Zytokin-Aktivierte Killerzellen (Cik-Zellen), Allogen, < 1x10^ Cd3*Cd56t-Zellen/Kg Körpergewicht In < 100 Ml Infusionsdispersion
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zytokin-aktivierte Killerzellen (CIK-Zellen), allogen, < 1x108 CD3+CD56"T-Zellen/kg Körpergewicht in < 100 ml Infusionsdispersion
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG NACH WIRKSTOFFEN UND DEN SONSTIGEN BESTANDTEILEN
Ein Blutbeutel enthält humane, allogene CIK-Zellen in einer vom Spender abhängigen Anzahl an aktivierten CD3+CD25+CD56+ NK-like T-Zellen, CD3+CD56+ NK-like T-Zellen, CD3-CD56+ NK-Zellen, CD19+ B-Zellen, CD14+ Monozyten und anderen Zellen. Die gemischte Zellpopulation wird in ihrer Gänze als „CIK-Zellen“ bezeichnet. Die CD3+CD56- T-Zellzahl ist auf maximal 1 x 108/kg Körpergewicht begrenzt.
Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid (0,9%)
Humanalbumin (5%)
3. DARREICHUNGSFORM
Infusionsdispersion
Die Dispersion hat ein leicht trübes und gelbliches Aussehen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 ANWENDUNGSGEBIETE
Zytokin-aktivierte Killerzellen (CIK-Zellen) werden angewendet zur Behandlung von Leukämiepatienten mit molekularem Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation.
4.2 EMPFOHLENE DOSIERUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
Zytokin-aktivierte Killerzellen müssen unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der medizinischen Behandlung von Leukämien hat, verabreicht werden.
Dosierung
Die Dosierung der CIK-Zellen richtet sich nach dem Anteil an potentiell alloreaktiven T-Zellen im Präparat. Es werden steigende Dosierungen verabreicht mit einer maximal zulässigen Zellzahl von 1 x 108 CD3+CD56- Zellen/kg Körpergewicht.
Kinder und Jugendliche ab 2 Jahren Initialdosis: 5 x106 CD3+CD56- T-Zellen/kg Körpergewicht 2. Dosis: 1 x 107 CD3+CD56- T-Zellen/kg Körpergewicht Maximale Dosis: 1 x 108 CD3+CD56- T-Zellen/kg Körpergewicht
Erwachsene
Initialdosis: 1 x 106 CD3+CD56- T-Zellen/kg Körpergewicht
2. Dosis: 5 x 106 CD3+CD56- T-Zellen/kg Körpergewicht
3. Dosis: 1x107 CD3+CD56- T-Zellen/kg Körpergewicht Maximale Dosis: 1 x 108 CD3+CD56- T-Zellen/kg Körpergewicht
Ab der 3. Dosis (Kinder und Jugendliche) bzw. der 4. Dosis (Erwachsene) wird die Zieldosis mit 1x108 CD3+CD56- Zellen/kg Körpergewicht gegeben, wenn keine GvH-Reaktion > °I (Staging nach Glucksberg) oder andere Nebenwirkungen aufgetreten sind, die nach Beurteilung des Arztes keine weitere Behandlung zulassen.
Art der Anwendung
Das gesamte Präparat ist unverdünnt über einen Transfusionsfilter (100-200 gm, kein Leukozytenfilter!) intravenös zu verabreichen.
Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 30-90 min. Während der Infusion ist dem Zustand des Patienten entsprechend der Kreislauf zu kontrollieren.
CIK-Zellen werden als Einzeldosen im Abstand von 4-6 Wochen über einen Zeitraum von maximal 1 Jahr gegeben. Dabei ist der Abstand zwischen 2 Gaben genau einzuhalten.
Bei Auftreten eines offenen Rezidivs, Eintreten einer der unten beschriebenen Kontraindikationen oder Nebenwirkungen, die nach Beurteilung des Arztes keine weitere Behandlung zulassen, ist die Gabe von Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, abzusetzen.
Nach der Infusion sollte eine Ruhepause von mindestens 1 Stunde eingehalten werden und der Patient über Nacht im Rahmen eines stationären Aufenthaltes nachbeobachtet werden.
Besondere Patientenpopulationen Kinder
Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern unter 2 Jahren mit Leukämie. Die Erfahrung bei Kindern über 2 Jahren ist begrenzt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es kann keine spezifische Dosierungsempfehlung für diese Patienten abgegeben werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es kann keine spezifische Dosierungsempfehlung für diese Patienten abgegeben werden.
4.3 GEGENANZEIGEN
Zytokin-aktivierte Killerzellen, allogen, dürfen nicht angewendet werden bei:
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen oder mehrere der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Patienten mit GvHD > °II
• Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, die das Immunsystem supprimieren.
4.4 BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG
Allgemeines
Vor der Infusion muss bestätigt werden, dass die Identität des Patienten mit eindeutigen Patientendaten auf dem Beutel und auf dem Begleitformular übereinstimmt.
Vor der Infusion ist der Beutel auf Beschädigungen zu überprüfen. Der Inhalt beschädigter Beutel darf auf keinen Fall infundiert werden.
Die Infusion ist vor Gebrauch visuell zu prüfen und nur dann zu verwenden, wenn sie frei von Aggregaten ist.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Infusionsbedingte Reaktionen
Die Infusionsgeschwindigkeit ist an die Kreislaufsituation des Patienten anzupassen, um eine Hypervolämie zu vermeiden.
Allergische Reaktion
Die Verabreichung darf nur in Einrichtungen erfolgen, in denen Maßnahmen zur Wiederbelebung erfolgen können.
Bei Verdacht auf eine allergische oder anaphylaktoide Reaktion muss die Infusion sofort abgesetzt werden. Bei Schock sind die Standardmaßnahmen in Anlehnung an die Leitlinie zur „Akuttherapie anaphylaktischer Reaktionen“ (Herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA) und der Deutschen Akademie für Allergologie und Umweltmedizin), unmittelbar zur Behandlung einzuleiten; dies sind im Einzelnen:
Intravenöse Flüssigkeit - Bei Kindern sollen 20 ml/kg Körpergewicht und bei Erwachsenen 5001000 ml kristalloider Flüssigkeit zügig infundiert werden. Bei Ausbleiben eines Erfolgs können je nach Bedarf weitere Infusionen gegeben werden.
Sauerstoff - Patienten mit einer O2-Sättigung unter 90% soll Sauerstoff mit der höchstmöglichen Konzentration angeboten werden. Hierfür ist eine O2-Insufflation über Maske mit Sauerstoffreservoir mit hohem Flow (> 10 l/min) erforderlich.
Obstruktion der Atemwege - Im Falle eines Asthma-ähnlichen Anfalls kann eine Therapie mit Bronchodilatatoren wie z. B. Salbutamol (inhalativ oder i.v.), Ipratropium (inhalativ) in Betracht gezogen werden. Bei starker Schwellung oder Obstruktion der Atemwege können eine Sicherung der Atemwege und eine Beatmung notwendig werden (z.B. Beutel-Maske-Beatmung, tracheale Intubation, Koniotomie). Nach Intubation sollte dann mit einer hohen Sauerstoffkonzentration beatmet werden. Medikamente im Falle einer Anaphylaxie: Adrenalin (Epinephrin) - Adrenalin ist ein erprobtes Medikament zur Behandlung der pulmonalen und kardiovaskulären Probleme bei einer Anaphylaxie. Die Applikation geht mit einem hohen potenziellen Risiko an Nebenwirkungen, besonders bei der i.v.-Anwendung, einher. Bei Patienten mit bestehendem Spontankreislauf kann die i.v.-Gabe von Adrenalin eine lebensbedrohliche Hypertonie, Tachykardie, Arrhythmie und Myokardischämie bewirken. Adrenalin soll nur bei lebensbedrohlichen Symptomen verabreicht werden. Durch Anwendung von Pulsoxymetrie, EKG und nichtinvasiver Blutdruckmessung kann das Ansprechen auf Adrenalin unmittelbar kontrolliert und so das Risiko schwerer Nebenwirkungen mitigiert werden. Intramuskuläre Gabe von Adrenalin: Als Applikationsort eignet sich die anterolaterale Seite des mittleren Drittels des Oberschenkels.
GVHD
CIK Zellen dürfen nur von Ärzten mit Erfahrung im Erkennen und Behandeln der GvHD angewandt werden. Beim Patienten ist besonders auf Zeichen einer neu auftretenden oder Verschlimmerung einer bereits bestehenden GvHD zu achten, wie neu auftretendes makulöses, makulopapulöses oder retikuläres Exanthem ohne alternative Erklärung, Anstieg der Leberwerte (insbes. Bilirubin) ohne alternative Erklärung, Verschlechterung der Stuhlkonsistenz, Hämatochezie und/oder abdominelle Schmerzen ohne alternative Erklärung. Im Zweifel ist eine histopathologische Differenzierung indiziert. Die Behandlung einer GvHD richtet sich nach der individuellen Vorbehandlung, individuellen Medikamentenverträglichkeit, individuellen Dynamik und dem individuellen Schweregrad unter Berücksichtigung der üblichen Stufentherapie (Steroide - Cyclosporin A/Tacrolimus - Mycophenolat Mofetil - anti-T-Zell-Antikörper).
Im Zeitraum von 2-4 Wochen nach einer CIK-Zellinfusion sind folgende Parameter zur Diagnose einer neu auftretenden oder Verschlimmerung einer bereits bestehenden GvHD zu erheben:
- Anamnese
- Klinische Untersuchung
- Karnowsky/Lansky Index
- Körpergewicht
- Blutentnahme (Blutbild, Bilirubin)
Die Stadieneinteilung der GvHD erfolgt gemäß der Glucksberg-Seattle Kriterien:
Haut
• Grad 0: Kein Juckreiz
• Grad 1: Makulopapulöses Exanthem an < 25% der Körperoberfläche
• Grad 2: Makulopapulöses Exanthem an 25-50% der Körperoberfläche
• Grad 3: Generalisierte Erythrodermie
• Grad 4: Generalisierte Erythrodermie mit Blasenbildung und Desquamation Leber
• Grad 0: Bilirubin < 2 mg/dl
• Grad 1: Bilirubin 2-3 mg/dl
• Grad 2: Bilirubin 3.01-6 mg/dl
• Grad 3: Bilirubin 6.01-15.0 mg/dl
• Grad 4: Bilirubin > 15 mg/dl
Magen-Darm-Trakt
• Grad 0: Keine Diarrhö, oder Diarrhö < 500 ml/Tag
• Grad 1: Diarrhö 500-999 ml/Tag
• Grad 2: Diarrhö 1000-1499 ml/Tag
• Grad 3: Diarrhö > 1500 ml/Tag
• Grad 4: Schwere abdominelle Schmerzen, mit oder ohne Ileus
Glucksberg GvHD Grade
|
Gesamtgrad |
I |
II |
III |
IV |
|
Haut |
1-2 |
1-3 |
2-3 |
2-4 |
|
Magen-Darm-Trakt |
0 |
1 |
2-3 |
2-4 |
|
Leber |
0 |
1 |
2-4 |
2-4 |
|
Karnofsky/Lansky Index |
90-100% |
70-80% |
50-60% |
30-40% |
Herzrhythmusstörungen
Im Zusammenhang mit der Infusion ist das Auftreten von tachykarden Herzrhythmusstörungen nicht auszuschließen.
Übertragung von Infektionskrankheiten
Standardmaßnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die durch aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln übertragen werden können, schließen die Auswahl der Spender, die Testung der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker mit ein. Trotzdem sind bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln Infektionskrankheiten durch Übertragung von Erregern, auch bislang unbekannter Natur, nicht völlig auszuschließen.
4.5 WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN UND ODER ANDEREN MITTELN
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Chemotherapien durchgeführt.
Wegen der möglichen Abschwächung der Wirkung von Zytokin-aktivierten Killerzellen durch die gleichzeitige Behandlung mit immunsupprimierenden Medikamenten, sind diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, abzusetzen.
4.6 VERWENDUNG WÄHREND SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT
Zur Anwendung von Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, während Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine klinischen Daten vor. Zytokin-aktivierte Killerzellen, allogen, sind daher nicht für schwangere oder stillende Frauen empfohlen.
4.7 AUSWIRKUNGEN AUF DIE VERKEHRSTÜCHTIGKEIT UND DAS BEDIENEN VON MASCHINEN
Nach der Infusion sollte eine Ruhepause von mindestens 1 Stunde eingehalten werden und der Patient über Nacht im Rahmen eines stationären Aufenthaltes nachbeobachtet werden.
Eine eingeschränkte Fahrtauglichkeit kann bestehen, wenn der Patient zur Behandlung von auftretender Übelkeit zusätzlich Antiemetika erhalten hat. Es ist davon abzuraten, nach der Behandlung mit Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, ein Fahrzeug zu führen, weil möglicherweise Nebenwirkungen auftreten, die den Patienten bezüglich seiner Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen können.
4.8 ERWARTETE NEBENWIRKUNGEN/UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN
Zur Behandlung mit Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, liegen begrenzte klinische Daten aus Studien ohne Kontrollgruppen und Fallstudien vor. Die Sicherheit kann noch nicht abschließend bewertet werden, da Daten aus randomisierten und kontrollierten Studien fehlen. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist auf Grundlage der verfügbaren Daten für Zytokin-aktivierte Killerzellen, allogen, nicht abschätzbar.
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem Patienten auftreten müssen.
Daten zur Sicherheit des Arzneimittels
Bisher wurden 9 Patienten mit Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, behandelt (Stand 28.03.2014), die aufgrund einer Leukämie eine allogene Stammzelltransplantation erhalten hatten und in der Folge ein hohes Rezidivrisiko oder bereits ein manifestes Rezidiv entwickelt hatten. Das Patientenkollektiv umfasste im Detail 9 Patienten mit Leukämien (AML: n=6, Infant ALL: n=1, T-ALL: n=1, CML: n=1).
|
Systemorganklasse (SOC) |
Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad (Anzahl) |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Subfebrile Temperaturen (2) |
|
Untersuchungen |
Glukose vermindert im Blut (1), EKG: Tachykardie (1) |
|
Erkrankungen des Immunsystems |
GvHD °I, Leber (2) |
In einem Fall trat isoliert eine Tachykardie auf, in einem weiteren Fall eine Hypoglykämie wenige Stunden nach der Infusion. Subfebrile Temperaturen wurden in 2 Fällen beobachtet.
Mittelfristig wurden in 2 von 9 Patienten milde Zeichen einer akuten GvHD °I beobachtet, die transient waren bzw. problemlos medikamentös zu therapieren waren. Das Auftreten von subfebrilen Temperaturen sowie die Tachykardie wurden in unmittelbarem zeitlichem Zusammenhang mit der CIK-Zell-Infusion beobachtet. In allen anderen Fällen bestand eine Co-Medikation mit vergleichbarem Nebenwirkungsprofil, so dass eine eindeutige Zuordnung nicht möglich war.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt. Aufgrund der geringen Anzahl an verfügbaren Daten ist die Frequenz des Auftretens von Nebenwirkungen bisher nicht abschätzbar.
4.9 ÜBERDOSIERUNG
Überdosierungen wurden bisher nicht beobachtet und erscheinen unwahrscheinlich. Im Falle einer dennoch auftretenden Überdosierung ist eine je nach Symptomen geeignete Behandlung durchzuführen.
Eine Überdosierung des Präparates birgt möglicherweise das Risiko einer GvHD.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 PHARMAKODYNAMISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe, ATC-Code: Ein ATC-Code wurde für dieses Produkt bisher nicht vergeben.
Pharmakodynamische Eigenschaften
Aktivierte CIK-Zellen umfassen eine heterogene Population polyklonaler T-Zellen mit dem Phänotyp und der Funktion von natürlichen Killer(NK)-Zellen. In diesem Zusammenhang konnte sowohl in vitro als auch in vivo anhand präklinischer aber auch klinischer Daten gezeigt werden, dass CIK-Zellen in der Lage sind, eine Reihe hämatologischer Malignome nicht-major Histokompatibilitätskomplex (MHC)-restringiert zu eradizieren. Zytokin-aktivierte Killerzellen exprimieren den NKG2D-Rezeptor. Dabei handelt es sich um einen aktivatorischen NK-Zellrezeptor. Die bisher bekannten Liganden dieses Rezeptors sind ausschließlich auf malignen Zellen oder virusinfizierten Zellen vorhanden. Die Rezeptor-Liganden-Verbindung stellt den Kontakt zwischen Effektor- und Zielzellen her, die eigentliche Zytotoxizität wird dann durch die Freisetzung von Perforin und Granzyme A/B bewirkt.
Ein weiterer Mechanismus erfolgt über TRAIL und die Rezeptoren DR4 und DR5. Dadurch werden die Kaspase-Kaskade und der intrinsische Apoptose-Pfad aktiviert. Maligne Zellen, die der Zytotoxizität der CD3+CD56+ und CD3-CD56+ CIK-Zellen entgehen, können T-Zellrezeptor-vermittelt durch CD3+CD56- CIK-Zellen lysiert werden. Daher stellt die Heterogenität der CIK-Zellpopulation hinsichtlich der Zytotoxizität einen Vorteil dar.
Klinische Wirksamkeit
Zur Behandlung mit Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, liegen begrenzte klinische Daten aus Studien ohne Kontrollgruppe und Fallstudien vor. Die Wirksamkeit der Behandlung kann noch nicht abschließend bewertet werden, da Daten aus randomisierten und kontrollierten Studien fehlen.
Bis zum 28.03.2014 wurden 9 Patienten mit CIK-Zellen behandelt. Zum Zeitpunkt der ersten CIK-Zellgabe befand sich davon 1 Patient in Remission, 3 Patienten waren aplastisch, 3 hatten ein drohendes und 2 ein offenes Rezidiv.
Die Patienten wurden im Mittel über einen Zeitraum von 8 Monaten nachbeobachtet (Zeitspanne 1 bis 19 Monate). Von den 9 behandelten Leukämiepatienten haben in dieser Zeit 3 ein Rezidiv erlitten und im Durchschnitt noch 8 Monate bei guter Lebensqualität gelebt. Ein Patient ist an einer Infektion verstorben, befand sich aber zuletzt in Remission. Fünf Patienten sind aktuell am Leben, 2 haben ein Rezidiv erlitten und 3 sind weiterhin in Remission. Alle 3 in Remission befindlichen Patienten sind aufgrund eines drohenden Rezidivs behandelt worden.
5.2 PHARMAKOKINETISCHE EIGENSCHAFTEN
Es wurden keine Studien zur Beurteilung der pharmakokinetischen Eigenschaften der Zytokinaktivierten Killerzellen, allogen, durchgeführt.
5.3 NICHT-KLINISCHE STUDIEN
Es wurden keine Karzinogenitäts-, Mutagenitäts-, und Reproduktionstoxizitätsstudien oder Studien zur Auswirkung auf die Fertilität mit Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, durchgeführt.
In vitro Zytotoxizitäts-Assays: BATDA-beladene Tumorzellen wurden mit CIK-Zellen in einer Ratio von 1:20 bis 1:100 co-inkubiert. CIK-Zellen vermittelten bei AML eine spezifische Zytotoxizität von 70-90%. Als Kontrollzellen wurden allogene Fibroblasten und MNCs eingesetzt; die Lyse betrug 10-20%, was eine relative Tumorspezifität der Lyse belegt. Die Zytotoxizität war nicht HLA-restringiert.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 LISTE DER SONSTIGEN BESTANDTEILE
Natriumchlorid (0,9 % w/v)
Humanalbumin (5% w/v)
6.2 INKOMPATIBILITÄTEN
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 ANGABEN ZUR HALTBARKEIT
Das Arzneimittel sollte umgehend verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, sollten die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs 3 Stunden bei Raumtemperatur (22 ± 4 °C) nicht überschreiten.
6.4 BESONDERE LAGERHINWEISE
Transport und Lagerung erfolgen bis zur Anwendung bei Raumtemperatur (22 ± 4°C).
6.5 ART UND INHALT DES BEHÄLTNISSES
Dispersion in einem Endvolumen < 100 ml in einem Miltenyi Transfer Bag.
6.6 HINWEISE FÜR DIE HANDHABUNG UND ENTSORGUNG
Zytokin-aktivierte Killerzellen, allogen, sind als potenziell infektiöses Material zu behandeln. Alle Materialien, die in Kontakt mit Zytokin-aktivierten Killerzellen, allogen, gekommen sind, sind als biologischer Gefahrstoff zu entsorgen. Die Anwendung des ATMP darf nur gerichtet erfolgen und muss in der Bundesrepublik Deutschland vorgenommen werden (Arzneimittel nur zur Anwendung gemäß § 4b AMG (Krankenhausausnahme)).
7. INHABER DER GENEHMIGUNG NACH § 4b AMG
DRK-B-SD BaWüHe, Friedrich-Ebert-Str. 107, 68167 Mannheim, Deutschland
8. GENEHMIGUNGSNUMMER:
PEI.A.11630.01.1
9. DATUM DER ERTEILUNG DER GENEHMIGUNG
03.06.2014
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG