FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aciclobeta 200, Tabletten

Aciclovir 200 mg

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 200 mg Aciclovir.

Sonstiger Bestandteil: Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, runde, bikonvexe Tablette

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Herpes-simplex-, insbesondere Herpes-genitalis-Infektion der Haut und der Schleimhäute (primärer sowie häufig rezidivierender Herpes genitalis), nicht jedoch bei Kindern unter 5 Jahren sowie schweren HSV-Erkrankungen bei immunsupprimierten Kindern.

Zur vorbeugenden Behandlung bei erwachsenen Patienten, die an sehr schweren Verlaufsformen sehr häufig rezidivierender genitaler Herpes-simplex-Infektionen leiden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme der Tabletten sollte möglichst nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit erfolgen.

Aciclobeta sollte so früh wie möglich nach Auftreten der ersten Anzeichen einer Infektion verabreicht werden.

Insbesondere bei rezidivierenden Herpes-simplex-Erkrankungen sollte die Verabreichung von Aciclovir beim Auftreten der ersten Anzeichen einer erneuten Erkrankung (z.B. Juckreiz, Spannungsgefühl, erste Bläschen) erfolgen.

Erwachsene

Herpes-simplex-Virus-Infektionen

Die Dosierung beträgt 200 mg Aciclovir 5-mal täglich im Abstand von 4 Stunden (tägliche Gesamtdosis: 1000 mg).

Die Behandlungsdauer beträgt 5 Tage, kann jedoch abhängig vom klinischen Zustand des Patienten verlängert werden.

Prophylaxe schwerer Verlaufsformen und sehr häufig rezidivierender genitaler Herpes-simplex-Erkrankungen

Immunkompetente Erwachsene

erhalten eine Einzeldosis von 200 mg Aciclovir 4-mal täglich im Abstand von 6 Stunden (tägliche Gesamtdosis: 800 mg). Alternativ dazu können auch 400 mg Aciclovir 2-mal täglich im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden.

In Einzelfällen kann eine wirksame Vorbeugung auch mit einer Dosierung von 3-mal täglich 200 mg Aciclovir im Abstand von 8 Stunden oder 2-mal täglich 200 mg Aciclovir im Abstand von 12 Stunden erzielt werden.

Kommt es trotz dieser täglichen Gesamtdosis von 800 mg zum Rezidiv (Durchbruchinfektion), so sind - wie bei der Dosierung bei Herpes-simplex-Infektionen angegeben - 200 mg Aciclovir tagsüber 5-mal im Abstand von 4 Stunden über 5 Tage zu verabreichen. Danach wird erneut die oben genannte Dosierung gegeben.

Die Dauer der Behandlung ist abhängig von der Schwere der Verlaufsformen und der Häufigkeit der Rezidive. Sie sollte jedoch einen Zeitraum von 6 - 12 Monaten nicht überschreiten.

Immunsupprimierte Patienten

erhalten zur Vorbeugung eine Einzeldosis von 200 mg Aciclovir 4-mal täglich im Abstand von 6 Stunden (tägliche Gesamtdosis: 800 mg).

Stark immunsupprimierten Patienten, z.B. nach Organtransplantationen, kann eine Einzeldosis von 400 mg Aciclovir 4-mal täglich im Abstand von 6 Stunden verabreicht werden (tägliche Gesamtdosis: 1600 mg).

Alternativ kann auch – insbesondere bei Patienten mit gestörter enteraler Resorption – Aciclovir-Trockensubstanz zur intravenösen Infusion angewendet werden.

Mögliche Resistenzentwicklungen wurden bei immunsupprimierten Patienten beschrieben. Dies sollte bei der Dosierung beachtet werden.

Die Dauer der Anwendung wird von der Schwere der Immunsuppression und von der Dauer des Infektionsrisikos bestimmt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Vorsicht ist angebracht, wenn Aciclovir bei Patienten mit Niereninsuffizienz verabreicht wird. Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Kreatinin-Clearance über 10 ml/min: Standarddosierung.

Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min: 200 mg 2 x täglich im Abstand von 12 Stunden (tägliche Gesamtdosis: 400 mg).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten muss die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion in Betracht gezogen und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden (siehe Abschnitt zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Kinder

Zur Behandlung von Herpes-simplex-Infektionen erhalten Kinder über 5 Jahre die Erwachsenendosis. Für Kinder unter 5 Jahren stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Aciclovir, Valaciclovir oder einen der sonstigen Bestandteile

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und älteren Patienten:

Aciclovir wird über die Niere ausgeschieden, daher muss die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten kann eine verminderte Nierenfunktion vorliegen, daher muss auch in dieser Patientengruppe eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Sowohl bei älteren Patienten als auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz besteht ein erhöhtes Risiko für neurologische Nebenwirkungen. Daher sollten diese Patientengruppen bezüglich dieser Nebenwirkungen engmaschig kontrolliert werden. Bei den berichteten Fällen waren diese Reaktionen im Allgemeinen nach Beendigung der Behandlung reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Lang andauernde und wiederholte Anwendungen von Aciclovir bei schwer Immunsupprimierten können zu Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, die nicht mehr auf eine Aciclovirtherapie ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

Während einer hochdosierten oralen Aciclovir-Behandlung sollte auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.

Übertragung von Herpes-genitalis-Viren

Den Patienten sollte geraten werden, bei bestehenden Symptomen keinen Geschlechtsverkehr zu haben, auch wenn die antivirale Behandlung bereits begonnen wurde. Während der Suppressions-Therapie mit antiviralen Mitteln ist die Virusausscheidung signifikant reduziert, jedoch besteht weiterhin das Risiko einer Übertragung. Es wird daher empfohlen, auch unter Therapie auf geschützten Geschlechtsverkehr („Safer Sex“) zu achten.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Aciclobeta 200 nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine klinisch signifikanten Interaktionen festgestellt.

Aciclovir wird hauptsächlich unverändert durch aktive renale tubuläre Sekretion über den Urin ausgeschieden. Alle Arzneimittel, die gleichzeitig verabreicht werden und über den gleichen Mechanismus ausgeschieden werden, können die Konzentration von Aciclovir im Plasma erhöhen. Probenecid und Cimetidin erhöhen durch diesen Mechanismus die AUC von Aciclovir und reduzieren die renale Clearance. Ähnliche Anstiege der Plasma-AUCs von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil, einem Immunsuppressivum, das bei Transplantat-Patienten eingesetzt wird, traten bei gleichzeitiger Verabreichung beider Substanzen auf.

Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Aciclovir ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aciclovir sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung gegenüber den möglichen unbekannten Risiken überwiegt.

Ein Post-marketing-Schwangerschaftsregister dokumentierte den Ausgang von Schwangerschaften nach Anwendung von Aciclovir. Es zeigte sich bei Personen, die Aciclovir ausgesetzt waren, keine erhöhte Anzahl an kongenitalen Anomalien im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung. Aufgetretene Anomalien zeigten weder Besonderheiten noch ein konsistentes Muster, das auf eine gemeinsame Ursache hindeuten würde.

Stillzeit

Nach oraler Gabe von 200 mg Aciclovir 5 x täglich betrug die Konzentration in der Muttermilch das 0,6 bis 4,1-fache der entsprechenden Plasmakonzentration, das bedeutet eine Aciclovir-Dosis beim gestillten Säugling bis 0,3 mg/kg/Tag. Zur Vorsicht wird deshalb geraten, wenn Aciclovir an stillende Mütter verabreicht wird.

Fertilität

Es liegen keine Daten zum Einfluss von Aciclovir auf die menschliche female Fertilität vor.

Eine Studie mit 20 männlichen Patienten mit normaler Spermienanzahl, in der Aciclovir in Dosen von bis zu 1 g täglich bis zu 6 Monate oral verabreicht wurde, zeigte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Spermienanzahl, -Motilität oder –Morphologie.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Aciclovir sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Von der Pharmakologie des Wirkstoffs kann ein nachteiliger Einfluss auf diese Tätigkeiten nicht abgeleitet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Für die meisten Nebenwirkungen sind keine geeigneten Daten für die Beurteilung der Inzidenz verfügbar. Des Weiteren können Nebenwirkungen in ihrer Inzidenz abhängig von der Indikation variieren.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems			Anaphylaxie
Psychiatrische Erkrankungen 1				Agitation, Verwirrtheit, Halluzina­tionen, psycho­tische Symptome, Somnolenz, Koma
Erkrankungen des Nervensystems 1	Kopfschmerzen, Schwindel			Tremor, Ataxie, Dysarthrie, Konvulsionen, Enzephalopathie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Nausea, Vomitus, Diarrhö, Abdomi­nal­schmerzen
Leber- und Gallen­erkrankungen			Reversibler An­stieg des Biliru­bin und der Leberenzyme	Hepatitis, Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes	Pruritus, Hautaus­schlag (einschl. Photosensitivität)	Urtikaria, verstärkter diffuser Haarausfall 2	Angioödem
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Serumharnstoff- und Kreatinin­anstieg	Akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen 3
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fatigue, Fieber

¹Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel und kommen üblicherweise bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder anderen prädisponierenden Faktoren vor (siehe Abschnitt 4.4).

²Verstärkter diffuser Haarausfall ist mit einer breiten Vielzahl von Krankheitsverläufen und Arzneimitteln verbunden, der Zusammenhang zwischen der Nebenwirkung und der Aciclovir-Therapie ist unklar.

³Nierenschmerzen können mit Nierenversagen und Kristallurie in Zusammenhang stehen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Aciclovir wird vom Gastrointestinaltrakt nur teilweise resorbiert. Nach Einzeldosen von bis zu 20 g traten im Allgemeinen keine toxischen Effekte auf. Die versehentliche wiederholte Einnahme von oralem Aciclovir über mehrere Tage wurde von gastrointestinalen Symptomen (wie Nausea und Vomitus) sowie von neurologischen Effekten (Kopfschmerzen und Verwirrtheit) begleitet.

Eine Überdosierung mit intravenös verabreichtem Aciclovir führte zu erhöhten Werten von Serumkreatinin, Serumharnstoff und in der Folge zu Niereninsuffizienz. Neurologische Symptome einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitation, Anfälle und Koma wurden in Zusammenhang mit einer Überdosierung beschrieben.

Therapie

Patienten sollten sorgfältig auf Zeichen von Toxizität beobachtet werden. Eine Hämodialyse erhöht die Entfernung von Aciclovir aus dem Blut signifikant und kann daher im Fall einer symptomatischen Überdosierung als Therapieoption angesehen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase

ATC-Code: J05AB01

Aciclovir ist ein synthetisches Purinnukleosid-Analog mit In-vitro-und In-vivo-Hemmwirkung auf menschliche Herpesviren, einschließlich Herpes-simplex-Viren (HSV) Typ 1 und 2 und Varicella-Zoster-Viren(VZV).

Die Hemmwirkung von Aciclovir auf HSV 1, HSV 2 und VZV ist sehr selektiv.

In normalen, nicht-infizierten Zellen wird Aciclovir von der Thymidinkinase (TK) nicht als Substrat angenommen, daher ist die Toxizität gegenüber vom Virus nicht befallenen menschlichen Zellen sehr gering. Durch die virale Thymidinkinase wird Aciclovir zunächst zum Monophosphat, einem Nukleosid-Analog, in weiteren Schritten unter Beteiligung zelleigener Enzyme zum Di- und Triphosphat umgewandelt. Aciclovir-Triphosphat interferiert mit der Virus-DNS-Polymerase und hemmt die virale DNS-Replikation, indem nach seinem Einbau in die virale DNS ein Kettenabbruch erfolgt.

Längerdauernde oder wiederholte Behandlungen mit Aciclovir können insbesondere bei stark immunsupprimierten Patienten zur Selektion von Virusstämmen mit verminderter Empfindlichkeit führen, die auf weitere Aciclovir-Therapien nicht mehr ansprechen.

Die meisten klinischen Isolate mit verminderter Empfindlichkeit wiesen einen relativen Mangel an Virus-Thymidinkinase auf. Jedoch wurden auch Stämme mit veränderter viraler Thymidinkinase oder DNS-Polymerase nachgewiesen. Während es bei den Isolaten mit Mangel an Thymidinkinase zu einer Verminderung der Replikationsfähigkeit der Viren kam, blieb die Replikationsfähigkeit bei den Isolaten mit strukturellen Enzymveränderungen erhalten. In vitro hat die Aciclovir-Exposition von HSV-Isolaten zur Entwicklung weniger empfindlicher Stämme geführt. Der Zusammenhang zwischen in vitro-Empfindlichkeit von HSV-Isolaten und dem klinischen Ansprechen auf die Aciclovir-Therapie ist noch nicht geklärt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Aciclovir wird nach oraler Verabreichung nur teilweise aus dem Darm resorbiert. Die Bioverfügbarkeit oral applizierten Aciclovirs beträgt etwa 20 % der eingenommenen Dosis.

Mittlere Steady-State-Plasmaspitzenkonzentrationen (C^ssmax) nach 4-stündlichen 200-mg-Dosenbetrugen 3,1 μmol (0,7 μg/ml), äquivalente Plasmaspiegel (C^ssmin) 1,8 μmol (0,4 μg/ml). C^ssmax-Spiegel nach 4-stündlichen 400-mg- bzw. 800-mg-Dosenbetrugen 5,3 μmol (1,2 μg/ml) bzw. 8 μmol (1,8 μg/ml). Die entsprechenden C^ss min-Spiegel betrugen 2,7 μmol (0,6 μg/ml) und 4 μmol (0,9 μg/ml).

Verteilung

Aciclovir-Spiegel in der Cerebrospinalflüssigkeit betragen 50 % der Plasmaspiegel.

Die Plasmaproteinbindung ist relativ gering (9-33 %), und Interaktionen durch Verdrängung sind nicht anzunehmen.

Metabolismus / Elimination

Bei Erwachsenen beträgt die terminale Plasmahalbwertszeit nach intravenöser Applikation ca. 2,9 Stunden. Aciclovir wird größtenteils unverändert über die Niere ausgeschieden. Die renale Aciclovir-Clearance ist wesentlicher größer als die Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die Ausscheidung nicht nur mittels glomerulärer Filtration, sondern auch mittels tubulärer Sekretion erfolgt. Als einziger signifikanter Metabolit wurde 9-Carboxymethoxy-methylguanin im Harn nachgewiesen, ca. 10-15 % der verabreichten Dosis. Wenn Aciclovir 1 Stunde nach einer 1-g-Probenecid-Verabreichung gegeben wird, ist die terminale Halbwertszeit und die AUC um 18 % bzw. 40 % erhöht.

Bei Erwachsenen betrugen nach einer 1-stündigen Infusion von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg und 10 mg/kg die mittleren Steady-State-Plasmakonzentrationen (C^ssmax) 22,7 µmol (5,1 µg/ml), 43,6 µmol (9,8 µg/ml) bzw. 92 µmol (20,7 µg/ml). Die entsprechenden Talspiegel (C^ssmin) 7 Stunden später betrugen 2,2 µmol (0,5 µg/ml), 3,1 µmol (0,7 µg/ml) bzw. 10,2 µmol (2,3 µg/ml).

Bei Kindern über 1 Jahr wurden vergleichbare Spitzen- (C^ssmax) und Tal- (C^ssmin)Spiegel beobachtet, wenn eine Dosis von 250 mg/m²für 5 mg/kg und eine Dosis von 500 mg/m²für 10 mg/kg substituiert wurde. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten, bei denen alle 8 Stunden 10 mg/kg Aciclovir als 1-stündige Infusion angewendet wurden, wurden eine Cmax von 61,2 µmol/l (13,8 µg/ml) und eine Cmin von 10,1 µmol/l (2,3 µg/ml) ermittelt. Eine andere Gruppe von Neugeborenen und Säuglingen (bis zu 3 Monaten), bei denen alle 8 Stunden 15 mg/kg Aciclovir angewendet wurde, wiesen etwa dosisproportionale Anstiege mit einer Cmax von 83,5 µmol (18,8 µg/ml) und einer Cmin von 14,1 µmol/l (3,2 µg/ml) auf. Die terminale Plasmahalbwertszeit bei diesen Patienten betrug 3,8 Stunden. Bei älteren Patienten nimmt die Ganzkörper-Clearance mit zunehmendem Alter ab, verbunden mit einer Abnahme der Kreatinin-Clearance, ohne wesentliche Änderung der Halbwertszeit.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienzbeträgt die Halbwertszeit 19,5 h und die Halbwertszeit während der Hämodialyse 5,7 h. Der Plasmaspiegel von Aciclovir fällt während der Dialyse um zirka 60%.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenität

Die Ergebnisse einer großen Anzahl von Mutagenitätstests in vitro und in vivo lassen keine besonderen Gefahren von Aciclovir für den Menschen erkennen.

Karzinogenität

Aciclovir erwies sich in Langzeitstudien an Ratten und Mäusen als nicht kanzerogen.

Teratogenität

Bei der systemischen Anwendung hatte Aciclovir in international akzeptierten Standardtests bei Ratten, Kaninchen und Mäusen keine embryotoxische oder teratogene Wirkung. In einem nicht standardisierten Test bei Ratten traten fötale Missbildungen auf, aber lediglich bei sehr hohen, für die Mutter toxischen, subkutanen Dosen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist noch unklar.

Fertilität

Bei systemischen Dosen, die weit über den therapeutisch angewendeten liegen, wurden größtenteils reversible Wirkungen auf die Spermatogenese in Verbindung mit der Gesamttoxizität bei Ratten und Hunden berichtet. Untersuchungen von oral verabreichtem Aciclovir an zwei Generationen bei Mäusen ergaben keinen Hinweis einer Wirkung auf die Fertilität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Copovidon

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium/Blisterpackungen

Packungen mit 25 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

betapharm

Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

e-mail info@betapharm.de

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100

Telefax 08 00/74 88 120

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

12935.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.02.1995 / 20.12.2011

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig