Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels Zoprinol Sandoz 300 mg Tabletten Wirkstoff: Allopurinol

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Tablette enthält 300 mg Allopurinol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile    siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform Tablette

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe Oblongtablette mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten. Die Tablette kann in gleiche Dosen    geteilt    werden.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Erwachsene

- Alle Formen der nicht diätetisch beherrschbaren Hyperurikämie mit Serum-Harnsäurewerten im Bereich von 535 ^mol/l (9 mg/100 ml) und darüber sowie klinische Komplikationen hyperurikämischer Zustände, insbesondere manifeste Gicht, Uratnephropathie, zur Auflösung und Verhütung von Harnsäuresteinen sowie zur Verhinderung der Bildung von Calciumoxalatsteinen bei gleichzeitiger Hyperurikämie

Erwachsene, Kinder und Jugendliche mit > 45 kg Körpergewicht

-    Sekundäre Hyperurikämie unterschiedlicher Genese

Kinder und Jugendliche mit > 45 kg Körpergewicht

-    Harnsäurenephropathie bei Leukämiebehandlung

-    Angeborene Enzymmangelkrankheiten wie Lesch-Nyhan-Syndrom (teilweiser oder totale Defekte der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase) und Adenin-Phosphoribosyltransferasemangel

Dosierung bei Erwachsenen

Die Behandlung mit Allopurinol sollte mit einer niedrigen Dosierung wie z. B. 100 mg/Tag begonnen werden, um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern. Die Dosis sollte nur bei unzureichendem Ansprechen der Serumharnsäure erhöht werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geboten (siehe "Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion”).

Die folgenden Dosierungsschemata werden empfohlen:

100 mg bis 200 mg täglich bei leichten Zuständen,

300 mg bis 600 mg täglich bei mittelschweren Zuständen,

700 mg bis 900 mg täglich bei schweren Zuständen.

Dosierungen über 300 mg sollten auf mehrere Dosen aufgeteilt werden, die 300 mg nicht überschreiten dürfen. Falls eine Dosierung auf Basis des Körpergewichts erforderlich ist, sollten 2-10 mg/kg Körpergewicht/Tag angewendet werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen > 45 kg Körpergewicht Die Tagesdosis beträgt 10 mg Allopurinol pro Kilogramm Körpergewicht (maximal 400 mg/Tag) verteilt auf drei Einzeldosen.

Dosierung bei älteren Patienten

Da keine speziellen Daten zur Anwendung von Allopurinol bei älteren Patienten vorliegen, sollte diese Patientengruppe mit der niedrigsten therapeutisch vertretbaren Dosis behandelt werden. Außerdem ist insbesondere bei älteren Patienten die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion in Betracht zu ziehen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion Aufgrund des hohen Wirkstoffgehalts sind Allopurinol 300 mg Tabletten für Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht geeignet.

Bei Hämodialyse können sofort nach jeder Dialysesitzung (d.h. 2- oder 3-mal pro Woche) 300 mg bis 400 mg Allopurinol gegeben werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sollen unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn die Tagesdosis 300 mg Allopurinol überschreitet oder Symptome einer Magen-Darm-Unverträglichkeit auftreten, ist die Dosis zu teilen und über den Tag verteilt zu verabreichen.

Die Dauer der Behandlung ist abhängig von der Grunderkrankung. Zur Verhinderung der Bildung von Calciumoxalat- und Harnsäuresteinen sowie bei primärer Hyperurikämie und Gicht ist in den meisten Fällen eine Langzeittherapie erforderlich. Bei sekundärer Hyperurikämie wird eine vorübergehende Behandlung entsprechend der Dauer der erhöhten Harnsäurewerte empfohlen.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Allopurinol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Schwere Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min

-    Kinder mit < 45 kg Körpergewicht

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Lebensbedrohliche Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse(TEN), wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Allopurinol berichtet. Patienten sollten über Anzeichen und Symptome aufgeklärt werden und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN besteht in den ersten Behandlungswochen. Treten Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN auf (z.B. progressiver Hautausschlag oft mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen), muss Allopurinol abgesetzt werden. Die besten Resultate der Behandlung von SJS und TEN werden bei früher Diagnose und sofortigem Absetzen jedes verursachenden Arzneimittels erreicht. Frühes Absetzen ist mit einer besseren Prognose verbunden. Hat der Patient ein Stevens-JohnsonSyndrom oder ein Toxisch epidermale Nekrolyse in Zusammenhang mit der Anwendung von Allopurinol entwickelt, darf dieser nie wieder mit Allopurinol behandelt werden.

Übersensibilitätssyndrom, SJS und TEN

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Allopurinol können sich auf unterschiedliche Art und Weise manifestieren, einschließlich makulopapulösem Exanthem, Übersensibilitätssyndrom (auch bekannt als DRESS) und SJS/TEN. Diese Reaktionen entsprechen klinischen Diagnosen und ihre klinischen Erscheinungsbilder bilden auch weiterhin die Grundlage zur Entscheidung über den weiteren Behandlungsverlauf. Treten derartige Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auf, sollte Allopurinol umgehend abgesetzt werden und keine erneute Anwendung mehr bei Patienten mit Übersensibilitätssyndrom und SJS/TEN erfolgen. Bei der Behandlung von

Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut können Kortikosteroide von Nutzen sein.

HLA-B*5801-Allel

Es wurde gezeigt, dass das HLA-B*5801-Allel einen Risikofaktor für die Entstehung eines mit Allopurinol in Verbindung stehenden Übersensibilitätssyndroms und SJS/TEN darstellt. Die Häufigkeit des HLA-B*5801-Allels variiert stark zwischen den ethnischen Bevölkerungsgruppen: bis zu 20 % in der hanchinesischen Bevölkerung, ungefähr 12 % in der koreanischen Bevölkerung und 1-2 % bei Japanern oder Europäern. Der Einsatz der Genotypisierung als ScreeningWerkzeug zur Entscheidung, ob eine Behandlung mit Allopurinol erfolgen soll, hat sich bisher noch nicht etabliert. Wenn vom Patienten bekannt ist, dass das HLA-B*5801-Allel bei ihm vorkommt, ist die Anwendung von Allopurinol in Erwägung zu ziehen, wenn davon ausgegangen werden

kann, dass die Vorteile die Risiken überwiegen. Dann ist besondere Aufmerksamkeit hinsichtlich der Anzeichen eines Übersensibilitätssyndroms oder SJS/TEN erforderlich, und der Patient sollte darüber informiert werden, dass beim ersten Auftreten solcher Symptome die Behandlung unverzüglich zu beenden ist.

Nach neueren Literaturempfehlungen ist eine medikamentöse Therapie nicht erforderlich, wenn die Serum-Harnsäurewerte unter 535 ^mol/l (entsprechend 9 mg/100 ml) liegen, sofern die Diätvorschriften eingehalten werden und keine Nierenschäden vorliegen. Nahrungsmittel mit hohem Puringehalt (z. B. Innereien wie Bries, Niere, Hirn, Leber, Herz und Zunge sowie Fleischextrakt) und Alkohol (insbesondere Bier, da dadurch Guanosin, ein Ribonukleosid, aufgenommen wird, das den Harnsäurespiegel stark erhöht) sollten vermieden werden.

Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Exantheme), ist Zoprinol Sandoz sofort abzusetzen.

Bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion oder vorbestehenden Blutbildungsstörungen ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind die entsprechenden Dosierungsempfehlungen zu beachten (siehe Abschnitt 4.2). Insbesondere bei Patienten, die wegen Hypertonie oder Herzinsuffizienz z. B. mit ACE-Hemmern oder Diuretika behandelt werden, sollte Allopurinol mit Vorsicht verabreicht werden, da bei den entsprechenden Patienten eine Nierenfunktionsstörung vorliegen kann.

Bei Behandlung der Gichtniere und von Harnsäuresteinen soll die Harnmenge mindestens 2 Liter pro Tag betragen.

Um erhöhte Harnsäurekonzentrationen im Serum oder Urin (wie sie z. B. bei der Strahlen- oder Chemotherapie von Neoplasmen sowie beim Lesch-Nyhan-Syndrom auftreten können) zu vermeiden, sollte zusätzlich zur Gabe von Allopurinol reichlich Flüssigkeit zugeführt werden, um eine ausreichende Diurese sicherzustellen. Darüber hinaus kann eine Alkalisierung des Harns durch Verbesserung der Löslichkeit von Urat/Harnsäure zu einer vermehrten Ausscheidung dieser Substanzen beitragen.

Falls eine Uratnephropathie oder andere pathologische Veränderungen bereits zu einer Einschränkung der Nierenfunktion geführt haben, muss die Dosis entsprechend den Nierenfunktionsparametern angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Allopurinol sollte erst begonnen werden, wenn ein akuter Gichtanfall vollständig abgeklungen ist, da sonst weitere Gichtanfälle ausgelöst werden könnten.

Wie bei Urikosurika kann durch Zoprinol Sandoz in den frühen Stadien der Behandlung ein akuter Gichtanfall ausgelöst werden. Deshalb ist es ratsam, für mindestens einen Monat prophylaktisch ein entzündungshemmendes Mittel oder Colchicin zu geben. Für Einzelheiten zur geeigneten Dosierung sowie den Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen ist die entsprechende Literatur hinzuzuziehen.

Kommt es bei Patienten unter der Behandlung mit Allopurinol zu einem akuten Gichtanfall, sollte die Behandlung mit der gleichen Dosierung fortgesetzt und der akute Gichtanfall mit einem geeigneten Antiphlogistikum behandelt werden.

Im Fall von großen Harnsäuresteinen im Nierenbecken kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese sich während der Therapie mit Allopurinöl auflösen und sich im Harnleiter absetzen können.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

6-Mercaptopurin und Azathioprin

Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch die Wirkung der Xanthinoxidase inaktiviert wird. Wird Allopurinol gleichzeitig mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin verabreicht, darf nur ein Viertel der üblichen Dosis von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase ihre Wirkung verlängert.

Vidarabin (Adeninarabinosid)

Es gibt Hinweise darauf, dass die Plasmahalbwertszeit von Vidarabin in Gegenwart von Allopurinol verlängert ist. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel besondere Aufmerksamkeit erforderlich, um vermehrt auftretende Nebenwirkungen rechtzeitig zu erkennen.

Salicylate und Urikosurika

Oxipurinol, der therapeutisch aktive Metabolit von Allopurinol, wird in ähnlicher Weise über die Nieren ausgeschieden wie Urat. Daher können Arzneimittel mit urikosurischer Wirkung wie Probenecid oder hohe Salicylatdosen die Ausscheidung von Oxipurinol beschleunigen. Die Wirksamkeit von Allopurinol könnte vermindert sein. Ob dies von Bedeutung ist, muss jedoch in jedem einzelnen Fall beurteilt werden.

Chlorpropamid

Wenn Allopurinol Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gleichzeitig mit Chlorpropamid gegeben wird, kann das Risiko einer verlängerten hypoglykämischen Wirkung erhöht sein, da Allopurinol und Chlorpropamid um die Ausscheidung in den Nierentubuli konkurrieren können.

Antikoagulanzien vom Cumarintyp

Es gab seltene Berichte über eine verstärkte Wirkung von Warfarin und anderen Antikoagulanzien vom Cumarintyp bei gleichzeitiger Gabe mit Allopurinol. Deshalb müssen alle Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, sorgfältig überwacht werden.

Phenytoin

Allopurinol kann die hepatische Oxidation von Phenytoin hemmen, aber eine klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht erwiesen.

Theophyllin

Es wurde über eine Hemmung des Metabolismus von Theophyllin durch Allopurinol berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung lässt sich möglicherweise mit der Beteiligung der Xanthinoxidase an der Biotransformation von Theophyllin beim Menschen erklären. Zu Beginn der Behandlung mit Allopurinol oder bei Erhöhung der Dosis sollten deshalb die Theophyllinspiegel überwacht werden.

Ampicillin/Amoxicillin

Bei Patienten, die Ampicillin oder Amoxicillin gleichzeitig mit Allopurinol erhielten, wurde häufiger über Hautausschläge berichtet als bei Patienten, die nicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden. Der ursächliche Zusammenhang ist nicht geklärt. Es wird jedoch empfohlen, bei Patienten, die Allopurinol erhalten, falls möglich eine Alternative zu Ampicillin oder Amoxicillin anzuwenden.

Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin, Mechlorethamin Bei Patienten mit Krebserkrankungen (außer Leukämie) wurde in Gegenwart von Allopurinol eine verstärkte Knochenmarksuppression durch Cyclophosphamid und andere Zytostatika beobachtet. In einer gut kontrollierten Studie mit Patienten, die mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin und/oder Mechlorethamin (Mustinhydrochlorid) behandelt wurden, schien Allopurinol jedoch die toxischen Reaktionen auf diese Zytostatika nicht zu erhöhen.

Ciclosporin

Berichte lassen darauf schließen, dass die Plasmakonzentration von Ciclosporin bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol erhöht sein kann.

Die Möglichkeit einer verstärkten Ciclosporin-Toxizität ist daher bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel zu berücksichtigen.

Didanosin

Bei gesunden Probanden und HIV-Patienten, die Didanosin erhielten, waren bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol (300 mg pro Tag) die C_max- und AUC-Werte von Didanosin im Plasma nahezu verdoppelt, während die terminale Halbwertszeit nicht beeinflusst wurde. Aus diesem Grund kann eine Dosisreduktion von Didanosin erforderlich sein bei gleichzeitiger Anwendung mit Allopurinol.

Captopril

Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und Captopril kann das Risiko von Hautreaktionen insbesondere bei chronischer Niereninsuffizienz erhöht sein.

4.6    Fertilität,Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Allopurinol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da Allopurinol in den Purinstoffwechsel eingreift und das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, darf Allopurinol nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Allopurinol und Oxipurinol gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Dosis, der der Säugling ausgesetzt sein kann kann therapeutische Level erreichen, jedoch wurde die Auswirkung auf den Säugling nicht beobachtet.Wegen der sehr begrenzten Erfahrungen sollte Allopurinol während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Während der Behandlung mit Allopurinol können Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel und Ataxie auftreten. Die Anwendung von Allopurinol kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigen in dem es die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges, oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst. .

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Von den beobachteten Nebenwirkungen sind Hautreaktionen am häufigsten (ca. 4 %); sie können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, und zwar mit Hautjucken, in makulopapulöser, manchmal schuppenartiger, manchmal Purpura-ähnlicher und selten exfoliativer Form.

Beim Auftreten derartiger Reaktionen ist Allopurinol sofort abzusetzen. Nach dem Abklingen leichter Erscheinungen kann die Therapie wieder mit einer niedrigen Dosis (z. B. 50 mg/Tag) aufgenommen werden. Diese Dosis ist bei Bedarf allmählich zu erhöhen. Wenn der Hautausschlag wieder auftritt, sollte das Präparat ganz abgesetzt werden, da schwere generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können.

Sehr selten:

-    Schwere kutane Hautreaktionen: Stevens-Johnson-Syndrom und Toxische Epidermale Nekrolyse wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4.)

-    Alopezie

-    Furunkulose

-    Quincke-Ödem

-    verfärbtes Haar Erkrankungen des Immunsystems

Eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion mit Multiorgan-Beteiligung (bekannt als Hypersensitivitätssyndrom; DRESS) mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Milzvergrößerung, abweichenden Leberfunktionswerten und cholestatischer Hepatopathie mit Schwund der Gallengänge (vanishing bile duct syndrome) kann in verschiedenen Ausprägungen vorkommen. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (Lunge, Bauchspeicheldrüse, Myokard und Darm). Wenn solche Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, muss Allopurinol sofort und dauerhaft abgesetzt werden.

Wenn generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind, waren gewöhnlich Vorerkrankungen der Niere oder Leber vorhanden, insbesondere bei tödlichem Ausgang

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberfunktionsstörungen, die von einem asymptomatischen Anstieg der Leberwerte bis hin zur Hepatitis (einschließlich Lebernekrose und granulomatöser Hepatitis) in extremen Fällen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich:

-    Übelkeit

-    Erbrechen

-    Diarrhö

Sehr selten:

□    Hämatemesis

□    Steatorrhoe

□    Stomatitis

Nicht bekannt:

-    Gastrointestinale Blutungen

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Gelegentlich:

-    Thrombozytopenie

-    Agranulozytose

-    aplastischer Anämie

besonders bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.. Eine besonders sorgfältige Überwachung dieser Patientengruppe ist deshalb erforderlich.

Sehr selten:

-    Blutbildveränderungen wie Leukopenie, Leukozytose, Granulozytose und Eosinophilie

-    Aplasie der roten Blutkörperchen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr selten:

-    allgemeines Unwohlsein

-    Asthenie

-    Ödeme

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr selten:

□    Angina

Erkankungen des Nervensystems Sehr selten:

□    Ataxie

□    periphere Neuritis

□    Geschmacksabweichung

□    Koma

□    Kopfschmerz

□    Neuropathie

□    Paralyse

□    Schwindel

□    Somnolenz

□    Parästhesie

Herzerkrankungen Sehr selten:

□    Bradykardie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten:

-    Diabetes mellitus, Hyperlipidämie

Psychiatrische Erkrankungen Sehr selten:

-    Depression

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr selten:

□    Gynäkomastie

□    Impotenz

□    Infertilität

Erkrankungen der Niere und Harnwege Sehr selten:

□    Hämaturie

□    Urämie

Nicht bekannt:

- Nierenversagen

Gefäßerkrankungen Sehr selten:

- Hypertonie

-    Katarakt

-    Sehstörungen

-    Makuladegeneration

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten:

- Muskelschmerzen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 20 g traten bei einem Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwindel auf. Bei einem anderen Patienten rief die Einnahme von 22,5 g Allopurinol keine unerwünschten Wirkungen hervor.

Bei Verdacht auf eine Vergiftung, insbesondere bei Komedikation mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin, kann dem Patienten Aktivkohle gegeben werden.

Eine beträchtliche Resorption von Allopurinol kann die Wirkung der Xanthinoxidase erheblich hemmen, was allerdings nicht zu Nebenwirkungen führen würde, es sei denn, gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, insbesondere Azathioprin oder 6-Mercaptopurin werden dadurch beeinflusst. In diesem Fall ist das Risiko einer verstärkten Wirkung in Betracht zu ziehen. Eine maximale Diurese stimuliert die Ausscheidung von Allopurinol und seinen Metaboliten. Falls erforderlich, kann eine Hämodialyse angewendet werden.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gichtmittel, Urikostatika,

ATC-Code: M04 AA01

Allopurinol und sein Hauptmetabolit Oxipurinol verringern die Harnsäurebildung durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase, das bei der Oxidation von Hypoxanthin zu Harnsäure eine wichtige Rolle spielt. Als Folge werden die Harnsäure- und Uratspiegel in den Körperflüssigkeiten und im Urin gesenkt.

Zusätzlich zur Hemmung des Purinabbaus wird bei einigen Patienten die de-novo-Purinbiosynthese durch Hemmung der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase unterdrückt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Allopurinol ist nach oraler Gabe wirksam und wird schnell aus dem oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert. In Studien wurde Allopurinol 30-60 Minuten nach der Einnahme im Blut nachgewiesen. Errechnungen der Bioverfügbarkeit variieren von 67 % bis 90 %. Plasmaspitzenspiegel von Allopurinol treten im Allgemeinen ungefähr 1,5 Stunden nach oraler Gabe auf, fallen jedoch schnell ab, so dass nach ca. 6 Stunden kaum noch Allopurinol im Plasma nachweisbar ist. Plasmaspitzenspiegel von Oxipurinol werden im Allgemeinen nach 3-5 Stunden erzielt, halten aber wesentlich länger an. Allopurinol ist vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden, weshalb nicht davon auszugehen ist, dass Schwankungen der Proteinbindung die Clearance signifikant verändern. Das offensichtliche Verteilungsvolumen von Allopurinol beträgt etwa 1,3 l/kg, was auf eine relativ große Aufnahme durch das Gewebe schließen lässt. Etwa 20 % des eingenommenen Allopurinol werden mit den Fäzes ausgeschieden. Die Elimination von Allopurinol erfolgt hauptsächlich durch metabolische Umwandlung zu Oxipurinol durch Xanthinoxidase und Aldehydoxidase. Weniger als 10 % des unveränderten Wirkstoffs werden mit dem Urin ausgeschieden.

Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von etwa 1 bis 2 Stunden.

Oxipurinol ist ein weniger starker Hemmer der Xanthinoxidase als Allopurinol, aber die Plasmahalbwertszeit von Oxipurinol ist wesentlich länger. Schätzungen reichen von 13 bis 30 Stunden beim Menschen. Deshalb wird mit einer einmal täglichen Gabe von Allopurinal eine wirksame Hemmung der Xanthinoxidase über einen Zeitraum von 24 Stunden aufrechterhalten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kommt es zu einer allmählichen Kumulation von Oxipurinol, bis eine Steady-state-Plasmakonzentration erreicht ist. Diese Patienten haben bei Einnahme von 300 mg Allopurinol pro Tag im Allgemeinen Oxipurinol-Plasmakonzentrationen von 5-10 mg/l. Oxipurinol wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden, hat aber wegen seiner tubulären Rückresorption eine lange Eliminationshalbwertszeit. Die für die Eliminationshalbwertszeit berichteten Werte reichen von 13,6 bis 29 Stunden. Die großen Abweichungen bei diesen Werten sind möglicherweise auf Unterschiede im Studiendesign und/oder der Kreatinin-Clearance bei den entsprechenden Patienten zurückzuführen.

Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Die Clearance von Allopurinol und Oxipurinol ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stark vermindert, was bei langfristiger Behandlung höhere Plasmaspiegel zur Folge hat. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen die Kreatinin-Clearance-Werte zwischen 10 und 20 ml/min lagen, wurden nach längerer Behandlung mit 300 mg Allopurinol pro Tag Oxipurinol-Plasmakonzentrationen von etwa 30 mg/l beobachtet. Das entspricht in etwa der Konzentration, die nach Gabe von 600 mg Allopurinol pro Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht würde. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher eine Reduktion der Dosis von Allopurinol erforderlich.

Ältere Patienten

Die Kinetik des Arzneimittels ist wahrscheinlich nur bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion verändert (siehe „Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Langzeitanwendung von Allopurinol in Tierversuchen kam es bei hohen Dosierungen zur Ausfällung von Xanthin-Präzipitaten, die zu Veränderungen in den harnableitenden Organen führten.

Die bisher durchgeführten in-vitro und in-vivo Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potenzial.

In Tierversuchen traten am 10. Trächtigkeitstag teratogene Effekte bei hohen Dosen bei Mäusen auf. Keine teratogene Effekte traten bei Ratten und Kaninchen auf.

6.    Pharmazeutische Angaben

Liste der sonstigen Bestandteile

Cellulosepulver Povidon K25 Macrogol 4000 Crospovidon Typ A Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Mikrokristalline Cellulose

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des HDPE-Tablettenbehältnisses: 6 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium- und PP/Aluminium-Blisterpackungen mit 20, 50 und, 100 Tabletten

Klinikpackung: Tablettenbehältnis mit 100 Tabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

7.    Inhaber der Zulassung

Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen E-Mail: info@sandoz.de

8.    Zulassungsnummer

71019.00.00

Datum der Zulassung 02.10.2009

Stand der Information April 2014

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

11.