Demethyl-Metaboliten waren AUC und Cmax um 33% bzw. 44% bei Patienten mit moderater Lebererkrankung und um 82% bzw. 90% bei Patientn mitschwerer Leberschädigung verringert.

Die Plasmahalbwertzeit (t1/2) von Zolmitriptan beträgt bei gesunden Probanden 4,7 Stunden, bei Patienten mit moderater Lebeschädigung 7,3 Stunden und 12 Stunden bei schwerer Leberschädigung. Die entsprechenden Halbwertzeiten für den N-Demethyl-Metaboliten betragen 5,7 Stunden, 7,5 Stunden und 7,8 Stunden.

Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Gesamtplasma-Clearance etwa 10 ml/min/kg, wovon ein Drittel auf die renale Clearance entfällt. Die renale Clearance ist größer als die glomeruläre Filtrationsrate, was für eine renale tubuläre Sekretion spricht. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung beträgt 2,4 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Zolmitriptan und des N-Demethyl-Metaboliten ist gering (ca. 25 %). Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan beträgt 2,5 - 3 Stunden. Die Halbwertszeiten seiner Metaboliten sind ähnlich, was vermuten lässt, dass deren Elimination vom Ausmaß ihrer Bildungsrate abhängt.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist die renale Clearance von Zolmitriptan und aller Metaboliten im Vergleich zu gesunden Personen um das 7 – 8fache reduziert, wobei die AUC von Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten nur geringfügig größer ist (16 % bzw. 35 %), wobei ein Anstieg der Halbwertszeit um eine Stunde auf 3 - 3,5 Stunden beobachtet wurde. Diese Parameter bewegen sich in dem Bereich, der auch bei gesunden Probanden gemessen wurde.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Metabolisierung proportional zum Ausmaß der Leberfunktionsstörung vermindert.

Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung stiegen die Werte für AUC bzw. Cmaxim Vergleich zu gesunden Personen um 226 % bzw. 50 %, und die Halbwertszeit war bis zu 12 Stunden verlängert. Die Belastung durch die Metaboliten, einschließlich des aktiven Metaboliten, war vermindert.

Die Pharmakokinetik von Zolmitriptan bei gesunden älteren Personen war ähnlich der bei gesunden jüngeren Probanden.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


In präklinischen Studien zur akuten und chronischen Toxizität wurden toxische Effekte nur bei Dosierungen beobachtet, die deutlich über der maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen lagen.

Die Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass unter den Bedingungen der klinischen Anwendung keine genotoxischen Wirkungen von Zolmitriptan zu erwarten sind.



In Langzeitstudien zum tumorigenen Potenzial an Maus und an Ratte wurden keine für die klinische Anwendung relevanten Tumore gefunden.

Wie andere 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten wird auch Zolmitriptan an Melanin gebunden.



FR 6. Pharmazeutische Angaben



F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Aspartam (E951)

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Orangen-Creme-Aroma



FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend



FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre



FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung (Blisterpackung) aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.



FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Zolmitriptan Winthrop ist in OPA/Al/PVC/Al Blisterpackungen erhältlich.

Packungsgrößen:

2, 6




F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.



FZ 7. Inhaber der Zulassung


Winthrop Arzneimittel GmbH

Urmitzer Str. 5

56218 Mülheim-Kärlich

Deutschland

Tel.: 0180/20 20 010*

Fax: 0180/20 20 011*



F5 8. Zulassungsnummer


80693.00.00



F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


[siehe Unterschrift]



F10 10. Stand der Information


...



F11 11 Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



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