+ iMedikament.de

Acadic-gemcitabin 200 mg



Gebrauchsinformation Acadic-gemcitabin 200 mg

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER


ACADIC-GEMCITABIN®200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

ACADIC-GEMCITABIN®1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


Gemcitabin


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

  • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

  • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

  • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.

  • Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.


Diese Packungsbeilage beinhaltet:

  1. Was ist acadic-Gemcitabin® und wofür wird es angewendet?

  2. Was müssen Sie vor der Anwendung von acadic-Gemcitabin® beachten?

  3. Wie ist acadic-Gemcitabin® anzuwenden?

  4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

  5. Wie ist acadic-Gemcitabin® aufzubewahren?

6. Weitere Informationen


1. Was ist ACADIC-GEMCITABIN®und wofür wird es angewendet?


acadic-Gemcitabin®gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die „Zytostatika“ genannt werden. Diese Arzneimittel zerstören sich teilende Zellen, einschließlich Krebszellen.


acadic-Gemcitabin®kann abhängig von der Krebsart alleine oder in Kombination mit anderen Zytostatika gegeben werden.


acadic-Gemcitabin®wird zur Behandlung von folgenden Krebsarten angewendet:


  • Lungenkrebs vom „nichtkleinzelligen“ Typ (NSCLC), alleine oder in Kombination mit Cisplatin.

  • Bauchspeicheldrüsenkrebs.

  • Brustkrebs, zusammen mit Paclitaxel.


  • Ovarialkarzinom, zusammen mit Carboplatin.


  • Harnblasenkarzinom, zusammen mit Cisplatin.


2. Was müssen Sie vor der ANWENDUNG von ACADIC-GEMCITABIN®Beachten?


acadic-Gemcitabin®darf nicht angewendet werden,

- wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegenüber Gemcitabin oder einem der sonstigen Bestandteile von acadic-Gemcitabin®sind.

- wenn Sie stillen.


Besondere Vorsicht bei der Anwendung von acadic-Gemcitabin®ist erforderlich:

Bei Ihnen werden vor der ersten Infusion Blutuntersuchungen durchgeführt um zu überprüfen, ob Ihre Nieren- und Leberfunktion ausreichend ist. Vor jeder Infusion werden Blutuntersuchungen durchgeführt um zu überprüfen, ob Sie genügend Blutzellen haben, um acadic-Gemcitabin®zu erhalten. Ihr Arzt wird möglicherweise die Dosis ändern oder die Behandlung unterbrechen, sofern es Ihr Allgemeinzustand erfordert und wenn Ihre Blutzellwerte zu niedrig sind. Periodisch werden Blutuntersuchungen durchgeführt um Ihre Nieren- und Leberfunktion zu überprüfen.


Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn:

  • Sie eine Lebererkrankung, Herz- oder Gefässerkrankung haben oder zuvor hatten.

  • Sie kürzlich eine Strahlentherapie hatten oder eine solche Therapie bei Ihnen geplant ist.

  • Sie kürzlich geimpft wurden.

  • Sie Atemprobleme bekommen, sich sehr schwach fühlen oder sehr blass werden (kann ein Zeichen von Nierenversagen sein).


Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit acadic-Gemcitabin®und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen. Wenn Sie während der Behandlung oder bis zu 6 Monaten danach ein Kind zeugen wollen, lassen Sie sich von Ihrem Arzt oder Apotheker beraten. Möglicherweise sollten Sie sich vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit der Spermaeinlagerung beraten lassen.

Bei der Anwendung von acadic-Gemcitabin®mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden bzw. vor kurzem angewendet haben, einschliesslich Impfungen und nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel.


Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, sagen Sie es Ihrem Arzt. Die Anwendung von acadic-Gemcitabin®sollte während der Schwangerschaft vermieden werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen das mögliche Risiko einer Anwendung von acadic-Gemcitabin®während der Schwangerschaft besprechen.


Wenn Sie stillen, sagen Sie es Ihrem Arzt.

Wenn Sie mit acadic-Gemcitabin®behandelt werden, muss abgestillt werden.


Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

acadic-Gemcitabin®kann dazu führen, dass Sie sich müde fühlen, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol. Führen Sie kein Fahrzeug oder bedienen Sie keine Maschinen, bis Sie sicher sind, dass die acadic-Gemcitabinbehandlung Sie nicht müde macht.


Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von acadic-Gemcitabin®

acadic-Gemcitabin®enthält 3,5 mg (<1 mmol) Natrium in jeder 200 mg Durchstechflasche und 17,5 mg (<1 mmol) Natrium in jeder 1000 mg Durchstechflasche. Dieses sollte bei Patienten mit einer kontrollierten Natrium-Diät in Betracht gezogen werden.


3. Wie ist ACADIC-GEMCITABIN®ANZUWENDEN?


Die übliche Dosis von acadic-Gemcitabin®beträgt 1000‑1250 mg pro Quadratmeter Ihrer Körperoberfläche. Ihre Körpergröße und Gewicht werden gemessen, um Ihre Körperoberfläche zu berechnen. Ihr Arzt wird die Körperoberfläche verwenden, um die richtige Dosis für Sie zu berechnen. Die Dosis wird möglicherweise in Abhängigkeit von Ihren Blutzellzahlen und Ihrem Allgemeinzustand angepasst oder die Behandlung verschoben.


Wie häufig Sie Ihre acadic-Gemcitabininfusion erhalten, hängt von der Krebsart ab, für die sie behandelt werden.


Ein Apotheker oder ein Arzt wird das acadic-Gemcitabin®Pulver auflösen, bevor es bei Ihnen angewendet wird.


Sie werden acadic-Gemcitabin®immer als Infusion in eine Ihrer Venen erhalten. Die Infusion dauert etwa 30 Minuten.


Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?


Wie alle Arzneimittel kann acadic-Gemcitabin®Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.


Die Häufigkeiten der beobachteten Nebenwirkungen sind definiert als:

  • Sehr häufig: betreffen mehr als 1 Behandelter von 10

  • Häufig: betreffen 1 bis 10 Behandelte von 100

  • Gelegentlich: betreffen 1 bis 10 Behandelte von 1.000

  • Selten: betreffen 1 bis 10 Behandelte von 10.000

  • Sehr selten: betreffen weniger als 1 Behandelten von 10.000

  • Unbekannt: Die Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.


Sie müssen Ihren Arzt sofort informieren, wenn Sie folgendes bei sich bemerken:

  • Fieber oder Infektion (häufig): wenn Sie eine Körpertemperatur von 38°C oder darüber haben, schwitzen oder andere Anzeichen einer Infektion haben (weil Sie dann möglicherweise weniger weiße Blutzellen als normal haben, was sehr häufig ist)

  • Unregelmäßiger Puls (Arrhythmie) (Häufigkeit unbekannt)

  • Schmerzen, Rötung, Schwellung oder Wundsein im Mund verspüren (häufig)

  • Allergische Reaktionen: wenn Sie einen Hautausschlag (sehr häufig) / Juckreiz (häufig) oder Fieber (sehr häufig) entwickeln

  • Müdigkeit, sich schwach fühlen, rasch in Atemnot geraten oder blass aussehen (weil Sie dann möglicherweise weniger Hämoglobin als normal haben, was sehr häufig ist)

  • Bluten des Zahnfleisches, aus der Nase oder des Mundes oder eine andere Blutung, die nicht zum Stillstand kommt, einen rötlichen oder rosafarbenen Urin oder unerwartete Blutergüsse (weil Sie dann möglicherweise weniger Blutplättchen haben als normal, was sehr häufig ist)

  • Atemnot (eine leichte Atemnot unmittelbar nach der acadic-Gemcitabininfusion ist sehr häufig, die aber rasch abklingt, allerdings können gelegentlich oder selten schwerere Lungenprobleme auftreten)


Nebenwirkungen mit acadic-Gemcitabin®können sein:


Sehr häufige Nebenwirkungen

Niedrige Hämoglobinwerte (Anämie)

Niedrige Anzahl weißer Blutzellen

Niedrige Anzahl von Blutplättchen

Atemnot

Erbrechen

Übelkeit

Hautausschlag- allergischer Hautauschlag, häufig juckend

Haarausfall

Veränderung von Leberwerten: Blutwerte außerhalb des Normbereichs

Blut im Urin

Von der Norm abweichender Urintest: Protein im Urin

Grippeähnliche Symptome einschließlich Fieber

Ödeme (Schwellung der Knöchel, Finger, Füße, Gesicht)



Häufige Nebenwirkungen

Fieber verbunden mit einer niedrigen Anzahl weißer Blutzellen (febrile Neutropenie)

Anorexie (verminderter Appetit)

Kopfschmerzen

Schlaflosigkeit

Schläfrigkeit

Husten

Laufende Nase

Verstopfung

Durchfall

Schmerzen, Rötung, Schwellung oder Wundsein im Mund

Juckreiz

Schwitzen

Muskelschmerzen

Rückenschmerzen

Fieber

Schwäche

Schüttelfrost


Gelegentliche Nebenwirkungen
Interstitielle Pneumonitis (Vernarbung der Lungenbläschen)

Krämpfe in den Atemwegen (Keuchen)

Von der Norm abweichende Röntgenaufnahme/Computertomographie der Brust (Vernarbung der Lunge)


Seltene Nebenwirkungen

Herzattacke (Herzinfarkt)

Niedriger Blutdruck

Abschuppung der Haut, Geschwür oder Blasenbildung

Reaktionen an der Injektionsstelle


Sehr seltene Nebenwirkungen

Erhöhte Anzahl von Blutplättchen

Anaphylaktische Reaktion (schwere Überempfindlichkeit/allergische Reaktion)

Abschälen der Haut und schwere Blasenbildung der Haut


Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit

Unregelmäßiger Herzschlag (Arrhythmie)

Akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (schwere Lungenentzündung, die ein Lungenversagen verursacht)

Radiation Recall“- (ein Hautausschlag ähnlich einem schweren Sonnenbrand), kann auf der Haut auftreten, die vorher einer Strahlentherapie ausgesetzt war

Flüssigkeit in der Lunge

Strahlentoxizität - Vernarbung der Lungenbläschen verbunden mit einer Strahlentherapie

Ischämische Kolitis (Entzündung der inneren Auskleidung des Dickdarms, verursacht durch eine verminderte Blutversorgung)

Herzversagen

Nierenversagen

Gangrän der Finger oder Zehen

Schwerer Leberschaden, einschließlich Leberversagen

Schlaganfall


Sie können einige dieser Symptome und/oder Begleitumstände haben. Sie müssen Ihren Arzt unverzüglich informieren, wenn Sie Anzeichen für diese Nebenwirkungen bemerken.


Wenn Sie sich wegen möglicher Nebenwirkungen sorgen, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt darüber.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.


5. Wie ist ACADIC-GEMCITABIN®aufzubewahren?


Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton (Verwendbar bis) angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Nicht angebrochene Durchstechflasche: Unter 30°C aufbewahren.

Zubereitete Lösung: Das Produkt sollte unverzüglich verwendet werden. Wenn es wie angegeben zubereitet wird, ist die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Gemcitabin-Lösung für 24 Stunden bei 30°C belegt. Weitere Verdünnungen durch medizinisches Personal können vorgenommen werden.

Zubereitete Gemcitabin-Lösungen dürfen nicht gekühlt aufbewahrt werden, da eine Ausfällung auftreten kann.

Das Arzneimittel ist zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist entsprechend nationaler Anforderungen zu entsorgen.


  1. WEITERE INFORMATIONEN


Was acadic-Gemcitabin®enthält


Der Wirkstoff ist Gemcitabin.

Jede Durchstechflasche enthält 200 oder 1000 mgGemcitabin (als Gemcitabinhydrochlorid).


Die sonstigen Bestandteile sind:

Mannitol (E421), Natriumacetat, Salzsäure und Natriumhydroxid.


Wie acadic-Gemcitabin®aussieht und Inhalt der Packung


acadic-Gemcitabin®ist ein weißes bis weißliches Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche. Jede Durchstechflasche enthält 200 oder 1000 mg Gemcitabin. Jede Packung von acadic-Gemcitabin®enthält 1 Durchstechflasche.


Pharmazeutischer Unternehmer:


acadicpharm GmbH, Graurheindorfer Str.149a, 53117 Bonn


Telefon: 0228 / 267 92 92

Fax: 0228 / 267 92 93


Hersteller:


Lilly France S.A.S., rue du Colonel Lilly, F-67640 Fegersheim, Frankreich


Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im März 2009:



Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte oder medizinisches Fachpersonal bestimmt:


Hinweise für die Anwendung, Handhabung und Entsorgung:


  1. Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung und weiteren Verdünnung von Gemcitabin zur intravenösen Infusion.


  1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen acadic-Gemcitabin® Durchstechflaschen.


  1. Lösen Sie die 200 mg Durchstechflaschen mit 5 ml einer 0,9 % (9 mg/ml) sterilen Natriumchloridlösung zur Injektion ohne Konservierungsmittel oder mit 25 ml einer 0,9 % (9 mg/ml) sterilen Natriumchloridlösung zur Injektion ohne Konservierungsmittel für die 1000 mg Durchstechflasche. Zur vollständigen Auflösung gut schütteln. Das Gesamtvolumen nach Zubereitung beträgt 5,26 ml (200 mg Durchstechflasche) oder 26,3 ml (1000 mg Durchstechflasche). Diese Verdünnung ergibt eine Gemcitabin-Konzentration von 38 mg/ml, die das Verdrängungsvolumen durch das lyophilisierte Pulver mit einberechnet. Eine weitere Verdünnung mit steriler 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion ohne Konservierungsmittel kann vorgenommen werden. Die resultierende Lösung ist klar und farblos bis leicht strohfarben.


4. Parenteral zu applizierende Medikamente sollten vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.


5. Zubereitete Gemcitabin-Lösungen dürfen nicht gekühlt aufbewahrt werden, da eine Ausfällung auftreten kann. Eine chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 30°C belegt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Lösung unmittelbar verwendet werden. Wird sie nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und –dauer vor der Anwendung. Diese sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei Raumtemperatur betragen, es sei denn, die Lösung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zubereitet /verdünnt.


6. Gemcitabin-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend nationaler Anforderungen zu entsorgen.


Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung


Bei der Zubereitung und Entsorgung der Infusionslösung müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für Zytostatika beachtet werden. Die Handhabung der Infusionslösung sollte in einer Sicherheitsbox geschehen und es sollten ein Schutzkittel und Handschuhe getragen werden. Steht keine Sicherheitsbox zur Verfügung, sollte die Ausstattung um eine Maske und Sicherheitsgläser ergänzt werden.

Bei Kontakt des Arzneimittels mit den Augen kann es zu schwerwiegenden Reizungen kommen.
Die Augen sollten sofort und gründlich mit Wasser ausgewaschen werden. Kommt es zu einer bleibenden Reizung, sollte ein Arzt aufgesucht werden. Wenn Lösung auf die Haut gerät, sollten Sie gründlich mit Wasser spülen.


Entsorgung

Nicht verwendete Arzneimittel sollten entsprechend den nationalen Anforderungen entsorgt werden.


13

acadic-Gemcitabin 200 mg

Fachinformation Acadic-gemcitabin 200 mg

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


ACADIC-GEMCITABIN® 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
ACADIC-GEMCITABIN®1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Eine Durchstechflasche enthält Gemcitabinhydrochlorid entsprechend 200 mg Gemcitabin.
Eine Durchstechflasche enthält Gemcitabinhydrochlorid entsprechend 1000 mg Gemcitabin.

Nach Zubereitung enthält die Lösung 38 mg/ml Gemcitabin.


Sonstige Bestandteile:

Jede 200 mg Durchstechflasche enthält 3,5 mg (<1 mmol) Natrium.

Jede 1000 mg Durchstechflasche enthält 17,5 mg (<1 mmol) Natrium.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1


3. DARREICHUNGSFORM


Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Weißes bis weißliches Pulver.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms angezeigt.

Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas angezeigt.


Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin als Erstlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) angezeigt. Eine Gemcitabin-Monotherapie kann bei älteren Patienten oder solchen mit einem Performance Status 2 in Betracht gezogen werden.


Gemcitabin ist in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem epithelialen Ovarialkarzinom, bei Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer rezidivfreien Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinientherapie angezeigt.


Gemcitabin ist angezeigt in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Behandlung mit Gemcitabin sollte nur durch einen Arzt mit Chemotherapieerfahrung bei Krebserkrankungen erfolgen.

Empfohlene Dosierung


Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie
Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis sollte an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in einer Dosis von 70 mg/m² Körperoberfläche am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt.
Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Pankreaskarzinom
Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dies sollte während eines Zeitraums von sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte die Infusion über einen Zeitraum von 3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.


Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom
Monotherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche als 30 minütige intravenöse Infusion. Diese wird einmal wöchentlich für einen Zeitraum von 3 Wochen wiederholt, gefolgt von einer Woche Pause. Dieser 4-Wochen-Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig von Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.


Kombinationstherapie
Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1250 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage) als 30 minütige intravenöse Infusion. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Cisplatin wurde in Dosierungen von 75-100 mg/m2einmal alle 3 Wochen eingesetzt.


Brustkrebs

Kombinationstherapie

Für die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel werden eine intravenöse Infusion von Paclitaxel (175 mg/m2Körperoberfläche) über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden am Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus und anschließend an den Tagen 1 und 8 eine intravenöse Infusion von Gemcitabin (1250 mg/m2Körperoberfläche) über einen Zeitraum von 30 Minuten empfohlen.

Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei der Patientin auftretenden Toxizitätsgrad, kann entwederwährend eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (x 106/l) haben.


Ovarialkarzinom

Kombinationstherapie

Für Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin wird eine Dosis von 1000 mg Gemcitabin/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert, empfohlen. Nach Gemcitabin wird Carboplating am Tag 1 gegeben, wobei eine Area under curve (AUC) von 4,0 mg/ml·min erreicht werden sollte. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behand­lungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.


Monitoring der Toxizitäten und Dosisanpassung aufgrund der Toxizität

Dosisanpassung aufgrund nicht hämatologischer Toxizität

Regelmäßige körperliche Untersuchungen und eine Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion müssen durchgeführt werden, um nicht-hämatologische Toxizitäten festzustellen. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei dem Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Generell muss eine Therapie mit Gemcitabin bei schwerer (Grade 3 oder 4) nicht-hämatologischer Toxizität, mit Ausnahme von Übelkeit/Erbrechen, abhängig von der Beurteilung des behandelnden Arztes ausgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden. Die nächste Gabe muss ausgesetzt werden, bis die Toxizität nach Beurteilung des Arztes abgeklungen ist.

Zu Dosisanpassungen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in einer Kombinationstherapie, sehen Sie bitte in den entsprechenden Fachinformationen nach.


Dosisanpassung aufgrund der hämatologischen Toxizität:

Beginn eines Zyklus

Bei allen Indikationen muss der Patient vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Die Patienten müssen mindestens absolute Granulozytenzahlen von 1500 (x 106/l) und Thrombozytenzahlen von 100.000 (x 106/l) vor dem Beginn eines Zyklus haben.


Innerhalb eines Zyklus

Dosisanpassungen von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus müssen nach folgenden Tabellen vorgenommen werden:


Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Blasenkarzinom, NSCLC und Pankreaskarzinom, bei Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin

absolute Granulozytenzahl

(x 106/l)

Thrombozytenzahl

(x 106/l)

Prozent der vollen acadic-Gemcitabindosis (%)

> 1000 und

> 100.000

100

500 - 1000 oder

50.000 - 100.000

75

< 500 oder

< 50.000

Unterbrechung der Behandlung *

* Die ausgesetzte Behandlung kann innerhalb eines Zyklus erst wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 50.000 x 106/l erreicht.


Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Brustkrebs in Kombination mit Paclitaxel

absolute Granulozytenzahl

(x 106/l)

Thrombozytenzahl

(x 106/l)

Prozent der vollen acadic-Gemcitabindosis (%)

1200 und

>75.000

100

1000 - <1200 oder

50.000 - 75.000

75

700 - <1000 und

50.000

50

< 700 oder

< 50.000

Unterbrechung der Behandlung *

*Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 100.000 x 106/l erreicht.


Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Ovarialkarzinom, in Kombination mit Carboplatin

absolute Granulozytenzahl

(x 106/l)

Thrombozytenzahl

(x 106/l)

Prozent der vollen acadic-Gemcitabindosis (%)

> 1500 und

100.000

100

1000 - 1500 oder

75.000 - 100.000

50

< 1000 oder

< 75.000

Unterbrechung der Behandlung *

*Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 100.000 x 106/l erreicht.


Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizitäten bei zukünftigen Behandlungszyklen für alle Indikationen

Die Gemcitabindosis sollte auf 75% der ursprünglichen Dosis des Zyklus reduziert werden, wenn folgende hämatologische Toxizitäten auftreten:


  • absolute Granulozytenzahl < 500 x 106/l länger als 5 Tage

  • absolute Granulozytenzahl < 100 x 106/l länger als 3 Tage

  • febrile Neutropenie

  • Thrombozyten < 25.000 x 106/l

  • Verschieben des nächsten Behandlungszyklus um mehr als eine Woche aufgrund von Toxizität


Art der Anwendung

acadic-Gemcitabin® wird während der Infusion gut vertragen und kann ambulant gegeben werden. Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss im allgemeinen die Infusion sofort gestoppt und in einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Der Patient sollte nach der Infusion sorgfältig überwacht werden.


Hinweise zur Zubereitung, siehe Abschnitt 6.6.


Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Gemcitabin muss bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt. (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2.).


Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Gemcitabin wurde bei Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Es gibt keine Anhaltspunkte, dass eine Dosisanpassung bei Älteren, außer der bei allen Patienten empfohlenen erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).


Kinder und Jugendliche (<18 Jahren)

Gemcitabin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.


4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Verlängerung der Infusionszeit und Verkürzung des Zeitabstands zwischen den Dosen erhöhen die Toxizität.




Hämatologische Toxizität

Gemcitabin kann die Knochenmarksfunktion unterdrücken. Dies manifestiert sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.


Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Ein Aussetzen oder eine Anpassung der Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gemcitabin-induzierte Knochenmarkdepression aufgetreten ist. (siehe Abschnitt 4.2.). Allerdings ist die Myelosuppression von kurzer Dauer und führt üblicherweise nicht zu Dosisreduktionen und selten zum Absetzen. Die peripheren Blutwerte können weiter absinken, nachdem die Behandlung mit Gemcitabin beendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden. Wie bei anderen Behandlungen mit zytotoxischen Substanzen, muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarkshemmung beachtet werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie gegeben wird.


Leberinsuffizienz



Wird Gemcitabin Patienten mit Lebermetastasen oder Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose in der Vorgeschichte gegeben, kann es zu einer Verschlechterung der bestehenden Leberinsuffizienz kommen.


Nieren und Leberfunktion (einschließlich virologische Tests) müssen in regelmäßigen Abständen anhand der Blutwerte überprüft werden.


Gemcitabin muss bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.2.)


Gleichzeitige Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen): Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5 zu weiteren Einzelheiten und Empfehlungen).




Lebendimpfstoffe

Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).



Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund des Risikos von kardialen und/oder vaskulären Funktionsstörungen mit Gemcitabin, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese erforderlich.



Lungenerkrankungen

Auswirkungen auf die Lunge, manchmal schwerwiegende (wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS)) wurden im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie berichtet. Die Ätiologie dieser Ereignisse ist nicht bekannt. In solchen Fällen muss der Abbruch der Gemcitabin-Behand­lung in Betracht gezogen werden. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.



Erkrankungen der Nieren

Klinische Befunde, übereinstimmend mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), wurden selten berichtet bei Patienten, die Gemcitabin erhielten (siehe Abschnitt 4.8.). Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH. Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.


Fertilität

In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).


Natrium

acadic-Gemcitabin®200 mg enthält 3,5 mg (<1 mmol) Natrium pro Durchstechflasche. Dieses sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit einer kontrollierten Natrium-Diät.

acadic-Gemcitabin®1000 mg enthält 17,5 mg (<1 mmol) Natrium pro Durchstechflasche. Dieses sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit einer kontrollierten Natrium-Diät.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2)


Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen): Die Toxizität dieser kombinierten Behandlung hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin Gabe, der Strahlendosis, der Vorbereitung der Strahlenanwendung, dem bestrahlten Gewebe und dem bestrahlten Volumen. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat.

In einer einzelnen klinischen Studie, in der Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen jeweils bis zu 1000 mg/m2Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurde, wurden schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Mukositiden, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde (mittlere Behandlungsvolumina 4795 cm3).

Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität, wie eine Phase II-Studie bei NSCLC-Patienten, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit einer Verabreichung von Gemcitabin (600 mg/m² vier mal) und Cisplatin (80 mg/m² zwei mal) innerhalb von 6 Wochen gegeben wurde. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.


Nicht gleichzeitig (im Abstand von > 7 Tagen): Die Analyse der Daten ergibt keine erhöhte Toxizität, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung gegeben wird, mit Ausnahme eines „Radiation Recall“ Phänomens.

Aus den Daten lässt sich schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind bzw. mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.

Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z.B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung von Gemcitabin berichtet.


Andere

Eine Gelbfieberimpfung und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft


Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3.). Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkungsmechamismus, darf die Substanz nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich. Frauen sollten angewiesen werden, während einer Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger zu werden und Ihren behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, wenn dieses trotzdem eintreten sollte.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird und Nebenwirkungen beim gestillten Kind können nicht ausgeschlossen werden.Während einer Gemcitabin-Behandlung muss abgestillt werden.


Fertilität

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern empfohlen, während der Behandlung mit Gemcitabin und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit der Infertilität durch eine Gemcitabin-Therapie über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Gemcitabin leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursachen, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, solange nicht gesichert ist, dass sie nicht schläfrig werden.


4.8 Nebenwirkungen


Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Behandlung gehören: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und alkalische Phosphatase, berichtet bei etwa 60% der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50% der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10-40% der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25% der Patienten auf und sind bei etwa 10% der Patienten mit Juckreiz verbunden.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).


Daten aus klinischen Prüfungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (1/100 - <1/10), gelegentlich (≥1/1000 - <1/100), selten (≥1/10.000 - <1/1000), sehr selten (<1/10.000).


Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten beruht auf Daten aus klinischen Studien. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Systemorganklassen

Häufigkeitsgruppe

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

  • Leukopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 = 6%) Die Knochenmarkssuppression ist üblicherweise leicht bis mäßig und betrifft meistens die Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2)

  • Thrombozytopenie

  • Anämie


Häufig

  • Febrile Neutropenie


Sehr selten

  • Thrombozytose

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten

  • Anaphylaktoide Reaktion

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Häufig

  • Appetitlosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

  • Kopfschmerzen

  • Schläfrigkeit

  • Schlaflosigkeit

Herzerkrankungen

Selten

  • Myokardinfarkt

Gefässerkrankungen

Selten

  • Hypotonie


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

  • Dyspnoe - üblicherweise leicht und schnell ohne Behandlung abklingend


Häufig

  • Husten

  • Schnupfen


Gelegentlich

  • interstitielle Pneumonitis (siehe Abschnitt 4.4)

  • Bronchospasmus - üblicherweise leicht und vorübergehend, kann aber auch parenterale Behandlung erfordern

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

  • Übelkeit

  • Erbrechen


Häufig

  • Durchfall

  • Stomatitis und Ulzeration der Mundschleimhaut

  • Verstopfung

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig

  • Erhöhung von Transaminasen (AST und ALT), alkalischer Phosphatase


Häufig

  • erhöhtes Bilirubin


Selten

  • Erhöhte Gammaglutamyl Transferase (GGT)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

  • Allergischer Hautausschlag, häufig begleitet von Juckreiz

  • Haarausfall


Häufig

  • Juckreiz

  • Schwitzen


Selten

  • Ulzeration

  • Blasen- und Geschwürbildung

  • Abschuppung


Sehr selten

  • Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit Blasenbildung


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

  • Rückenschmerzen

  • Muskelschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig

  • Hämaturie

  • Leichte Proteinurie


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

  • Grippeähnliche Symptome - die häufigsten Symptome waren Fieber, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Schwäche und Appetitlosigkeit. Husten, Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafstörungen wurden auch berichtet.

  • Ödeme/periphere Ödeme, einschließlich Gesichtsödeme. Die Ödeme sind üblicherweise reversibel nach Beendigung der Behandlung.


Häufig

  • Fieber

  • Asthenie

  • Schüttelfrost


Selten

  • Reaktionen an der Injektionsstelle, üblicherweise leichter Art

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Strahlenschäden (siehe Abschnitt 4.5)


Erfahrungen nach der Markteinführung (Spontanberichte), Häufigkeit unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht bestimmt werden)


Erkrankungen des Nervensystems

Schlaganfall


Herzerkrankungen

Arrythmie, überwiegend supraventrikulär

Herzinsuffizienz


Gefässerkrankungen

Klinische Anzeichen einer peripheren Vaskulitis und einer Gangrän


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungenödem

Akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen(siehe Abschnitt 4.4)


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Ischämische Kolitis


Leber- und Gallenerkrankungen

Schwere Lebertoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit Blasenbildung, Lyell Syndrom, Steven-Johnson Syndrom


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4)

Hämolytisch-urämisches Syndrom(siehe Abschnitt 4.4)


Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Radiation Recall


Kombinationstherapie bei Brustkrebs

Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird. Allerdings ist die Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden. Fatigue und febrile Neutropenie tretem häufiger auf, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verwendet wird. Fatigue, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt üblicherweise nach dem ersten Zyklus ab.


Grad 3 und 4 Nebenwirkungen

Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel



Anzahl (%) der Patienten

Paclitaxel Arm
(N = 259)

Gemcitabin plus Paclitaxel Arm (N = 262)

Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Hämatologisch





Anämie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Thrombozytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nicht-Hämatologisch





Febrile Neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0.4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrhoe

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Motorische Neuropathie

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Sensorische Neuropathie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)


*Eine für mehr als 7 Tage anhaltende Grad 4 Neutropenie trat bei 12,6% der Patienten im Kombinationsarm und 5,0% der Patienten im Paclitaxelarm auf.


Kombinationstherapie bei Harnblasenkarzinom


Grad 3 und 4 Nebenwirkungen

MVAC versus Gemcitabin plus Cisplatin



Anzahl (% ) der Patienten

MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin) Arm
(N=196)

Gemcitabin plus Cisplatin Arm

(N=200)

Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Hämatologisch





Anämie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Thrombozytopenie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Nicht-Hämatologisch





Übelkeit und Erbrechen

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Diarrhoe

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Infektion

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Stomatitis

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)


Kombinationtherapie beim Ovarialkarzinom

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen

Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin


Anzahl (% ) der Patienten

Carboplatin Arm

(N=174)

Gemcitabin plus Carboplatin Arm

(N=175)

Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Hämatologisch





Anämie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neutropenie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Thrombozytopenie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leukopenie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Nicht-Hämatologisch





Hämorrhagie

0 (0)

0 (0)

3 (1,8)

0 (0)

Febrile Neutropenie

0 (0)

0 (0)

2 (1,1)

0 (0)

Infektion ohne

Neutropenie

0 (0)

0 (0)


0 (0)

1 (0,6)

Eine sensorische Neuropathie war ebenso häufiger im Kombinationsarm als bei Carboplatin-Monotherapie.


4.9 Überdosierung


Es gibt kein Antidot bei einer Überdosierung mit Gemcitabin. Einzeldosen von bis zu 5700 mg/m² Körper­oberfläche wurden alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die Blutzellwerte des Patienten überwacht werden und eine geeignete Behandlung, wie benötigt, begonnen werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrimidin Analoga ATC-Code L01BCO5


Zytotoxische Aktivität in Zellkulturmodellen: Gemcitabin wirkt in zahlreichen Kulturen von menschlichen und murinen Tumor­zellen deutlich zytotoxisch. Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei hauptsächlich Zellen während der DNS-Synthese (S-Phase) abgetötet werden; unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin in vitro ist sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.


Antitumor-Aktivität in präklinischen Modellen: Die Antitumoraktivität von Gemcitabin in Tumormodellen am Tier ist abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung. Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist die Letalität unter den Tieren bei relativ geringer Antitumor-Aktivität deutlich erhöht. Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, können Mäusen nicht-letale Dosen mit hervorragender Aktivität gegen eine Reihe von Tumoren verabreicht werden.


Wirkmechanismus

Zellmetabolismus und Wirkmechanismus: Gemcitabin (dFdC), ein Pyrimidin-Antimetabolit, wird durch Nucleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid (dFdCTP) metabo­lisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNA Synthese durch zwei Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP. Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die die Reaktion katalysiert, welche Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS-Synthese liefert. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Deoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zum zweiten konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS (Selbst-Potenzierung). Außerdem kann in geringem Ausmaß ebenfalls Gemcitabin in die RNS eingebaut werden. Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren. Nachdem Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids in den DNS-Strang. Nach diesem Einbau resultiert eine vollständige Hemmung der weiteren DNS-Synthese (maskierter Kettenabbruch). Nach Einbau in die DNS scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren.


Klinische Daten

Harnblasenkarzinom

Eine randomisierte Phase III Studie mit 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Urothelkarzinom zeigte keine Unterschiede zwischen den zwei Behandlungsarmen Gemcitabin/Cisplatin versus Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin (MVAC), in Bezug auf das mittlere Überleben (12,8 und 14,8 Monate, p=0,547), Zeit bis zur Tumorprogression (7,4 und 7,6 Monate, p=0,842) und Ansprechrate (49,4% und 45,7%, p=0,512). Allerdings hatte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin ein besseres Toxizitätsprofil als MVAC.


Pankreaskarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie bei 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Pankreaskarzinom, zeigte Gemcitabin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate hinsichtlich eines klinischen Nutzen („clinical benefit response“) als 5-Fluorouracil (23,8% und 4,8%, p=0,0022). Ebenso wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu 5-Fluorouracil eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 0,9 auf 2,3 Monate (log-rank p<0,0002) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monate (log-rank p<0,0024) beobachtet.


Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie bei 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierten NSCLC, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin alleine (31,0% und 12,0%, p<0,0001). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression, von 3,7 auf 5,6 Monate (log-rank p<0,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 7,6 Monaten auf 9,1 Monate (log-rank p<0,004) wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden beobachtet, verglichen mit Cisplatin alleine.


In einer anderen randomisierten Phase III Studie von 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB oder IV zeigte eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als eine Kombination von Cisplatin und Etoposid (40,6% und 21,2 %, p=0,025). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 4,3 auf 6,9 Monate (p=0,014) wurde bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu den mit Etoposid/Cisplatin behandelten Patienten beobachtet.


In beiden Studien wurde eine vergleichbare Verträglichkeit in den zwei Behandlungsarmen gefunden.


Ovarialkarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie, wurden 356 Patienten mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom mit einem Rezidiv mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie randomisiert auf eine Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb). Es wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression, von 5,8 auf 8,6 Monate (log rank p= 0,0038) bei den mit GCb behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit den mit Cb behandelten Patienten. Unterschiede in der Ansprechrate von 47,2% in dem GCb Arm versus 30,9% im Cb Arm (p=0,0016) und ein mittleres Überleben von 18 Monaten (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) waren günstiger im GCb Arm.


Brustkrebs

In einer randomisierten Phase III Studie mit 529 Patienten mit inoperablem, lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs mit Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur bestätigten Tumorprogression von 3,98 auf 6,14 Monaten (log-rank p=0,0002) bei mit Gemcitabine/Paclitaxel behandelten Patienten verglichen mit Paclitaxel behandelten Patienten. Nach 377 Todesfällen betrug das Gesamtüberleben 18,6 Monate versus 15,8 Monate (HR 0,82, p=0,0489) bei den mit Gemcitabin/Paclitaxel verglichen mit den mit Paclitaxel behandelten Patienten, und die Gesamtansprechrate betrug 41,4% und 26,2% (p= 0,0002).


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften



Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt. Von diesen Patienten litten etwa 45 % an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und 35 % an einem Pankreaskarzinom. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m2, die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben. Die Plasma-Spitzen-Konzentration ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion waren: 3,2 - 45,5 µg/ml. Nach einer Infusion von 1000 mg/m2/30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 µg/ml für etwa 30 min nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 µg/ml.


Verteilung
Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes betrug: 12,4 l/m2bei Frauen und
17,5 l/m2bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9 %).
Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartimentes betrug: 47,4 l/m2(nicht geschlechts­abhängig).


Die Plasmaproteinbindung war vernachlässigbar gering.


Halbwertzeit: 42 - 94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema ist die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 - 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.



Metabolismus:

Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert. Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -di- und -triphos­phat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma und im Urin gefunden. Der primäre Metabolit 2'-Deoxy-2', 2'-difluoruridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Urin vor.


Ausscheidung

Systemische Clearance: 29,2 l/Stunde/m2bis 92,2 l/Stunde/m2, abhängig vom Geschlecht und vom Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2 %). Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25 % unter denen für Männer. Die Clearance verringert sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen im höheren Alter. Die niedrigeren Clearancewerte für Frauen und Männer machen für die empfohlenen Gemcitabin-Dosen von 1000 mg/m² als 30 minütige Infusion jedoch keine Dosisreduktion erforderlich.


Ausscheidung im Harn: weniger als 10 % werden als unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.


Renale Clearance: 2 - 7 l/Stunde/m2


Innerhalb einer Woche werden 92 % - 98 % der Gemcitabin-Dosis ausgeschieden, 99 % davon im Urin, hauptsächlich in Form von dFdU. 1 % der Dosis wird über den Faeces ausgeschieden.


Kinetik von dFdCTP
Dieser Metabolit wird in peripheren mononuklearen Blutzellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben. Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabindosis von 35 - 350 mg/m2/30 min, wobei steady-state Konzentrationen von 0,4 - 5 µg/ml erreicht werden. Plasma-Konzentrationen von über 5 µg Gemcitabin/ml führen offenbar zu einer intrazellulären Sättigung von dFdCTP.


Halbwertszeit der terminalen Elimination: 0,7 - 12 Stunden.

Kinetik von dFdU

Plasma-Spitzen-Konzentration (3 - 15 min nach einer 30-minütigen Infusion von 1000 mg/m2): 28 - 52 µg/ml.

Plasma-Talspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche: 0,07 - 1,12 µg/ml wobei keine Kumulation ersichtlich ist.

Triphasischer Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit; mittlere terminale Halbwertszeit 65 Stunden (33 - 84 Stunden).

Bildung von dFdU aus der Muttersubstanz: 91 % - 98 %. Mittleres Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments: 18 l/m2(11 - 22 l/m2).

Mittleres Verteilungsvolumen im steady-state (Vss): 150 l/m2(96 - 228 l/m2).

Gewebeverteilung: ausgedehnt

Mittlere Clearance: 2,5 l/Stunde/m2(1 - 4 l/Stunde/m2)

Urinausscheidung: vollständig


Gemcitabin und Paclitaxel Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie änderte die Pharmakokinetik von Gemcitabine oder Paclitaxel nicht.


Gemcitabin und Carboplatin Kombinationstherapie

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin war in Kombination mit Carboplatin nicht verändert.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min - 80 ml/min) hat keine gleichbleibende, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


In Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten mit Mäusen und Hunden war das wesenliche Ergebnis eine von Dosierungsintervall und Dosis abhängige reversible Hemmung der Hämatopoese.


Gemcitabin ist mutagen in vitro(Mutationstest) und in vivo (Knochenmark Mikronukleus Test). Langzeittierstudien des kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt. In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese. Auf die Fertilität von weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung festgestellt. Die Auswertung von Tierstudien hat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, wie z.B. konnatale Defekte und andere Einflüsse auf die Entwicklung des Embryo oder Fötus, den Verlauf der Gestation oder der peri- und postnatalen Entwicklung.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


acadic-Gemcitabin®200 mg
Mannitol (E421)
Natriumacetat (E262)
Salzsäure (E507) (zur pH Einstellung)
Natriumhydroxid (E524) (zur pH Einstellung)


acadic-Gemcitabin®1000 mg
Mannitol (E421)
Natriumacetat (E262)
Salzsäure (E507) (zur pH Einstellung)
Natriumhydroxid (E524) (zur pH Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten



Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden außer denen, die im Abschnitt 6.6 genannt werden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Nicht angebrochene Durchstechflaschen: 3 Jahre.


Zubereitete Lösung

Eine chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 30°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Lösung unmittelbar verwendet werden. Wird sie nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -bedingungen. Diese sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei Raumtemperatur betragen, es sei denn die Lösung (und weitere Verdünnung sofern zutreffend) wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zubereitet.

Die zubereitete Gemcitabin-Lösung darf nicht gekühlt aufbewahrt werden, da eine Ausfällung auftreten kann.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht angebrochene Durchstechflaschen: Unter 30°C lagern.


Für die Lagerungsbedingungen des zubereiteten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses



Typ I Flintglas-Durchstechflaschen, verschlossen mit einem grauen Bromobutylgummi-Stopfen und abgedichtet mit einem Aluminium Verschluß mit einer Polypropylen-Abdeckkappe.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Handhabung

Bei der Zubereitung und Entsorgung der Infusionslösung müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für Zytostatika beachtet werden. Die Handhabung der Infusionslösung sollte in einer Sicherheitsbox geschehen. Es sollten ein Schutzkittel und Handschuhe getragen werden. Steht keine Sicherheitsbox zur Verfügung, sollten eine Maske und Sicherheitsgläser getragen werden.

Bei Kontakt der Zubereitung mit den Augen kann es zu schwerwiegenden Reizungen kommen.
Die Augen sollten sofort und gründlich ausgewaschen werden. Kommt es zu einer bleibenden Reizung, sollte ein Arzt aufgesucht werden. Wenn Lösung auf die Haut gerät, sollten Sie gründlich mit Wasser spülen.



Anleitung für die Zubereitung (und für den Fall einer weiteren Verdünnung)

Das einzige zugelassene Lösungsmittel zur Zubereitung von sterilem Gemcitabin-Pulver ist Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) – Lösung zur Injektion (ohne Konservierungsmittel). Aufgrund der Löslichkeit, beträgt die maximale Gemcitabin Konzentration nach Auflösung 40 mg/ml. Zubereitungen mit höheren Konzentrationen als 40 mg/ml können zu einer unvollständigen Auflösung führen und sollten daher vermieden werden.

1. Verwenden Sie während der Zubereitung und weiteren Verdünnungen von Gemcitabin zur intravenösen Anwendung eine aseptische Technik.

2. Für die Zubereitung werden zu der 200 mg Durchstechflasche 5 ml sterile Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion (ohne Konservierungsmittel) oder zu der 1000 mg Durchstechflasche 25 ml sterile Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion (ohne Konservierungsmittel) hinzugefügt. Das Gesamtvolumen nach der Auflösung beträgt 5,26 ml (200 mg Durchstechflasche) bzw. 26,3 ml (1000 mg Durchstechflasche). Dieses ergibt eine Gemcitabin-Konzentration von 38 mg/ml, die das Verdrängungsvolumen durch das lyophilisierte Pulver mit einberechnet. Zur vollständigen Auflösung gut schütteln. Eine weitere Verdünnung mit steriler Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion ohne Konservierungsmittel ist möglich. Die zubereitete Lösung ist eine klare farblose bis leicht strohfarbene Lösung.

3. Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Werden Partikel gefunden, darf die Lösung nicht verabreicht werden.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


acadicpharm GmbH, Graurheindorfer Str.149a, 53117 Bonn


Telefon: 0228 / 267 92 92

Fax: 0228 / 267 92 93


8. Zulassungsnummern


acadic-Gemcitabin® 200 mg:32615.00.00
acadic-Gemcitabin®1000 mg: 32615.01.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

13.Mai 1996 / 14. Februar 2005


10. Stand der Information


März 2009


23

acadic-Gemcitabin 200 mg