Document: 23.01.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 23.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 15.12.2010   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Abelcet 5 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionssuspension

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Amphotericin B als Lipid Komplex

Jede Durchstechflasche enthält 5 mg (entsprechend 5.000 I.E.) Amphotericin B pro ml (100 mg/20 ml).

Sonstige Bestandteile:

Abelcet enthält 3,6 mg/ml Natrium (0,156 mmol); das entspricht 71,8 mg Natrium (3,12 mmol) pro 20 ml Durchstechflasche.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionssuspension

Abelcet liegt als sterile und pyrogenfreie Suspension in isotonischer Kochsalzlösung zur Herstellung einer Infusionssuspension vor.

Abelcet ist eine gelbe undurchsichtige Suspension

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Abelcet ist zur Behandlung invasiver Mykosen indiziert, hervorgerufen durch Candida- oder Aspergillus-Spezies bei Patienten, die auf eine Therapie mit konventionellem Amphotericin B (Amphotericin B-Natrium-Desoxycholat-Komplex) nicht ansprechen oder diese nicht vertragen, oder bei denen eine Therapie mit konventionellem Amphotericin B kontraindiziert ist.

Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Abelcet liegt als steriles, pyrogenfreies Suspensionskonzentrat vor, das nur für die intravenöse Anwendung nach Verdünnung vorgesehen ist.

Die Infusionsbehandlung soll nur bei stationären Patienten bzw. unter ständiger Überwachung durch einen Spezialisten angewendet werden.

Normaldosierung bei Erwachsenen

Bei invasiven Mykosen wird im Allgemeinen eine Behandlung mit 5 mg/kg KG pro Tag über mindestens 14 Tage empfohlen. Abelcet sollte mittels intravenöser Infusion mit einer Infusionsrate von 2,5 mg/kg/h verabreicht werden.

Bei der Erstbehandlung mit Abelcet wird empfohlen, unmittelbar vor der ersten Infusion eine Testdosis zu verabreichen. Die erste Infusion sollte entsprechend der Anleitung (siehe Abschnitt 6.6) zubereitet werden, und dann sollte dem Patienten über etwa 15 Minuten die etwa 1 mg Amphotericin B entsprechende Menge der Infusion verabreicht werden. Nach Verabreichung dieser

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Menge sollte die Infusion unterbrochen und der Patient über 30 Minuten genau beobachtet werden. Wenn der Patient keine Anzeichen einer Überempfindlichkeit zeigt, kann die Infusion fortgesetzt werden.

Wegen der Möglichkeit des seltenen Auftretens anaphylaktoider Reaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) sollten bei der erstmaligen Verabreichung von Abelcet, wie bei allen Arzneimitteln mit Amphotericin B, Einrichtungen für eine kardiopulmonale Reanimation vorhanden sein.

Für die intravenöse Infusion von Abelcet kann ein In-line-Filter verwendet werden. Der durchschnittliche Porendurchmesser sollte nicht kleiner als 15 Mikrometer sein.

Anwendung bei Diabetikern

Abelcet kann bei Diabetikern angewendet werden, mit Dosierungen, die mit den empfohlenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts vergleichbar sind.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Lebensbedrohliche invasive Mykosen bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 1 Monat und 16 Jahren wurden erfolgreich mit Abelcet behandelt. Die Dosierungen waren mit den für Erwachsene empfohlenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts vergleichbar.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Kinder unter 1 Monat vor.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Dosierungen bei älteren Patienten (> 65 Jahre) mit invasiven Mykosen waren mit den empfohlenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts vergleichbar.

Anwendung bei neutropenischen Patienten

Auch invasive Mykosen bei Patienten, die infolge hämatologischer Erkrankungen oder durch Einnahme zytotoxischer oder immunsuppressiver Arzneimittel schwer neutropenisch waren, konnten erfolgreich mit Abelcet behandelt werden.

Anwendung bei Patienten mit Nierenerkrankungen

Die Dosierungen waren mit den empfohlenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nierentoxizität von Abelcet ist dosisabhängig. Es gibt keine festen Richtlinien für eine Dosisanpassung, welche auf Labortestresultaten beruht. Dosisanpassungen sollten nur unter Berücksichtigung des individuellen klinischen Zustandes des Patienten vorgenommen werden. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.

Abelcet kann vor oder nach der Dialyse verabreicht werden.

Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankungen

Die Dosierungen waren mit den empfohlenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    Gegenanzeigen

Abelcet ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, es sei denn, dass nach Meinung des Arztes die Vorteile der Behandlung mit Abelcet die Risiken einer Überempfindlichkeit überwiegen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung mit Abelcet bedarf einer Unterbringung in einem Krankenhaus und der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen (wie Frösteln und Fieber), die nach der Behandlung mit Abelcet festgestellt wurden, waren in der Regel leicht bis mittelstark ausgeprägt und traten hauptsächlich während der ersten beiden Behandlungstage auf    (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen

verschwinden normalerweise nach wenigen Behandlungstagen. Bei Patienten unter Abelcet-Therapie sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung    dieser Reaktionen ergriffen werden.

Standarddosierungen von Antipyretika (z. B. Paracetamol), Antihistaminika, Kortikosteroiden haben sich zur Vermeidung bzw. Behandlung solcher Reaktionen bewährt. Wenn akute Reaktionen auftreten, sollte die Infusionsgeschwindigkeit verringert werden.

Systemische Pilzinfektionen

Abelcet sollte nicht bei der Behandlung von allgemeinen oder oberflächlichen, klinisch unauffälligen Pilzinfektionen, die nur durch positive Haut- oder serologische Tests festgestellt werden können, eingesetzt werden.

Patienten mit Nierenerkrankungen

Da Abelcet ein potenziell nephrotoxisches Arzneimittel ist, sollte bei Patienten mit vorgeschädigter Niere oder bei Patienten, die schon einmal ein akutes Nierenversagen hatten, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn und in der Folge regelmäßig (mindestens einmal wöchentlich) kontrolliert werden. Abelcet kann während einer Dialyse oder einer Hämofiltration angewendet werden. Die Serumkonzentrationen von Kalium und Magnesium sollten ebenfalls regelmäßig kontrolliert werden. Es ist nicht bekannt, ob eine eingeschränkte Nierenfunktion die Verfügbarkeit von Abelcet beeinflusst, und es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.

Durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse wird die Eliminationsrate von Amphotericin B nicht merklich erhöht.

Patienten mit Lebererkrankungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen (infolge von Infektionen, Transplantatabstoßungsreaktionen, anderen Lebererkrankungen oder Patienten, die gleichzeitig hepatotoxische Substanzen erhalten) wurden erfolgreich mit Abelcet behandelt.

Bei erhöhten Werten von Serumbilirubin, alkalischer Phosphatase oder der Serumtransaminasen lagen außer der Verabreichung von Abelcet auch andere Faktoren vor, die möglicherweise für diese Anomalien verantwortlich waren. Zu diesen Faktoren gehörten Infektionen, Hyperalimentation, zusätzliche Gabe hepatotoxischer Arzneimittel und Transplantatabstoßungsreaktionen.

Im Hinblick auf die noch unzureichende Datenlage bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, sind die Leberwerte (AST, ALT, Gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin) regelmäßig zu kontrollieren.

Aufgrund der bisher verfügbaren Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Abelcet (siehe Abschnitt 5.2) kann eine Erhöhung der Transaminasen auch erst nach Beendigung der Therapie auftreten.

Die hämatologischen Parameter (Hämatokrit, Hämoglobin, Retikulozyten-, Erythrozyten-, Leukozytenanzahl, Differentialblutbild) sind regelmäßig zu überprüfen.

Hypokaliämie

Abelcet kann bei Patienten Hypokaliämie verursachen. Hypokaliämie ist eine seltene Ursache einer Rhabdomyolyse. Die Serum-Konzentration von Kalium sollte regelmäßig überwacht werden und die Patienten sollten auf eine Rhabdomyolyse hin untersucht werden (eine möglicherweise lebens bedrohliche Komplikation)

Abelcet enthält 3,6 mg/ml Natrium (0,156 mmol); das entspricht 71,8 mg Natrium (3,12 mmol) pro 20 ml Durchstechflasche. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine klinischen Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Abelcet durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass die folgenden Substanzen bei gleichzeitiger Verabreichung Interaktionen mit konventionellem Amphotericin B zeigen.

Nephrotoxische Substanzen

Abelcet ist ein potenziell nephrotoxisches Arzneimittel. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung anderer potenziell nephrotoxischer Substanzen (z. B. Aminoglykoside, Cisplatin oder Pentamidin) eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion des Patienten notwendig.

Zidovudin

Bei Hunden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Abelcet (1,5 bzw. 5,0 mg/kg/Tag) und Zidovudin über 30 Tage eine verstärkte Myelo- und Nephrotoxizität festgestellt. Falls die gleichzeitige Anwendung mit Zidovudin erforderlich ist, sollten die Nieren- und hämatologischen Parameter engmaschig überwacht werden.

Ciclosporin

Daten zu Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln mit Amphotericin B weisen darauf hin, dass es bei Patienten, die gleichzeitig Amphothericin B und hohe Dosen Ciclosporin erhalten, zu einer Erhöhung der Serumkreatininwerte kommt. Dies wird durch die gleichzeitige Gabe dieser beiden Substanzen verursacht. Abelcet erwies sich jedoch als weniger nephrotoxisch als konventionelles Amphothericin B (siehe Abschnitt 4.4).

Leukozytentransfusionen

Bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B und eine Leukozytentransfusion intravenös erhielten, trat eine akute pulmonale Toxizität auf.

Konventionelles Amphotericin B sollte daher nicht zusammen mit einer Leukozytentransfusion verabreicht werden.

Andere Arzneimittel

Interaktionen von Abelcet mit anderen Arzneimitteln wurden noch wenig untersucht.

Im Allgemeinen ist in Fällen Vorsicht geboten, in denen zusätzlich Arzneimittel angewendet werden, von denen bekannt ist, dass sie mit konventionellem Amphotericin B interagieren, wie z. B. antineoplastische Substanzen. Kortikosteroide und Kortikotropin (ACTH) können eine Hypokaliämie verstärken. Wirkungen von Herzglykosiden, Muskelrelaxanzien, Flucytosin und Antiarrhythmika können durch eine Hypokaliämie verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Abelcet und Diuretika kann die Gefahr einer Hypokaliämie und einer Einschränkung der Nierenfunktion erhöhen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Konventionelles Amphotericin B wurde mit Erfolg bei schwangeren Frauen zur Behandlung invasiver Mykosen ohne nachweisbare Wirkungen auf den Fetus verabreicht, allerdings war die Fallzahl nicht groß. Studien zur Reproduktionstoxizität von Abelcet bei Ratten und Kaninchen zeigten weder embryo-, fetotoxische, noch teratogene Wirkungen. Aufgrund fehlender Studien am Menschen kann die Unbedenklichkeit der Anwendung von Abelcet bei schwangeren Frauen nicht gewährleistet werden. Daher sollte Abelcet bei diesen Patientinnen nur bei lebensbedrohlichen Erkrankungen und nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Stillzeit

Es ist bisher nicht bekannt, ob Amphotericin B in die Muttermilch übergeht. Eine Entscheidung, ob das Stillen fortgesetzt/abgebrochen, oder ob die Abelcet-Therapie fortgesetzt/abgebrochen wird, sollte den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen von Abelcet für die Frau berücksichtigen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen von Abelcet auf die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht. Einige der unten aufgeführten Nebenwirkungen von Abelcet können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Allerdings schließt normalerweise der klinische Zustand der Patienten, die eine Therapie mit Abelcet benötigen, Autofahren oder das Bedienen von Maschinen aus.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten klinischen Nebenwirkungen in randomisierten, kontrollierten und offenen klinischen Studien waren Schüttelfrost (16 %), erhöhtes Kreatinin (13 %), Fieber (10 %), Hypokaliämie (9 %), Übelkeit (7 %) und Erbrechen (6 %).

Die Inzidenz basiert auf einer Auswertung gepoolter Daten aus klinischen Studien mit 709 mit Abelcet behandelten Patienten.

556 Fälle stammen aus Notfallbehandlungsstudien (offene, nicht vergleichende Studien) und 153 Fälle aus randomisierten kontrollierten Studien über invasive Candidiasis (38 % > 65 Jahre). In den Notfallbehandlungsstudien zeigten die Patienten entweder Intoleranz gegenüber konventioneller Amphotericin B Behandlung, wiesen eine renale Insuffizienz als Ergebnis einer vorherigen Behandlung mit konventionellem Amphotericin B auf, litten an einer vorbestehenden Nierenerkrankung oder waren Therapieversager.

Über die folgenden Nebenwirkungen von Abelcet wurde während klinischer Studien und/oder bei Anwendung seit der Markteinführung berichtet.

Die Nebenwirkungen in untenstehender Tabelle sind in der bevorzugten Bezeichnung gemäß MedDRA nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
	Sepsis, bakterielle Infektionen, virale Infektionen, Mykosen	Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie, Leukozytopenie

Häufig

oder allergische (z. B. anaphylaktischer Schock)

	Hyperbilirubinämie, Hypokaliämie, Azidose, Elektrolytstörung inkl. Hyperkaliämie und Hypomagnesiämie	Häufig
	Anorexie, Hypoglykämie, Kachexie	Gelegentlich
Psychiatrische Erkrankungen
	Verwirrtheit, abnormes Denkvermögen, Apathie, Depression, Nervosität, Erregung, Halluzinationen	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems
	Kopfschmerzen, Tremor	Häufig
	Krämpfe, Neuropathie, epileptischer Anfall („Grand Mal“), Schwindel, Koma, Enzephalopathie, Enzephalitis, Stupor, Myoklonie, periphere Neuritis, Parästhesie, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, Zerebralischämie, Hirnödem, zerebrale Hämorrhagie, intrakranielle Hämorrhagie, intrakranielle Hypertonie, Hydrocephalus	Gelegentlich
Augenerkrankungen
	Retinale Hämorrhagie, Sehstörungen	Gelegentlich
Herzerkrankungen
	Tachykardie, Arrhythmien (z. B. supraventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern)	Häufig
	Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Bradykardie, Myokardinfarkt, Myokardischämie, Palpitationen, Zyanose	Gelegentlich
Gefäßerkrankungen
	Hypertonie, Hypotonie	Häufig
	Schock, arterielle Thrombose, Vasodilatation, peripher-vaskuläre Störungen, Blässe, Hämorrhagie	Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
	Dyspnoe, Asthma, respiratorische Störungen, Hyperventilation	Häufig
	Hypoxie, Lungenödem, Emphysem, Hypoventilation, Atemnotsyndrom des Neugeborenen, Apnoe, pulmonale Hämorrhagie, Pneumonie, interstitielle Pneumonie, respiratorische Insuffizienz	Gelegentlich
	Bronchospasmus	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen	Häufig
	Pankreatitis, gastrointestinale Hämorrhagie, Dyspepsie, Intestinalstenose, Peritonitis, ulzerative Stomatitis, Hypersalivation	Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen
	Abnorme Leberfunktionstests	Häufig
	Hepatitis, Ikterus, cholestatischer Ikterus, veno-okklusive Lebererkrankung	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Ausschlag	Häufig
	Makulopapulöser Ausschlag, vesikulobulöser Ausschlag, Urtikaria, toxische epidermale	Gelegentlich

Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen wurden assoziiert mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Pruritus, makulopapulösem Ausschlag, Fieber, Hypotonie, Schock, Bronchospasmus und respiratorischer Insuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

Über renale tubluäre Azidose inkl. Hyposthenurie und Elektrolytstörungen wie Hyperkaliämie und Hypomagnesiämie wurde berichtet.

Während der Behandlung mit Abelcet traten keine signifikanten Änderungen der hämatologischen Parameter auf. Die Möglichkeit einer Hämolyse muss aber in Erwägung gezogen werden, da auch Hämolyse bei Patienten beobachtet wurde, die mit konventionellem Amphotericin B behandelt wurden.

Bei Abelcet und anderen Arzneimitteln mit Amphotericin B wurden abnormale Leberfunktionstests in Zusammenhang mit anderen Faktoren wie Infektionen, Hyperalimentation, gleichzeitiger Gabe von hepatotoxischen Arzneimitteln und Graft-versus-host Disease beobachtet.

Die Nebenwirkungen, die bei Kindern auftraten, waren ähnlich denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

In einer randomisierten, kontrollierten Studie mit Patienten > 65 Jahre ähnelte das Nebenwirkungsprofil dem von Erwachsenen < 65 Jahre. Wichtige Ausnahmen waren: Erhöhung des Serumkreatinins und Dyspnoe, welche bei Patienten > 65 Jahre, die mit Abelcet oder konventionellem Amphotericin B behandelt wurden, häufiger auftraten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung

Bisher sind keine Fälle von Intoxikationen infolge von Überdosierung von Abelcet aufgetreten. Abelcet wurde bis zu 28 Monate verabreicht. Es wurden kumulative Dosen von bis zu 73,6 g gegeben, ohne dass signifikante Nebenwirkungen auftraten. Einmal erhielt ein Kind eine einmalige Gabe von

13,1 mg/kg KG, ohne dass Nebenwirkungen beobachtet wurden.

In klinischen Studien wurden Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag verabreicht.

Die bei einer Überdosierung aufgetretenen Nebenwirkungen entsprachen denen, die in klinischen Studien mit der Standarddosierung auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich traten bei einem Kind, das eine Dosis von 25 mg/kg erhielt, Krämpfe und Bradykardie auf.

Amphotericin B ist praktisch nicht hämo- oder peritonealdialysierbar. Bei einer Überdosierung soll die Therapie abgesetzt und der Status des Patienten (im Speziellen die kardiopulmonalen, renalen und hepatischen Funktionen, sowie das Blutbild und die Serumelektrolyte) überwacht und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Vor einer Wiederaufnahme der Therapie muss der Zustand des Patienten stabilisiert sein (insbesondere durch Korrektur von Elektrolytstörungen). Im Fall einer Überdosierung sollte jedoch in jedem Fall der Arzt über die weitere Behandlung entscheiden.

Es ist kein spezifisches Antidot für Amphothericin B bekannt.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

Abelcet enthält das antimykotisch wirkende Amphotericin B in einem Komplex mit zwei Phospholipiden. Amphotericin B ist ein makrozyklisches, antimykotisches BreitbandPolyenantibiotikum, das von Streptomyces nodosum produziert wird. Die lipophilen Bestandteile von Amphotericin B ermöglichen es, dass sich Wirkstoffmoleküle in einer bandartigen Struktur mit Phospholipiden in Form von Komplexen verbinden.

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotikum zur systemischen Anwendung ATC-Code: J02AA01

Wirkungsmechanismus

Amphotericin B-Lipidkomplex kann fungistatisch oder fungizid wirken, je nach Konzentration und Empfindlichkeit der Pilzspezies. Die Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Bindung an Ergosterole der Pilzzellmembran, die zu einer Schädigung der Membran führt. Als Folge davon treten Zellbestandteile aus der Pilzzelle aus, bis schließlich der Zelltod eintritt. Obwohl zu Pilzsterolen eine höhere Affinität besteht als zu Cholesterol in menschlichen Zellen, kann eine Bindung an Sterole in menschlichen Zellmembranen toxische Wirkungen hervorrufen.

In vitro ist Amphotericin B-Lipidkomplex gegen viele pathogene Pilze wirksam, einschließlich

Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Mucor spp., Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis und Histoplasma capsulatum. Die meisten Stämme werden durch Konzentrationen von 0,03 - 1 ^g/ml gehemmt.

Amphotericin B ist gegen Bakterien und Viren wenig bis gar nicht wirksam.

Die In-vitro-Aktivität von Abelcet gegen pathogene Pilze ist mit der von Amphotericin B vergleichbar. Dennoch sind Rückschlüsse von der Wirkung in vitro auf die Wirkung im infizierten Wirt nicht vorhersehbar.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Amphotericin B-Lipidkomplex hat andere pharmakokinetische Eigenschaften als konventionelles Amphotericin B.

Pharmakokinetische Studien an Tieren haben gezeigt, dass nach Verabreichung von Abelcet die Amphotericin B-Konzentrationen in Leber, Milz und Lunge am höchsten sind. Das Amphotericin B in Abelcet verteilt sich rasch in die Gewebe. Das Verhältnis der Konzentrationen zwischen Blut und Gewebe erhöht sich mit steigenden Dosen disproportional, was auf eine verzögerte Elimination des Wirkstoffs aus dem Gewebe hinweist. Die höchsten Wirkstoffkonzentrationen im Blut waren nach Abelcet niedriger als nach äquivalenten Dosen von konventionellem Amphotericin B.

Die Verabreichung von konventionellem Amphotericin B ergab wesentlich geringere Gewebekonzentrationen als die Gabe von Abelcet. Allerdings bewirkte bei Hunden konventionelles Amphotericin B zwanzigmal höhere Konzentrationen in der Niere als Abelcet in vergleichbaren Dosen.

Die Pharmakokinetik von Abelcet im Blut wurde bei Patienten mit mukokutaner Leishmaniasis bestimmt. Im Durchschnitt sind die pharmakokinetischen Parameter bei 5 mg/kg KG/Tag wie folgt:

Maximale Konzentration im Blut Cmax	(pg/ml)	1,7
AUC0-24	(pg*h/ml)	9,5
Clearance CL	(ml/h*kg KG)	211,0
Verteilungsvolumen Vd	(l/kg KG)	42,8
Eliminationshalbwertszeit T./2	(h)	173,4

Die schnelle Clearance und das große Verteilungsvolumen von Abelcet haben im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B eine relativ geringe AUC zur Folge und stehen in Einklang mit den präklinischen Daten, die zeigen, dass die Gewebekonzentrationen hoch sind. Die Pharmakokinetik von Abelcet ist erst nach Erreichen des Steady State, d. h. nach ca. einem Monat, linear; die AUC erhöht sich vor Erreichen des Steady States unterproportional zur Dosis.

Einzelheiten zur Verteilung im Gewebe und zur Metabolisierung von Abelcet im Menschen sowie zum Mechanismus, der für die verminderte Toxizität verantwortlich zu sein scheint, sind nicht bekannt.

nde Daten wurden im Rahmen einer Autopsie eines Herztransplantationspatienten erhoben, vor seinem Tod drei Tage lang Abelcet in einer Dosis von 5,3 mg/kg KG erhalten hatte: Organ Abelcet Gewebekonzentration (Amphotericin B)
Milz	Konzentration (mg/kg Gewebe) 290,0
Lunge	222,0
Leber	196,0
Niere	6,9
Lymphknoten	7,6
Herz	5,0
Gehirn	1,6

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur akuten Toxizität bei Nagern zeigten, dass Abelcet zehn- bis zwanzigmal weniger toxisch ist als konventionelles Amphotericin B. Toxizitätsstudien nach mehrmaliger Verabreichung über zwei bis vier Wochen an Hunden zeigten, dass Abelcet auf mg/kg KG-Basis acht- bis zehnmal weniger nephrotoxisch ist als konventionelles Amphotericin B. Diese verminderte Nephrotoxizität ist wahrscheinlich eine Folge der geringeren Wirkstoffkonzentration in der Niere.

Von konventionellem Amphotericin B sind keine Berichte zu wirkstoffbedingter Karzinogenität, Mutagenität, Teratogenität oder Beeinträchtigung der Fertilität bekannt geworden. Mutagenitätsstudien mit Abelcet (in-vivo-Maus-Mikronukleus Test, in vitro bakterieller und Lymphoma-Mutation Test und in vivo zytogenetischer Test) haben gezeigt, dass Abelcet nicht mutagen ist. An Mäusen und Ratten wurde auch gezeigt, dass Abelcet nicht teratogen ist.

Phospholipide sind essenzielle Bestandteile menschlicher Zellmembranen. Mit der üblichen Nahrung nimmt der Mensch täglich mehrere Gramm an Phospholipiden auf. Es gibt keinerlei Hinweise, dass Phospholipide, einschließlich Colfosceriltetradecanoat und 1,2-Ditetradecanoyl-sn-glycero(3)phospho(3)glycerol, karzinogen, mutagen oder teratogen wirken können.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

1    ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionssuspension enthält

3.4    mg Colfosceriltetradecanoat

1.5    mg 1,2-Ditetradecanoyl-sn-glycero(3)phospho(3)glycerol (Ammonium- und Natriumsalze) (im Verhältnis 85:15)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Abelcet darf, außer mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt oder zusammen mit diesen infundiert werden, da keine Daten zur Kompatibilität von Abelcet mit anderen intravenös zu applizierenden Substanzen, sonstigen Bestandteilen oder Arzneimitteln vorliegen.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2    Jahre.

Chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit 5 %iger Glucoselösung wurde für 21 Stunden bei 2 °C - 8 °C bzw. für sechs Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) gezeigt.

Abelcet enthält keine Konservierungsstoffe. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Abelcet Infusionssuspension deshalb sofort verwendet werden. Wird das verdünnte Produkt nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor und bei Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf den Durchstechflaschen und dem Umkarton angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für    die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

20 ml Typ I Glas-Durchstechflaschen, gefüllt mit einer sterilen, pyrogenfreien, gelben, undurchsichtigen Suspension, verschlossen mit einem Gummistopfen und einer Aluminiumkappe zum einmaligen Gebrauch.

Abelcet wird in Faltschachteln mit 10 Durchstechflaschen a 20 ml Konzentrat (entsprechend 100 mg Amphotericin B) und 10 Filternadeln zur Herstellung einer Infusionssuspension geliefert.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Abelcet ist eine sterile, pyrogenfreie Suspension nur für die intravenöse Anwendung und muss vor dem Gebrauch verdünnt werden.

ASEPTISCHE BEDINGUNGEN MÜSSEN BEI DER HANDHABUNG VON ABELCET GEWÄHRLEISTET SEIN, DA WEDER EIN BAKTERIOSTATISCH WIRKSAMER STOFF NOCH EIN KONSERVIERUNGSMITTEL ENTHALTEN SIND.

Herstellung der Suspension für die Infusion

1.    Zunächst wird die gelbe, undurchsichtige Suspension auf Raumtemperatur (15 °C - 25 °C) gebracht. Dann muss die Suspension vorsichtig geschüttelt werden, bis auf dem Boden der Flasche kein gelbes Sediment mehr sichtbar ist.

2.    Dann wird die erforderliche Dosis Abelcet aus der entsprechenden Zahl von Durchstechflaschen auf eine oder mehrere 20 ml-Spritzen aufgezogen (Stärke der Kanüle: 17 -19 Gauge).

3.    Die Kanülen der einzelnen Spritzen werden durch die 5 Mikrometer Hochfluss-Filternadeln ersetzt, die mit jeder Durchstechflasche mitgeliefert werden.

4.    Abschließend wird die Filternadel der Spritze in einen Infusionsbeutel eingeführt, der 5 %ige Glucoselösung enthält. Der Inhalt der Spritze wird entweder durch manuellen Druck oder mit einer Infusionspumpe in den Beutel entleert. Jede Filternadel sollte nur genutzt werden, um den Inhalt einer Durchstechflasche zu filtern. Für jede weitere Durchstechflasche muss eine neue Filternadel benutzt werden. Die Endkonzentration der Infusion sollte 1 mg/ml betragen. Bei Kindern und Patienten mit Herz-Kreislauferkrankungen kann das Präparat mit 5 %iger Glucoselösung nur bis zu einer Endkonzentration von 2 mg/ml verdünnt werden.

Wenn nach Verdünnung mit 5 %iger Glucoselösung Fremdkörper sichtbar sind, ist die verdünnte Suspension zu verwerfen.

Alle Durchstechflaschen sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Restmengen sind zu verwerfen. Die Infusion wird am besten mittels Infusionspumpe durchgeführt.

Nicht mit NaCl-Lösungen verdünnen oder mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten mischen.

Bei bereits platzierter i.v.-Kanüle muss diese vor der Infusion von Abelcet mit 5 %iger Glucoselösung gespült oder durch eine separate Kanüle ersetzt werden.

7.    Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    Zulassungsnummer

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. September 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. September 2013

10.    Stand der Information

September 2013

11.    Verkaufsabgrenzung

V erschreibungspflichtig

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