1.3.1.4.b Summary of Product Characteristics (Germany)

FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zostex^®
125 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 125 mg Brivudin.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Weiße oder nahezu weiße biplane Tabletten mit Facettenrändern

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Frühzeitige Behandlung des akuten Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene nehmen eine Tablette Zostex^® einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen ein.

Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden, vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten der ersten Hauterscheinungen (im Allgemeinen Hautausschlag) oder 48 Stunden nach Auftreten der ersten Bläschen. Die Tabletten sollten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Der Patient sollte angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn die Symptome während der 7‑tägigen Behandlung bestehen bleiben oder sich verschlechtern.

Zostex^® ist für eine Kurzzeitbehandlung vorgesehen.

Zusätzlich verringert diese Behandlung mit der üblichen, oben genannten Dosierung (einmal täglich 1 Tablette Zostex^® für 7 Tage) bei Patienten über 50 Jahre das Risiko der Entwicklung einer postzosterischen Neuralgie.

Nach einem ersten Behandlungszyklus von 7 Tagen sollte kein zweiter durchgeführt werden.

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahre ist nicht erforderlich.

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
Bei Leber- oder Niereninsuffizienz wurden keine signifikanten Veränderun­gen in der systemischen Brivudinbelastung beobachtet; deshalb ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Zostex^® darf bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels nicht eingenommen werden.

Patienten unter Krebs-Chemotherapie
Die Anwendung von Zostex^® ist kontraindiziert bei Patienten unter Krebs-Chemotherapie, insbesondere, wenn die Behandlung mit 5‑Fluorouracil (5‑FU), einschließlich topisch anzuwendender 5‑FU-Zubereitungen, 5‑FU-Prodrugs (z. B. Capecitabin, Floxuridin, Tegafur), Kombinationsarzneimitteln mit diesen Wirkstoffen oder anderen 5‑Fluoropyrimidinen erfolgt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Immunsupprimierte Patienten
Die Zostex^®-Behandlung ist kontraindiziert für immunsupprimierte Patienten (z. B. Krebspatienten unter Chemotherapie, Patienten unter immunsuppres­siver Therapie oder unter Therapie einer schweren systemischen Mykose mit Flucytosin).

Kinder
Sicherheit und Wirksamkeit von Zostex^® ist bei Kindern nicht ausreichend belegt; deshalb ist die Anwendung bei Kindern nicht angezeigt.

Schwangerschaft und Stillzeit
Zostex^® ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zostex^® und 5‑Fluorouracil, einschließlich topisch anzuwendender 5‑FU-Zubereitungen, oder 5‑FU-Prodrugs (z. B. Capecitabin, Floxuridin, Tegafur) oder Kombinationsarzneimittel mit diesen Wirkstoffen oder andere 5‑Fluoropyrimidine (z. B. Flucytosin) dürfen nicht zusammen verabreicht werden. Weiterhin muss zwischen einer Behandlung mit Zostex^® und dem Beginn einer Therapie mit 5‑Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Als eine zusätzliche Vorsichtsmaßnahme sollte bei Patienten, die vor Kurzem Zostex^® erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5‑Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird (siehe auch Abschnitt 4.5 und 4.8).

Eine Zostex^®-Behandlung ist nicht durchzuführen, wenn die Hauterschei­nungen bereits voll ausgeprägt sind.

Zostex^® sollte bei Patienten mit proliferativen Lebererkrankungen, wie z. B. Hepatitis, mit Vorsicht angewendet werden. Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass eine Überschreitung der Behandlungsdauer über die empfohlenen 7 Tage hinaus das Risiko für die Entstehung einer Hepatitis erhöht (siehe auch Abschnitt 4.8).

Da als sonstiger Bestandteil Lactose enthalten ist, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Zostex^® nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindikation für die Gabe von Brivudin zusammen mit 5‑Fluorouracil (einschließlich seiner topisch anzuwendenden Zubereitungen und Prodrugs, z. B. Capecitabin, Floxuridin, Tegafur) oder anderen 5‑Fluoropyrimidinen (z. B. Flucytosin)

Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, kann tödlich sein.

Brivudin hemmt durch seinen Hauptmetaboliten Bromvinyluracil (BVU) die Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) irreversibel. DPD ist ein Enzym, das den Metabolismus sowohl von natürlichen Nukleosiden (z. B. Thymidin) als auch von Pyrimidin-Derivaten, wie 5‑Fluorouracil (5‑FU), reguliert. Die Hem­mung des Enzyms führt zu einer Akkumulation und verstärkten Toxizität von 5‑FU.
Es wurde der klinische Nachweis erbracht, dass bei gesunden Erwachse­nen nach einer Behandlung mit Zostex^® (125 mg Brivudin einmal täglich für 7 Tage) die volle Funktionstüchtigkeit von DPD 18 Tage nach Einnahme der letzten Tablette Zostex^® wieder hergestellt war.

Zostex^® und 5‑Fluorouracil oder andere 5‑Fluoropyrimidine wie Capecit­abin, Floxuridin und Tegafur (oder Kombinationsarzneimittel mit diesen Wirkstoffen) oder Flucytosin dürfen nicht zusammen verabreicht werden. Weiterhin muss zwischen einer Behandlung mit Zostex^® und dem Beginn einer Therapie mit 5‑Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Als eine zusätz­liche Vorsichtsmaßnahme sollte bei Patienten, die vor Kurzem Zostex^® erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Be­handlung mit einem 5‑Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird.

Im Falle versehentlicher Verabreichung von 5‑FU und verwandten Arznei­mitteln an Patienten, die mit Zostex^® behandelt werden, müssen beide Arz­neimittel sofort abgesetzt und wirkungsvolle Maßnahmen zur Reduzierung der 5‑FU-Toxizität ergriffen werden. Es wird die sofortige Einweisung ins Krankenhaus empfohlen. Alle Maßnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und einer Dehydratation sollten eingeleitet werden. Symptome einer 5‑FU-Intoxikation sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression.

Dopaminerge Arzneimittel und/oder Morbus Parkinson

Erfahrungen nach Markteinführung deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Gabe von Brivudin und dopaminergen Arzneimitteln (Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Parkinson) möglicherweise Chorea ausgelöst werden kann.

Andere Wechselwirkungen

Es gibt keine Anzeichen für eine Induktion oder Hemmung des Leber-Cytochrom-P450-Systems.

Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption von Brivudin nicht signifikant.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zostex^® ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine embryotoxischen oder teratoge­nen Wirkungen. Fetotoxische Wirkungen traten erst bei hohen Dosen auf. Die Sicherheit von Zostex^® in der Schwangerschaft beim Menschen ist jedoch nicht erwiesen.

Tierversuche haben gezeigt, dass Brivudin und der Hauptmetabolit Bromvinyluracil (BVU) in die Muttermilch übergehen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Untersuchungen über Auswirkungen von Zostex^® auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder der Bedienung von Maschinen bzw. bei Arbeiten ohne sicheren Halt beachtet werden, dass in seltenen Fällen über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet worden ist.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Brivudin wurde in klinischen Studien an mehr als 3900 Patienten verab­reicht. Die schwerwiegendste, aber selten auftretende Nebenwirkung war Hepatitis. Diese Nebenwirkung wurde auch nach Markteinführung registriert.

Die einzige häufige Nebenwirkung war Übelkeit (2,1 %). Nebenwirkungen in den folgenden Häufigkeitskategorien (gelegentlich und selten) waren solche, die das Nervensystem und psychiatrische Beschwerden betreffen. Eine Wirkung von Brivudin auf das ZNS ist auch aus Daten nach Markteinführung ersichtlich.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes waren bei klinischer Anwendung dieses Präparates von Bedeutung. Dies ist auch aus Daten nach der Markteinführung ersichtlich.

Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen stimmten mit denen überein, die bei anderen antiviralen Nukleosidanaloga der gleichen Klasse beobachtet werden.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle listet Nebenwirkungen von Brivudin nach Organ­systemklassen und abnehmender Bedeutung auf:

Organsystemklasse	Häufig (1 ‑ 10 %)	Gelegentlich (0,1 ‑ 1 %)	Selten (0,01 ‑ 0,1 %)	Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Granulozytopenie, Eosinophilie, Anämie, Lymphozytose, Mono­zytose	Thrombo­zytopenie
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktio­nen/Überempfindlich­keitsreaktionen (peri­phere Ödeme und Ödeme von Zunge, Lippen, Augenlid, Kehlkopf und Gesicht, Pruritus, Hautaus­schlag, verstärktes Schwitzen, Husten, Dyspnoe, Broncho­konstriktion)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Appetitlosigkeit
Psychiatrische Erkrankungen		Insomnie, Angststörung	Halluzinatio­nen, Verwirrt­heitszustand
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, (Dreh-) Schwindel, Somnolenz, Parästhesie	Geschmacks­störung, Tremor	Gleichge­wichtsstörung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Ohren­schmerzen
Gefäßerkrankungen		Hypertonie	Hypotonie	Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit	Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Bauch­schmerzen, Verstop­fung, Flatulenz
Leber- und Gallen­erkrankungen		Fettleber, Erhöhung der Leberenzyme	Hepatitis, Bilirubin im Blut erhöht	akutes Leber­versagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes				fixes Exanthem, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun­gen			Knochen­schmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Asthenie, Müdigkeit, grippeähnliche Erkran­kung (Unwohlsein, Fieber, Schmerz, Schüttelfrost)

Erläuterung zu ausgewählten Nebenwirkungen

Brivudin kann mit Chemotherapeutika vom 5‑Fluoropyrimidin-Typ interagieren. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich (siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.5).

Symptome einer 5‑FU-Intoxikation sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression (siehe auch Abschnitt 4.5).

Hepatotoxische Wirkungen traten sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung auf. Zu diesen gehören eine entweder cholestatische oder zytolytische Hepatitis, cholestatischer Ikterus oder erhöhte Leber­enzymwerte. Die meisten Fälle von Hepatitis begannen zwischen 3 und 28 Tagen nach Ende der 7‑tägigen Behandlung. Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass eine Überschreitung der Behandlungsdauer über die empfohlenen 7 Tage hinaus das Risiko für die Entstehung einer Hepatitis erhöht.

Pädiatrische Population

Die Anwendung von Brivudin bei Kindern wurde nicht untersucht und ist nicht angezeigt. Daher ist auch das Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population nicht bekannt.

4.9 Überdosierung

Bisher wurde von keiner Überdosierung mit Zostex^® berichtet. Bei beab­sichtigter oder versehentlicher Überdosierung sollte eine angemessene symptomatische und unterstützende Therapie durchgeführt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Virustatikum

ATC-Code J05AB15

Brivudin, der Wirkstoff von Zostex^®, ist eines der potentesten Nukleosid­analoga, die die Replikation des Varicella-Zoster-Virus (VZV) hemmen. Besonders sensitiv sind klinisch relevante VZV-Stämme.

In virusinfizierten Zellen wird Brivudin einer Reihe von aufeinander folgen­den Phosphorylierungen unterzogen, die zu Brivudin-Triphosphat führen, welches für die Hemmung der viralen Replikation verantwortlich ist. Die intrazelluläre Umwandlung von Brivudin in seine phosphorylierten Derivate wird durch viral kodierte Enzyme, im Wesentlichen Thymidinkinase, kataly­siert. Die Phosphorylierung findet nur in bereits infizierten Zellen statt, was die hohe Selektivität von Brivudin gegen virale Ziele erklärt. Ist das Brivu­din-Triphosphat einmal gebildet, persistiert es intrazellulär für mehr als 10 Stunden und interagiert mit der viralen DNA-Polymerase. Dieses Zu­sammenspiel resultiert in einer potenten Hemmung der viralen Replikation.

Der Resistenzmechanismus basiert auf einem Defizit an viraler Thymidin­kinase (TK). Allerdings sind unter den Bedingungen der klinischen Anwen­dung eine chronische antivirale Therapie und die Immunschwäche des Patienten Voraussetzungen für eine Resistenzentwicklung. Beides ist in der beanspruchten Indikation und Dosierung unwahrscheinlich.

Die In-vitro-Hemm-Konzentration (IC₅₀) von Brivudin liegt bei 0,001 µg/ml (0,0003 – 0,003 µg/ml). Deshalb hemmt Brivudin die In-vitro-Replikation von VZV ca. 200- bis 1000fach stärker als Aciclovir und Penciclovir. Brivu­din-Plasmakonzentrationen bei Patienten, die die empfohlene Dosierung von 125 mg einmal täglich erhalten, zeigen maximale Plasmaspiegel (Css_max) von 1,7 µg/ml (entspricht der 1000fachen In-vitro-IC₅₀) und erreichen minimale Konzentrationen (Css_min) von 0,06 µg/ml (entspricht nahezu dem 60fachen IC₅₀-Wert). Brivudin zeigt in Bezug auf das floride virale Wachstum einen sehr schnellen Wirkungseintritt. Innerhalb einer Stunde nach Exposition wird eine 50%ige Hemmung der viralen Replikation erreicht.

Brivudin zeigt auch bei Versuchstieren, die entweder mit Affenherpesviren oder Herpes-simplex-Virus Typ 1 (Mäuse und Meerschweinchen) infiziert wurden, eine antivirale Wirkung. Brivudin ist gegen Herpes-simplex-Virus Typ 1 wirksam, hat aber keine signifikante Wirkung gegen Herpes-simplex-Virus Typ 2.

Die Hemmung der Virusreplikation begründet die Wirksamkeit von Zostex^® bei der Beschleunigung der Rückbildung der Hautmanifestationen bei Pa­tienten im Frühstadium des Herpes zoster. Die hohe antivirale Wirksamkeit von Brivudin in vitro spiegelt sich wider in der überlegenen klinischen Wirk­samkeit, die für die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum letztmaligen Auftreten neuer Bläschen in Vergleichsstudien mit Aciclovir beobachtet wurde: Im Mittel verringerte sich diese Zeit unter Brivudin (13,5 Stunden) gegenüber Aciclovir (18 Stunden) um 25 %. Darüber hinaus war das relative Risiko für die Entwicklung einer postzosterischen Neuralgie (PZN) bei immunkompetenten Patienten über 50 Jahre, die wegen eines Herpes zoster behandelt worden waren, bei Brivudin um 25 % niedriger als bei Aciclovir (33 % bzw. 43 % aller Patienten berichteten von einer PZN).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme von Zostex^® wird Brivudin schnell resorbiert. Die Biover­fügbarkeit von Brivudin liegt wegen eines beträchtlichen First-pass-Effekts bei etwa 30 % der oralen Dosis von Zostex^®. Durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von Brivudin nach einer oralen Dosis von 125 mg liegen im Steady State bei 1,7 µg/ml und werden 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. Mahlzeiten verzögern die Aufnahme von Brivudin leicht; die aufgenommene Gesamtmenge bleibt jedoch unbeeinflusst.

Verteilung

Brivudin hat, wie das große Verteilungsvolumen (75 l) zeigt, einen hohen Verteilungsgrad in den Geweben. Brivudin wird zu einem wesentlichen Anteil (> 95 %) an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Brivudin wird durch das Enzym Pyrimidinphosphorylase, welches die Zuckerkomponente abspaltet, umfassend und schnell zu Bromvinyluracil (BVU), einem Metaboliten ohne virustatische Aktivität, abgebaut. BVU ist der einzige im Humanplasma nachweisbare Metabolit; seine maximale Plasmakonzentration übersteigt die der Ausgangssubstanz um den Faktor 2. BVU wird im Körper weiter abgebaut zu Uracilessigsäure, dem hauptsächlichen polaren Metaboliten im menschlichen Urin, der aber im Plasma nicht nachweisbar ist.

Elimination

Brivudin wird wirksam mit einer Gesamtkörperclearance von 240 ml/min ausgeschieden. Die terminale Plasmahalbwertszeit von Brivudin beträgt ungefähr 16 Stunden. Brivudin wird mit dem Urin (65 % der verabreichten Dosis) eliminiert, hauptsächlich als Uracilessigsäure und stärker polare harnstoffähnliche Verbindungen. Unverändertes Brivudin repräsentiert weniger als 1 % der im Urin ausgeschiedenen Zostex^®-Dosis. Die kinetischen Parameter von BVU bezüglich terminaler Halbwertszeit und Clearance bewegen sich in derselben Größenordnung wie bei der Aus­gangssubstanz.

Linearität/Nicht-Linearität

Innerhalb des Dosierungsbereiches von 31,25 – 125 mg wurde eine lineare Kinetik beobachtet. Der Steady State für Brivudin wird bei täglicher Gabe von Zostex^® nach 5 Tagen erreicht. Für eine weitere Akkumulation danach gibt es keine Anzeichen.

Die wesentlichen kinetischen Parameter von Brivudin (AUC, C_max und terminale Halbwertszeit), die bei Älteren und Patienten mit mäßiger bzw. schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance im Bereich von 26 bis 50 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche und < 25 ml/min/1,73 m² Körperober­fläche) und Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class A-B) gemessen wurden, sind vergleichbar mit denen von gesunden Probanden. Daher ist in diesen Fällen keine Dosisanpassung erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Kanzerogenität zeigen keine spezielle Gefährdung durch die Kurzzeitanwendung beim Menschen.

In präklinischen Kurzzeitstudien zur akuten und chronischen Toxizität von Brivudin wurden toxische Wirkungen erst bei Dosierungen gefunden, welche die beim Menschen vorgesehenen Maximaldosierungen deutlich übersteigen. Die in Langzeitstudien an Tieren gesammelten Daten mit täglichen Wirkstoffdosen, die nahe am klinischen Bereich lagen, werden als nicht bedeutsam für die Kurzzeitbehandlung beim Menschen angesehen. Das Zielorgan der Toxizität bei allen in präklinischen Studien verwendeten Spezies war die Leber.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose
Lactose-Monohydrat
Povidon K 24-27
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

a) Art des Behältnisses
Blisterpackung aus opaker Hart-PVC-Folie und Aluminiumfolie

b) Inhalt des Behältnisses
Packung mit 7 Tabletten (N 1)
Klinikpackung mit 35 (5 x 7) Tabletten
Unverkäufliches Muster mit 1 Tablette

7. Pharmazeutischer Unternehmer

BERLIN-CHEMIE AG
Glienicker Weg 125
D-12489 Berlin
Telefon: (030) 6707-0 (Zentrale)
Telefax: (030) 6707-2120
www.berlin-chemie.de

8. Zulassungsnummer

44531.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Zulassung: 06.07.2000
Datum der Zulassungsverlängerung: 25.10.2010

10. Stand der Information

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig