Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zopiclon AL 7,5

Zopiclon 7,5mg pro Filmtablette

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1Filmtablette enthält7,5mg Zopiclon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 30,8 mg Lactose-Monohydrat.

VollständigeAuflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit Prägung „ZOC 7.5“ auf einer Seite und beidseitiger Bruchrille (Snap Tab)

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen.

Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnlicheArzneistoffe sollten nur bei Schlafstörungenvon klinisch bedeutsamem Schweregrad angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsenebeträgt 7,5 mg Zopiclon. Diese Dosissollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren dürfen nicht mit Zopiclon behandelt werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Zopiclon für diese Altersgruppe nicht festgestellt wurde.

Ältere Patienten

Bei älteren oder geschwächten Patien­ten sollte die Behandlung mit 3,75mg Zopiclon als Tagesdosis begonnenwerden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion sollte die Behandlung mit 3,75 mg Zopiclon als Tagesdosis begonnen werden.

Nierenfunktionsstörungen

Obwohl bei Nierenkranken bisher keine Anreicherung des Wirkstoffs im Körper beobachtet wurde, wird auch hier empfohlen, die Behandlung mit 3,75mg Zopiclonals Tagesdosis zu beginnen.

Chronische Ateminsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz sollte die Behandlung mit 3,75 mg Zopiclon als Tagesdosis begonnen werden.

Art der Anwendung

Die Filmtablette wird abends direkt vor dem Schlafengehen mit etwas Flüssigkeit(Wasser) eingenommen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung sollte so kurz wie möglich sein. Sie sollte im Allgemeinenwenige Tage bis zu 2Wochen betragen und, einschließlich der schrittweisen Absetzphase, 4Wochen nicht übersteigen.

Im Einzelfall kann eine über diesen Zeitraum hinausgehende Behandlung erforderlich sein. Sie sollte jedoch nicht ohne erneute Beurteilung des Zustandsbildesdes Patienten erfolgen.

Es ist angebracht, den Patienten zu Beginn der Therapie über die begrenzte Dauer der Behandlung zu informieren und ihm die allmähliche Verringerung der Dosis genau zu erklären.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteil des Arzneimittels

• Myasthenia gravis

• Schwere Ateminsuffizienz

• Schlafapnoe-Syndrom

• Schwere Leberinsuffizienz

• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmenfür die Anwendung

Vor Beginn einer Behandlung mit Zopiclonsollten gegebenenfalls spezifisch zu behandelnde Ursachen der Schlaflosigkeitabgeklärt werden.

Toleranzentwicklung

Nach wiederholter Einnahme von Benzodiazepinenund Benzodiazepin-ähnlichenStoffen über wenige Wochen kann es zu einem Verlust an Wirksamkeit (Toleranz) kommen. Während einer Behandlungmit Zopiclon von bis zu 4Wochen ist jedoch bisher keine ausgeprägte Toleranz aufgetreten.

Abhängigkeit

Die Anwendung von Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Stoffen kann zur Entwicklung von psychischer und physischer Abhängigkeit oder Missbrauch führen. Das Risiko einer Abhängigkeit oder von Missbrauch steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung sowie bei Anwendung zusammen mit Alkohol oder anderen psychotropen Substanzen. Auch bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenabhängigkeit in der Anamnese ist dieses Risiko erhöht.

Wenn sich eine körperliche Abhängigkeitentwickelt hat, wird ein plötzlicher Abbruch der Behandlung von Entzugssymptomenbegleitet. Diese können sich in Kopfschmerzen, Palpitationen, Muskelschmerzen, außergewöhnlicher Angst, Zittern, Schwitzen, Spannungszuständen, innerer Unruhe, Agitiertheit, Albträumen, Verwirrtheit und Reizbarkeit äußern.

In schweren Fällen können außerdem folgende Symptome auftreten: Realitätsverlust, Persönlichkeitsstörungen, Überempfindlichkeitgegenüber Licht, Geräuschenund körperlichem Kontakt, Taubheitund Parästhesien in den Extremitäten, Tachykardie, Delirium und Halluzinationen. In sehr seltenen Fällen können epileptische Anfälle aufreten.

Absetzerscheinungen

Es ist wichtig, dass dem Patienten die Möglichkeit von Rebound-Phänomenen bewusst gemacht wird, wodurch die Angst vor solchen Symptomen – falls sie beim Absetzen des Medikaments auftreten sollten – verringert werden kann.

Es gibt Anzeichen dafür, dass es bei Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Stoffen innerhalb des Dosisintervalls zu Entzugserscheinungen kommen kann, insbesondere bei hoher Dosierung.

Rebound-Schlaflosigkeit

Auch beim plötzlichen Beenden einer kürzeren Behandlung kann es – vor allem bei kurzwirksamen Benzodiazepinen –vorübergehend zu Absetzerscheinungen (Rebound-Phänomenen) kommen, wobei die Symptome, die zu einer Behandlung mit Zopiclon führten, in verstärkter Form wieder auftretenkönnen. Als Begleitreaktionen sind Stimmungswechsel, Angstzustände und Unruhe möglich.

Da das Risiko von Entzugs- bzw. Absetz-Phänomenen nach plötzlichem Beenden der Therapie – insbesondere nach einer längeren Behandlung – höher ist, wird empfohlen, die Behandlung durch schrittweise Reduktionder Dosis zu beendenund den Patienten entsprechend zu informieren (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei Einhaltung der Empfehlungen zur Dosierung und Anwendungsdauer von Zopiclon ist das Risiko des Auftretens von Entzugs- oder Rebounderscheinungen gering (siehe auch Abschnitt 4.8).

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung sollte so kurz wie möglich sein. Sie sollte, einschließlichder schrittweisen Absetzphase, 4 Wochen nicht übersteigen. Eine Verlängerung der Behandlung über diesenZeitraum hinaus sollte nicht ohne erneute Beurteilung des Zustandsbildes erfolgen (siehe Abschnitt4.2).

Amnesie

Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnlicheStoffe können anterograde Amnesien(Gedächtnislücken über einen bestimmtenZeitraum) verursachen,. Das bedeutet, dass (meist einige Stunden)nach Medikamenteneinnahme unter Umständen Handlungen ausgeführt werden, an die sich der Patient später nicht erinnern kann.

Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Dosierung oder wenn der Patient nicht unmittelbar nach Einnahme der Tablette zu Bett geht oder wenn der Schlaf unterbrochen wird. Das Risiko kann verringert werden, wenn die Tablette unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen wird unddurch eine ausreichend lange, ununterbrocheneSchlafdauer (7 bis 8Stunden).

Psychiatrische und "paradoxe" Reaktionen

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Stoffen kann es, meist bei älteren Patienten oder Kindern, zu psychiatrischen sowie sogenannten "paradoxen" Reaktionen, wie Unruhe, Agitiertheit, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Aggressivität, Wut, Albträumen, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenem Verhalten und anderen Verhaltensstörungen kommen(siehe Abschnitt 4.8).In solchen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Präparat beendet werden.

Schlafwandeln und damit assoziierte Verhaltensweisen:

Schlafwandeln und damit assoziierte Verhaltensweisen wurden von Patienten berichtet, die Zopiclon eingenommen hatten und nicht vollständig wach waren. Dazu zählten u.a. Autofahren im Schlaf, Zubereiten und Verzehren von Mahlzeiten, Telefonieren, ohne dass sich die Betroffenen später daran erinnern konnten (Amnesie). Alkohol und andere zentraldämpfende Arzneimittel scheinen das Risiko für solches Verhalten im Zusammenwirken mit Zopiclon zu erhöhen. Gleiches gilt für die Anwendung von Zopiclon in Dosierungen, die über der empfohlenen Maximaldosis liegen. Bei Patienten, die solche Reaktionen berichten, sollte ein Absetzen von Zopiclon AL ernsthaft erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5 und unter Abschnitt 4.8 “Psychiatrische Erkrankungen“).

Spezifische Patientengruppen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Für Patienten mit chronischer Ateminsuffizienzwird auf Grund des Risikos einer Atemdepression eine niedrigere Dosis empfohlen.

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungensollten nicht mit Benzodiazepinenoder Benzodiazepin-ähnlichen Stoffen behandelt werden, da bei ihnen die Gefahr einer Enzephalopathie besteht.

Bei eingeschränkter Leber- und deutlich eingeschränkter Nierenfunktion ist – wie allgemein üblich – Vorsicht geboten und gegebenenfalls die Dosierung zu verringern.

Zopiclon wird zur primären Behandlung von Psychosen nicht empfohlen.

Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnlicheStoffe sollten nicht zur Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen, die von Depressionen begleitet sind, angewandtwerden. Eine bereits vorhandene Depressionkann während der Anwendung von Hypnotika/Sedativa maskiertwerden. Unter Umständen kann die depressive Symptomatik verstärkt werden, wenn keine geeignete Behandlung der Grunderkrankung mit Antidepressiva erfolgt (Suizidgefahr).

Zopiclon sollte bei Patienten mit Alkohol- und Drogenmissbrauch in der Anamnesenur mit äußerster Vorsicht angewendetwerden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren dürfen nicht mit Zopiclon behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patientenmit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption solltenZopiclon AL 7,5 nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittelnund sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zopiclon mit folgenden Arzneimitteln kann es zu gegenseitiger Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung kommen:

• Sedativa, Hypnotika, Analgetika, Narkotika, Anästhetika,

• Neuroleptika,

• Antiepileptika,

• Anxiolytika,

• sedativ wirksame Antihistaminika,

• Antidepressiva, Lithium-Präparate.

Die Kombination mit Narkoanalgetika kann zu einer Verstärkung der euphorisierenden Wirkung und damit zu beschleunigter Abhängigkeitsentwicklung führen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxantien wird die muskelrelaxierende Wirkung verstärkt.

Der Effekt von Erythromycin auf die Pharmakokinetik von Zopiclon ist in 10 gesunden Probanden untersucht worden. Die AUC von Zopiclon ist in Gegenwart von Erythromycin um 80 % erhöht. Das ist ein Hinweis, dass Erythromycin den Metabolismus von Stoffen, die über CYP 3A4 metabolisiert werden, hemmen kann. Infolgedessen kann der hypnotische Effekt von Zopiclon verstärkt werden.

Zopiclon wird über das Isoenzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert (siehe Abschnitt 5.2). Daher kann es bei gleichzeitiger Gabe von CYP-3A4-Inhibitoren (z.B. Cimetidin, Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir), zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Zopiclon kommen. Dies kann die Wirkung von Zopiclon verstärken. Gegebenenfalls muss dieDosis von Zopiclon verringert werden, wenn es gemeinsam mit CYP-3A4-Inhibitoren verabreicht wird.

Umgekehrt kann die gleichzeitige Anwendung von CYP-3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) eine Erniedrigung der Plasmaspiegel von Zopiclon bewirken. Dies kann die Wirkung von Zopiclon abschwächen.Gegebenenfalls muss die Dosis von Zopiclon erhöht werden, wenn es gemeinsam mit CYP-3A4-Induktoren verabreicht wird.

Während der Behandlung mit Zopiclon sollte kein Alkohol getrunken werden, da hierdurch die Wirkung von Zopiclon in nicht vorhersehbarer Weise verändert und verstärkt wird. Auch die Fahrtüchtigkeitund die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wird durch diese Kombination zusätzlich beeinträchtigt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Einschätzung der Sicherheit von Zopiclon während der Schwangerschaft und Stillzeit liegen unzureichende Datenvor. Deshalb wird die Einnahme von Zopiclon währendder Schwangerschaft nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen, die während der Therapie mit Zopiclon schwanger werden möchten oder vermuten, schwanger zu sein, solltenaufgefordert werden, ihren Arzt davonin Kenntnis zu setzen, damit er über Weiterführung bzw. Umstellung der Behandlungentscheiden kann.

Eine Anwendung in den letzten drei Monaten einerSchwangerschaft, vor oder während der Geburt kann beim Neugeborenenzu erniedrigter Körpertemperatur, Blutdruckabfall, Atemdepression, herabgesetzter Muskelspannung und Trinkschwäche (sog. "floppy-infant-syndrome") führen.

Bei längerer Einnahme von Zopiclon im späten Stadium der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen eine physische Abhängigkeit entstehen und damit verbunden das Risiko postnatal Entzugserscheinungen.

Stillzeit

Obwohl die Konzentration von Zopiclon in derMuttermilch sehr niedrig ist, sollte Zopiclon AL in der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sedierung, Amnesie, verminderte Konzentrationsfähigkeitund beeinträchtigte Muskelfunktion können sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Arbeiten mit Maschinen auswirken. Dies gilt in besonderem Maße nach unzureichenderSchlafdauer bzw. im Zusammenwirkenmit Alkohol (siehe Abschnitt 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In Abhängigkeit von der individuellen Empfindlichkeit des Patienten und der eingenommenen Dosis können – vorwiegend zu Beginn der Therapie – insbesondere Nebenwirkungen auftreten, die das zentrale Nervensystem betreffen.

In der Regel verringern sich diese Symptome im Laufe der Therapie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Albträume, Agitiertheit

Selten:Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Aggressivität, Wut, Halluzinationen, Psychosen, unnormales Verhalten, möglicherweise begleitet von einer Amnesie, andereVerhaltensstörungen und Schlafwandeln (siehe unter Abschnitt 4.4 „Schlafwandeln und damit assoziierte Verhaltensweisen“), Libidostörung

nicht bekannt: emotionale Dämpfung, Abhängigkeit (bei Beendender Therapie können Entzugs- und Rebound-Phänomene auftreten, siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Geschmacksstörung (bitterer Geschmack), Benommenheit am folgenden Tage.

Gelegentlich: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.

Selten: anterograde Amnesie.

Sehr selten: epileptische Anfälle.

nicht bekannt: vermindertes Reaktionsvermögen, Ataxie.

Augenerkrankungen

nicht bekannt: Sehstörungen (Doppeltsehen).

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Übelkeit.

Selten: Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie.

Leber-und Gallenerkrankungen

Sehr selten: leicht bis moderat erhöhte Transaminase- und/oder alkalische Phosphatase-Serumwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Hautreaktionen wie Ausschlag, Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

nicht bekannt: Muskelschwäche.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden a, Verabreichungsort

Gelegentlich: Müdigkeit.

nicht bekannt: Bewegungsunsicherheit.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Selten: Hinfallen (vorwiegend bei älteren Patienten)

4.9 Überdosierung

Wie auch bei anderen Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Stoffen oder ähnlich wirkenden Substanzen ist eine Überdosierung mit Zopiclon im Allgemeinennicht lebensbedrohlich (Cave: Kombination mit anderen zentral dämpfendenArzneimitteln oder Alkohol!).

Intoxikationen mit Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Stoffen sind gewöhnlich- in Abhängigkeit von der aufgenommenen Dosis- durch verschiedeneStadien der zentralen Dämpfunggekennzeichnet, die von Somnolenz, geistiger Verwirrung, Lethargie, Sehstörungen und Dystonie bis hin zu Ataxie, Bewusstlosigkeit, zentraler Atem- und Kreislaufdepression, vermindertem Muskeltonusund Koma reichenkönnen. Außerdem sind im Rahmen der Bewusstseinsstörungen "paradoxe" Reaktionen (Unruhezustände, Halluzinationen) möglich.

Komatöse Zustände sind bisher nur in Dosen über 100 mg (mehr als 14 Tabl.) und/oder in Verbindung mit anderen Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Stoffen aufgetreten. Im Rahmen der Bewusstseinsstörungen können Unruhezustände oder Halluzinationen auftreten. In der Regel löst Zopiclon auch im Rahmen einer Intoxikation keine kardiovaskulären Störungen aus. In Einzelfällen wurden jedoch folgende Symptome beobachtet: Hypotension, Sinusbrady-/-tachykardie, kardiale Reizleitungsstörungen.

Zusätzliche Risikofaktoren, wie schwerwiegende Begleiterkrankungen (z.B. chronische Lungenerkrankungen, Herzmuskelschwäche, Krebserkrankungen) und sehr schlechter Allgemeinzustand (z.B. multimorbide geriatrische Patienten), können die beschriebenen Symptome jedoch verstärken. Dies kann in sehr seltenen Fällen zu lebensbedrohlichen Zuständen, auch mit Todesfolge, führen.

Auffällige Laborbefunde waren meist eine Hypokaliämie und eine Hyperglykämie, in seltenen Fällen kam es auch zu einer vorübergehenden und mäßigen Verlängerung der PTT oder zu einer leichten Hyperbilirubinämie. In schweren Fällen kann es zu einer Methämoglobinämie kommen.

Die Leber-, Nieren- und Schilddrüsenfunktion wurden im Anschluss an die Intoxikation bei einem Teil der Patienten untersucht. Sie lagen stets im Normalbereich.

Therapie der Intoxikationen

Bei Bewusstlosigkeit, Magenspülung (nur sinnvoll kurz nach Tabletteneinnahme) unter Schutz der Atemwege bzw. Gabe von Aktivkohle, falls Magenspülung nicht angezeigt ist.

Bei der Behandlung einer Zopiclon-Intoxikation steht die symptomatische Therapie im Vordergrund, insbesondere ist auf Erhaltung der Atem- und Kreislauffunktionen zu achten.

Aufgrund des großen Verteilungsvolumens sind forcierte Dialyse oder Hämodialyse bei reinen Zopiclon-Vergiftungen nicht von Nutzen.

Zur Aufhebung der zentraldämpfenden Wirkungen von Benzodiazepinen und ähnlich wirkenden Substanzen stehtder spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil zur Verfügung.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Klassifizierung: Hypnotika und Sedativa, Benzodiazepin-verwandte Mittel

ATC-Code: N05CF01

Zopiclon ist ein Benzodiazepin-ähnliches Hypnotikum aus der Gruppe der Cyclopyrrolonemit sedierenden, hypnotischen und anxiolytischen Eigenschaften. Darüberhinaus wirkt Zopiclon muskelrelaxierendund anti-konvulsiv.

Als spezifischer GABA-Agonist entfaltet es seine Wirkung über den GABA-Ω-(BZ1 und BZ2)-Rezeptor-Komplex und Modulation des Chlorid-Ionen-Kanals.

Zopiclon verkürzt die Einschlafzeit, verlängert die Durchschlafzeit, reduziert das nächtliche und das frühmorgendliche Erwachen und verbessert so die Effizienz des Schlafes. Im Vergleich zu Benzodiazepinen hat Zopiclon offenbar einen geringeren Einfluss auf die Schlafarchitektur, insbesondere die REM-Schlafphase scheint weniger beeinträchtigt zu werden.

Bei Einnahme von Zopiclon in therapeutischer Dosierung über bis zu 28 Tage sind bisher keine wesentlichen Rebound-Erscheinungen beobachtet worden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach oraler Gabe wird Zopiclon schnell resorbiert, maximale Plasmaspiegel werdennach 1,5 - 2 Stunden erreicht. Sie betragen in Abhängigkeit von der Dosis (3,75 bzw. 7,5mg) 30 bzw. 60ng/ml. Die Resorption ist geschlechtsunspezifischund wird nicht durch Einnahmezeitoder Einnahmehäufigkeit beeinflusst.

Verteilung

Aus dem zentralen Kompartiment wird Zopiclon rasch im Organismus verteilt. Die Plasmaeiweißbindung ist relativ niedrig(sie beträgt ca. 45%) und nicht sättigbar. Das Risiko medikamentöser Interaktionenauf Grund der Plasmaeiweißbindungdürfte deshalb sehr gering sein.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 5 Stunden. Die Abnahme des Plasmaspiegelsist dabei im Bereich der therapeutischen Dosierung dosisunabhängig.

Nach wiederholter Einnahme erfolgt keine Kumulation und die interindividuelleVariationsbreite scheint gering zu sein.

Während der Laktation gleichen sich die pharmakokinetischen Profile in Blutplasmaund Muttermilch, d.h. der Säuglingerhielte ca. 1% der mütterlichen Tagesdosis.

Metabolismus

Bei der Metabolisierung von Zopiclon entstehenim Wesentlichen zwei Metaboliten: Das im Tiermodell pharmakologisch aktive Zopiclon-N-oxid (Plasma-HWZ: 4,5 Stunden) und das nicht aktive N-Desmethyl-Zopiclon (Plasma-HWZ: 1,5Stunden). Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Metabolisierung hauptsächlich über das Isoenzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4 erfolgt. An der Bildung von N-Desmethyl-Zopiclon scheint CYP 2C8 ebenfalls beteiligt zu sein.

Eine Kumulation der Metabolite wurde auch bei wiederholten Dosen (15mg über 14Tage) nicht beobachtet. Auch bei hoher Dosierung trat im Tiermodell keine Enzyminduktion auf.

Elimination

Eine niedrige renale Clearance von unverändertemZopiclon (durchschnittlich 8,4ml/min) und eine Plasma-Clearance von 232ml/min zeigen, dass Zopiclon hauptsächlich in metabolisierter Form eliminiert wird.

Die Ausscheidung der Substanz und der Metabolite erfolgt zu ca. 80% über die Nieren und zu ca. 16% mit den Faeces.

Pathophysiologische Variationen

In zahlreichen Studien konnte bei älteren Patienten trotz leicht verzögerter hepatischerMetabolisierung und verlängerterEliminations-HWZ von Zopiclon (ca. 7Stunden) auch bei wiederholter Gabe keine Kumulation beobachtet werden.

Auch bei Niereninsuffizienz wurde selbst nach Gabe über einen längeren Zeitraumkeine Kumulation des Wirkstoffes oder seiner Metaboliten festgestellt.

Zopiclon ist dialysierbar.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist durch eine Verlangsamung der Demethylierungdie Plasma-Clearance von Zopiclondeutlich verringert. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Dosierung reduziertwerden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In chronischen Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden hepatotoxische Effekte beobachtet. In einigen Studien trat bei Hunden eine Anämie auf.

Zopiclon war in in-vitround in-vivoTests nicht mutagen.

Die bei weiblichen Ratten erhöhte Inzidenzan Mammatumoren lässt sich auf eine Erhöhung der 17-Beta-Estradiol Serumspiegel zurückführen. Dabei wurdedie erhöhte Karzinomrate bei Blutspiegelnvon Zopiclon beobachtet, die weit über den beim Menschen nach maximalertherapeutischer Dosis auftretendenlagen. Bei Ratten führte Zopiclon zu follikulären Karzinomen der Schilddrüse, die von einem erhöhten TSH-Spiegelbegleitet waren. Beim Menschen wurden keine Veränderungen der Schilddrüsenhormonegemessen.

Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf teratogene Effekte. Die Fertilität wurdebei Kaninchen nicht, bei Ratten in 2Studien beeinträchtigt.

In mehreren Studien wurde bei männlichenTieren Infertilität beobachtet. In einer doppelblinden Langzeitstudie an gesundenmännlichen Probanden wurden bei Dosierungen von 7,5mg Zopiclon über einen Zeitraum von 84 Tagen in Spermatogrammen keine negativen Veränderungenbeim Spermienvolumen, der Spermienkonzentration, der Motilität der Spermien und der Zellmorphologie festgestellt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Maisstärke, Titandioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht über +25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

OP mit 10Filmtabletten

OP mit 20Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA GmbH

Gottlieb-Daimler-Straße 19

D-89150 Laichingen

Telefon:07333/9651-0

Telefax:07333/9651-6004

E-Mail:info@aliud.de

8. Zulassungsnummer

46747.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

22. Februar 2000/29. April 2008

10. Stand der Information

Dezember 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig