Document: 23.01.2007   Fachinformation (deutsch) change

• 23.01.2007   Fachinformation (deutsch)
• 09.01.2007   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zyofolin

Injektionslösung mit 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 800 mg bzw. 1000 mg Calciumfolinat

Wirkstoff: Calciumfolinat

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Apothekenpflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Antidota

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 ml Injektionslösung enthält 10,8 mg Calciumfolinat H₂Oentsprechend 10 mg Folinsäure.

3.3 Sonstige Bestandteile

Trometamol, Salzsäure 18,5 %, Wasser für Injektionszwecke, Stickstoff (als Schutzgas)

4. Anwendungsgebiete

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen bei (mittel-)hochdosierter Metho­trexattherapie oder bei anhaltend hohen Methotrexatserumspiegeln (auch bei niedrig dosierten Methotrexattherapien).

Hinweis:

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Mit anhaltend hohen Methotrexatserumspiegeln ist insbesondere bei Pleura­ergüssen, Aszites, Niereninsuffizienz sowie bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr während einer Methotrexattherapie zu rechnen.

2. Behandlung von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexattherapie, die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können.

3. Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätetische Maß­nahmen nicht zu beheben sind.

Hinweise

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1. Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B₁₂-Mangel differential­diagnostisch ausgeschlossen werden.

2. Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwendung von Folsäure ausreichend.

4. In Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil bei fortgeschrittenen kolo­rektalen Karzinomen.

5. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat, Folsäure oder einen der sonstigen Bestandteile von Zyofolin.

Calciumfolinat ist zur Behandlung perniziöser Anämien und anderer durch Vitamin-B₁₂-Mangel bedingter Anämien nicht geeignet; hämatologische Remis­sionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

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Es besteht keine Einschränkung zur Anwendung bei Schwangeren oder Stillenden für die unter "Anwendungsgebieten" aufgeführten Folsäuremangelzustände oder Intoxikations­erscheinungen. Sollte trotz Schwangerschaft bei entsprechend enger Indikationsstellung eine Methotrexat-Behandlung erfolgen (vgl. Fachinformation Methotrexat enthaltender Arzneimittel), so besteht keine Einschränkung für die Anwendung von Calciumfolinat zur Prophylaxe von Methotrexat-Vergiftungserscheinungen (Calciumfolinat Rescue).

Zur Behandlung von Schwangeren oder Stillenden mit der Kombination Zyofolin / 5-Fluorouracil und/oder anderen Zytostatika liegen keine Erfahrungen vor, jedoch ist bei Schwangerschaft oder während der Stillzeit eine zytostatische Behandlung, auch unter Einbezug von Zyofolin generell kontraindiziert.

6. Nebenwirkungen

Im Einzelfall können allergische Reaktionen auftreten. Bei hohen Dosen können gelegentlich gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Erregungszustände und Depressionen auftreten.

In seltenen Fällen wurde über eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern berichtet.

Bei hohen Dosen von Calciumfolinattherapien wurde über Krampfanfälle auch bei Nicht-Epileptikern berichtet.

Bei der Kombinationsbehandlung kolorektaler Karzinome mit 5-Fluorouracil können die Nebenwirkungen von 5-Fluorouracil verstärkt werden, vor allem gastrointestinale Neben­wirkungen, insbesondere Stomatitis und Diarrhöe.

Bei Auftreten von Diarrhöen sollte man je nach Ausprägung die Therapie sofort ab­brechen, die Therapieintervalle strecken bzw. die Dosis von 5-Fluorouracil reduzieren und symptomatische Gegenmaßnahmen, insbesondere zur Rehydrierung (z. B. durchInfusion), ergreifen. Die prophylaktische Gabe von Antidiarrhoika sollte erwogen werden.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die gleichzeitige Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten und Calciumfolinat ist nicht zu empfehlen, da die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herab­gesetzt oder vollständig aufgehoben werden kann.

Nach Anwendung von Methotrexat kann eine Überdosierung von Calciumfolinat zu Wirksamkeitsverlusten der Methotrexattherapie führen ("Over Rescue").

Mittels einer Verstärkung der Hemmung der Thymidilatsynthetase kann die gleich­zeitige Gabe von Calciumfolinat und 5-Fluorouracil zu einer Wirkungsverstärkung von 5-Fluorouracil führen.

Die Wirkung von Phenytoin, Primidon und Phenobarbital kann bei epileptischen Anfällen vermindert sein.

Die Kombination von Zyofolin und 5-Fluorouracil zur Behandlung kolorektaler Karzinome mit anderen Zytostatika, wie z. B. Oxaliplatin oder Irinotecan, kann zu einer Wirkungsverstärkung der Kombination Zyofolin / 5-Fluorouracil führen.

8. Warnhinweise

keine

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Inkompatibilitäten sollen Calciumfolinat-Lösungen nicht mit hydrogencarbonat-haltigen Infusionen gemischt werden.

Zyofolin darf nur mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, wenn die Stabilität der Mischlösung für den vorgesehenen Verwendungs­zeitraum überprüft worden ist.

Die Zyofolin sollte nicht mit anderen Arzneimitteln, auch nicht mit 5-Fluorouracil, in einer Infusion gemischt werden.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die prophylaktische Anwendung bei vorausgehender Methotrexatapplikation in der Onkologie ist Ärzten vorbehalten, die über ausreichende Erfahrungen in der hochdosierten Methotrexat­therapie verfügen.

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexattherapie (Calciumfolinat-Rescue):

Ab einer Methotrexatdosierung von etwa 100 mg/m² Körperoberfläche (KO) muß dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot in der hoch­dosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfeh­lungen, so dass folgende Dosierungsempfehlungen exemplarisch gegeben werden:

Calciumfolinat-Rescue nach Methotrexat (MTX) Therapie:

MTX-Serumspiegel 24 - 30 Std.	Calciumfolinatdosis	Dauer
< 1,5 x 10-6 mol/l - 1 x 10-8 mol/l	10 - 15 mg/m2 KO alle 6 Std.	48 Std.
1,5 x 10-6 mol/l - 5 x 10-6 mol/l	30 mg/m2 KO alle 6 Std.	bis Plasmaspiegel < 5 x 10-8 mol/l
> 5 x 10-6 mol/l	60 - 100 mg/m2 KO alle 6 Std.	bis Plasmaspiegel < 5 x 10-8 mol/l

Die Applikation von Calciumfolinat kann i.m., p.o. oder i.v. erfolgen. Patienten mit Resorptionsstörungen (z. B. bei Erbrechen) müssen jedoch von einem oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden. Die Absorption von oral applizier­tem Calciumfolinat unterliegt einem Sättigungs­mechanismus. Bei oraler Applika­tion von Calciumfolinatdosen über 40 mg ist die Bioverfügbarkeit vermindert.

Beginn der Rescue

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Spätestens 18 - 30 Stunden nach Beginn der Methotrexatinfusion.

Ende der Rescue

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Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat­infusion. Bei Beendigung des Rescues sollte der Methotrexatserumspiegel unter 10^-7 mol/l, besser unter 10^-8 mol/l liegen.

Ein "Over-Rescue" kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen, bei unzureichender Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoß­therapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen (siehe Fach­information methotrexat­haltiger Arzneimittel).

2. Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexat­therapie (Einzeldosis < 100 mg/m² KO), die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können.

Sofort eine 6 - 12 mg Folinsäure entsprechende Menge Calciumfolinat i.v. oder i.m. geben. Danach mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3 - 6stündigen Abständen applizieren.

Zum intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Aus­scheidung unter mittelhoch- oder hochdosierter Methotrexat-Therapie wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Hinweis:
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Sollte die Intoxikation durch eine erheblich ver­zögerte Elimination verursacht sein (z. B. [akute] Niereninsuffizienz), kann eine Hämodialyse/Hämoper­fusion in Erwägung gezogen werden.

3. Behandlung von Folsäuremangelzuständen

5 (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

4. Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms in Kombination mit 5-Fluorouracil

Die Anwendung von Zyofolin in Kombination mit zytostatisch wirksamen Substanzen, wie z. B. 5-Fluorouracil, sollte nur durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

Calciumfolinat wird in Kombination mit 5-Fluorouracil in Einzeldosen von 20 mg/m² und 200 mg/m² angewendet.

Hinweis:

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Es liegen keine Untersuchungsergebnisse vor, die ausreichend belegen, dass die Anwendung von 5-Fluorouracil in Kombination mit 20 mg/m²oder der 200 mg/m²einer 5-Fluorouracil–Monotherapie bei ”äquitoxischen” 5-Fluorouracil-Dosen überlegen ist.

Ebenso fehlen Untersuchungsergebnisse, die ausreichend belegen, dass die höherdosierte Calciumfolinat-Dosis (200 mg/m²) der niedriger dosierten Calciumfolinat-Dosis (20 mg/m²) in Kombination mit 5-Fluorouracil überlegen ist.

11. Art und Dauer der Anwendung

Parenteral anzuwendende Zyofolin – Lösungen müssen frei sein von Partikeln.

Zur intramuskulären und/oder intravenösen Anwendung.

Bei i.v. Anwendung sollte wegen des Calciumgehaltes eine Infusionsgeschwindigkeit von 160 mg/min nicht überschritten werden.

Angaben zur Dauer der Anwendung sind unter "10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben" be­schrieben.

Zu beachten:

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Die prophylaktische Gabe von Calciumfolinat in der Methotrexattherapie setzt die Möglichkeit einer Bestimmung des Methotrexatserumspiegels voraus.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bei Überdosierungen sind keine besonderen Maßnahmen erforderlich.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfüg­barkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Folinsäure ist das Formylderivat bzw. die aktive Form der Folsäure. Sie ist an unterschiedlichen metabolischen Prozessen beteiligt, zu denen die Purin-Synthese, die Pyrimidin-Nucleotid­synthese und der Aminosäure-Stoffwechsel gehören.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Ergebnisse aus präklinischen Versuchen zeigen keine Risiken auf, die nicht aus dem klinischen Erfahrungsmaterial bekannt sind.

13.3 Pharmakokinetik

Absorption

Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit mit einer intra­venösen Applikation vergleichbar. Es werden jedoch niedrigere Serumspitzenspiegel (C_max) erzielt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt. Serumspitzenspiegel der Muttersubstanz (D/L-Formyltetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden bei i.v. Applikation nach 10 min erreicht.

Metabolismus

Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird in der Leber rasch zu 5-Methyl­tetrahydrofolsäure metabolisiert. Diese Umwandlung ist vermutlich nicht an die Anwesenheit der Dihydrofolatreduktase gebunden und erfolgt nach oraler Applikation rascher und vollständiger als nach parenteraler.

Exkretion

Die inaktive isomere Form D-5-Formyltetrahydrofolsäure wird nahezu vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird z. T. unverändert über die Nieren ausgeschieden, wird jedoch überwiegend zu Folsäure metabolisiert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für die aktive L-Form 32 - 35 Minuten, für die inaktive D-Form 352 - 485 Minuten (terminale Halbwertszeit der Mutter­substanz ca. 2 Stunden).

14. Sonstige Hinweise

Keine

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalls­datums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Vor Licht schützen.

Zwischen +2 °C und + 8 °C lagern.

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Hinweise zur Beseitigung des nicht verwendeten Arzneimittels

Die nach Anbruch der Durchstechflasche nicht verwendeten Lösungsreste müssen entsprechend den jeweiligen Landesvorschriften zur Entsorgung von Altarzneimitteln erfolgen.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Originalpackung mit 1 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung (entspr. 50 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 10 ml Injektionslösung (entspr. 100 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 20 ml Injektionslösung (entspr. 200 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 40 ml Injektionslösung (entspr. 400 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml Injektionslösung (entspr. 500 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 80 ml Injektionslösung (entspr. 800 mg Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 100 ml Injektionslösung (entspr. 1000 mg Folinsäure)

18. Stand der Information

Januar 2007

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

ZYO PHARMA TRADE GmbH & Co.

Brodschrangen 4

D-20457 Hamburg