Aciclobeta 400
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Aciclobeta 400 400 mg, Tabletten
Aciclobeta 800 800 mg, Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Aciclobeta 400:
1 Tablette enthält 400 mg Aciclovir.
Aciclobeta 800:
1 Tablette enthält 800 mg Aciclovir.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Aciclobeta 400:
Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe. Durchmesser: ca. 12 mm. Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.
Aciclobeta 800:
Weiße, längliche bikonvexe Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe.
Länge: ca. 19 mm, Breite: ca. 8 mm.
Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
• Herpes zoster (Gürtelrose)
Aciclobeta 400 zusätzlich:
• Vorbeugung von voraussichtlich schwer verlaufenden Herpes-simplex-Infektionen bei stark immunsupprimierten erwachsenen Patienten, wenn diese einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt sind, z.B. nach Organtransplantationen
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Aciclobeta sollte so früh wie möglich nach Auftreten der ersten Anzeichen einer Infektion verabreicht werden.
Insbesondere bei rezidivierenden Herpes-simplex-Infektionen sollte die Verabreichung von Aciclovir beim Auftreten der ersten Anzeichen einer erneuten Erkrankung (z.B. Juckreiz,
Spannungsgefühl, erste Bläschen) erfolgen.
Die Einnahme der Tabletten sollte möglichst nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit erfolgen.
Erwachsene:
Herpes zoster
Eine Einzeldosis von 800 mg Aciclovir, 5-mal tagsüber im Abstand von 4 Stunden.
Die Behandlungsdauer beträgt 5 bis 7 Tage.
Vorbeugung von voraussichtlich schwer verlaufenden Herpes-simplex-Infektionen bei stark immunsupprimierten Patienten, wenn diese einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt sind, z. B. nach Organtransplantationen (nur Aciclobeta 400)
400 mg Aciclovir 4-mal täglich im Abstand von 6 Stunden.
Die Dauer der Anwendung bei der Prophylaxe von voraussichtlich schwer verlaufenden Herpessimplex-Infektionen bei stark immunsupprimierten Patienten wird von der Schwere der Immunsuppression sowie von der Dauer des Infektionsrisikos bestimmt und vom Arzt im Einzelfall festgelegt.
Dosierung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten muss die Möglichkeit einer Nierenfunktionsstörung berücksichtigt werden und die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt „Dosierung bei Niereninsuffizienz“ weiter unten).
Bei älteren Patienten, die Aciclovir in hohen Dosen einnehmen, sollte stets eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet sein.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Bei Anwendung von Aciclovir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten.
Es sollte stets eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet sein.
Bei der Behandlung von Herpes-zoster-Infektionen wird empfohlen, die Dosis auf 800 mg Aciclovir zweimal täglich mit ungefähr 12-stündigem Abstand anzupassen, wenn es sich um Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min) handelt, sowie bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance im Bereich von 10-25 ml/min) auf 800 mg Aciclovir dreimal täglich im Abstand von ca. 8 Stunden.
Bei der Behandlung von Herpes-simplex-Infektionen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance unter 10 ml/min) wird eine Anpassung der Dosis auf 200 mg Aciclovir zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden empfohlen.
Hierfür stehen Aciclovir-haltige Arzneimittel in geeigneteren Stärken und Darreichungsformen zur Verfügung.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Aciclovir, Valaciclovir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten, die Aciclovir i. v. erhalten oder in hohen Dosen einnehmen, sollte stets eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet sein.
Bei Anwendung zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln besteht ein erhöhtes Risiko für eine Nierenfunktionsstörung.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ältere Patienten Aciclovir wird renal eliminiert, daher muss die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten ist eine verringerte Nierenfunktion wahrscheinlich, daher sollte die Notwendigkeit einer Dosisreduktion für diese Patientengruppe in Betracht gezogen werden. Sowohl ältere Patienten als auch Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung neurologischer Nebenwirkungen und sollten daher sorgfältig auf das Auftreten derartiger Wirkungen hin beobachtet werden. Aus den berichteten Fällen geht hervor, dass diese Reaktionen nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel waren (siehe Abschnitt 4.8).
Da über die vorbeugende Anwendung von Aciclovir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Anurie noch keine Angaben vorliegen, sollte ein Einsatz der Präparate unter diesen Bedingungen nicht erfolgen.
Resistenzentwicklung
Bei stark immunsupprimierten Patienten kann eine längere oder wiederholte Behandlung mit Aciclovir zu einer Selektion von Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen. Diese Virusstämme werden auf eine weitere Behandlung mit Aciclovir möglicherweise nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aciclovir wird hauptsächlich unverändert renal durch aktive tubuläre Sekretion in den Urin ausgeschieden. Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die ebenfalls über diesen Mechanismus ausgeschieden werden, können die Plasmakonzentration von Aciclovir erhöhen. Probenecid und Cimetidin erhöhen über diesen Mechanismus die AUC von Aciclovir und verringern dessen renale Clearance. Ähnliche Anstiege der AUC im Plasma von Aciclovir und dem inaktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil wurde gefunden, wenn beide Wirkstoffe gemeinsam angewendet wurden. Aufgrund der großen therapeutischen Breite des Aciclovirs ist eine Dosisanpassung jedoch nicht erforderlich.
Eine experimentelle Studie mit fünf männlichen Teilnehmern deutet darauf hin, dass eine Begleittherapie mit Aciclovir die AUC des insgesamt verabreichten Theophyllins um ca. 50 % erhöht. Es empfiehlt sich, während der gleichzeitigen Anwendung von Aciclovir die Plasmakonzentrationen zu bestimmen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fertilität
Siehe Abschnitt 5.3.
Schwangerschaft
Die Anwendung von Aciclovir in der Schwangerschaft sollte nur dann erfolgen, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
Seit Markteinführung werden die Ergebnisse von Schwangerschaften, bei denen Frauen in irgendeiner Form Aciclovir erhielten, in einem Schwangerschaftsregister dokumentiert. Dieses zeigt keine Erhöhung in der Anzahl von Geburtsschäden verglichen mit der Normalbevölkerung. Die aufgetretenen Geburtsschäden zeigten weder Einzigartigkeit noch ein konsistentes Muster, so dass keine gemeinsame Ursache vermutet werden kann (siehe auch Abschnitt 5.3). Die systemische Anwendung von Aciclovir in international anerkannten Standardtests rief keine embryotoxischen oder teratogenen Wirkungen bei Kaninchen, Ratten oder Mäusen hervor. Bei einer nicht zu den Standardtests gehörenden Untersuchung wurden Anomalien bei den Föten beobachtet, allerdings erst bei subkutanen Dosierungen, die so hoch waren, dass sie zu einer maternalen Toxizität führten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.
Stillzeit
Nach oraler Verabreichung von 200 mg Aciclovir 5-mal täglich wurden in der Muttermilch Aciclovir-Konzentrationen gefunden, die dem 0,6-4,1-fachen der jeweiligen AciclovirPlasmaspiegel entsprachen. Ein Säugling wäre demnach Aciclovir-Konzentrationen von bis zu 0,3 mg/kg KG/Tag ausgesetzt. Vorsicht ist geboten wenn Aciclovir stillenden Frauen verabreicht wird.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Der klinische Status eines Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Aciclovir sollten bei der Einschätzung berücksichtigt werden, ob ein Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Von der Pharmakologie des Wirkstoffs kann ein nachteiliger Einfluss auf diese Tätigkeiten nicht abgeleitet werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die mit den unerwünschten Wirkungen weiter unten verbundenen Häufigkeitseinteilungen sind Schätzungen. Für die meisten Ereignisse liegen keine geeigneten Daten zur Berechnung der Häufigkeiten vor. Ferner können unerwünschte Ereignisse abhängig von der Indikation in ihrer Häufigkeit variieren.
Zur Einteilung der Nebenwirkungen in Häufigkeitskategorien wurde folgende Konvention zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems Selten: anaphylaktische Reaktionen
Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
Sehr selten: allgemeine körperliche Unruhe, Verwirrtheitszustände, Tremor, Ataxie, Dysarthrie, Halluzinationen, Symptome von Psychosen, Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma
Die oben genannten Ereignisse sind im Allgemeinen reversibel und werden überwiegend bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder anderen prädisponierenden Faktoren berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: vorübergehende Bilirubin- und Leberenzym-Anstiege Sehr selten: Hepatitis, Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Juckreiz, Hautausschlag (einschließlich Photosensibilitätsreaktionen)
Gelegentlich: Urtikaria, vermehrter diffuser Haarausfall
Da vermehrter diffuser Haarausfall einer großen Vielzahl von Krankheitsverläufen und Arzneimitteln zugeordnet wird, ist der Zusammenhang mit der Aciclovirtherapie unklar.
Selten: Angioödem
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Serumharnstoff- und Kreatinin-Anstiege Sehr selten: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen
Nierenschmerzen können mit Nierenversagen einhergehen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Müdigkeit, Fieber
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Aciclovir wird nur zum Teil aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.
Nach der Einnahme von Einzeldosen von bis zu 20 g Aciclovir traten im Allgemeinen keine toxischen Effekte auf. Eine versehentliche, wiederholte Überdosierung von oral eingenommenem Aciclovir über mehrere Tage war verbunden mit gastrointestinalen Symptomen (wie Übelkeit und Erbrechen) und neurologischen Symptomen (Kopfschmerzen und Verwirrtheit).
Eine Überdosierung von intravenös verabreichtem Aciclovir führte zu einem Anstieg des Serumkreatinins und Blutharnstoff-Stickstoffs und nachfolgend zu Nierenversagen. Neurologische Effekte einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitation, Krampfanfällen und Koma wurden im Zusammenhang mit dieser intravenösen Überdosierung beschrieben.
Maßnahmen
Patienten sollten streng auf Anzeichen von Toxizität hin beobachtet werden. Durch Hämodialyse kann die Elimination von Aciclovir aus dem Blut signifikant beschleunigt werden. Daher kann eine Hämodialyse im Fall einer symptomatischen Überdosierung in Betracht gezogen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Allgemeine Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase ATC-Code: J05AB01
Wirkungsweise
Aciclovir ist eine pharmakologisch inaktive Substanz, die erst nach der Penetration in eine Zelle, die mit Herpes-simplex-Viren (HSV) oder Varicella-Zoster-Viren (VZV) infiziert ist, zu einem Virostatikum wird. Diese Aktivierung von Aciclovir wird katalysiert durch die HSV- oder VZV-Thymidinkinase, einem Enzym, das die Viren zu ihrer Replikation dringend benötigen. Vereinfacht kann man sagen, dass das Virus sein eigenes Virostatikum synthetisiert. Im Einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:
1. Aciclovir penetriert vermehrt in herpesinfizierte Zellen.
2. Die in diesen Zellen vorliegende Virus-Thymidinkinase phosphoryliert Aciclovir zum Aciclovir-Monophosphat.
3. Zelluläre Enzyme überführen Aciclovir-Monophosphat in das eigentliche Virostatikum, das Aciclovir-Triphosphat.
4. Aciclovir-Triphosphat besitzt eine 10- bis 30-mal stärkere Affinität zur Virus-DNS-Polymerase als zur zellulären DNS-Polymerase und hemmt somit selektiv die Aktivität des viralen Enzyms.
5. Die Virus-DNS-Polymerase baut darüber hinaus Aciclovir in die Virus-DNS ein, wodurch ein Kettenabbruch bei der DNS-Synthese erfolgt.
Diese Einzelschritte führen insgesamt zu einer sehr wirkungsvollen Reduktion der Virusproduktion.
Im Plaque-Reduktions-Test wurde für HSV-infizierte Vero-Zellen (Zellkulturen aus dem Nierenparenchym des grünen afrikanischen Affen) ein ED50-Hemmwert von 0,1 pmol Aciclovir/l gemessen; dagegen war ein ED50-Wert von 300 pmol Aciclovir/l erforderlich, um das Wachstum nicht infizierter Vero-Zellkulturen zu verhindern. Somit ermittelt man für Zellkulturen ein Verhältnis der Hemmkonzentrationen bis zu 3000.
Wirkungsspektrum in vitro:
Sehr empfindlich:
Herpes-Simplex-Virus Typ I und II, Varicella-zoster-Virus
Empfindlich:
Epstein-Barr-Virus
Teilweise empfindlich bis resistent:
Zytomegalie-Virus
Resistent:
Adenoviren, Pockenviren, RNS-Viren
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption, Plasmaspiegel
Aciclovir wird nur teilweise aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die im Steady-State ermittelten Plasmaspitzenwerte nach wiederholter oraler Gabe von 200 mg, 400 mg und 800 mg Aciclovir in einem Abstand von 4 Stunden 5-mal am Tag liegen bei durchschnittlich 3,02 ±0,5 pmol/l (200 mg), 5,21 ± 1,32 pmol/l (400 mg) bzw. 8,16 ± 1,98 pmol/l (800 mg). Diese Werte werden nach etwa 1,5 ± 0,6 Stunden erreicht. Die entsprechenden Plasma-Basiswerte betragen etwa 4 Stunden nach oraler Gabe von Aciclovir 1,61 ± 0,3 pmol/l (200 mg), 2,59 ±0,53 pmol/l (400 mg) bzw. 4,0 ± 0,72 pmol/l (800 mg). 24 Stunden nach Absetzen von Aciclovir-Tabletten ist kein Aciclovir im Körper mehr nachweisbar.
Bei immunsupprimierten Kindern im Alter von 3-11 Jahren, denen Aciclovir per os in Dosen von 400 mg, entsprechend 300-650 mg Aciclovir/m2 KO, 5-mal am Tag verabreicht wurden, konnten Plasmaspitzenwerte von durchschnittlich 5,7-15,1 pmol/l ermittelt werden.
Bei Säuglingen im Alter von 1-6 Wochen wurden nach der oralen Verabreichung von 600 mg Aciclovir/m2 KO alle 6 Stunden Plasmaspitzenwerte von 17,3 bzw. 8,6 qmol/l gemessen. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten, bei denen alle 8 Stunden 10 mg/kg Aciclovir als 1-stündige Infusion angewendet wurden, wurden eine Cmax von 61,2 qmol/l (13,8 qg/ml) und eine Cmin von 10,1 qmol/l (2,3 qg/ml) ermittelt. Eine andere Gruppe von Neugeborenen und Säuglingen (bis zu 3 Monaten), bei denen alle 8 Stunden 15 mg/kg Aciclovir angewendet wurde, wiesen etwa dosisproportionale Anstiege mit einer Cmax von 83,5 qmol (18,8 qg/ml) und einer Cmin von 14,1 qmol/l (3,2 qg/ml) auf.
Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir-Kinetik kann man schlussfolgern, dass Aciclovir in hohen Konzentrationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus diesen wieder langsam abflutet.
Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen im Steady-State beträgt 50 ± 8,7 l/1,73 m2, bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten 28 ± 9,3 l/1,73 m2.
Für die Eiweißbindung wurden Werte zwischen 9 und 33 % ermittelt.
Verteilung in den Organen
Tierexperimentelle Versuche belegen, dass im Vergleich zum Serumspiegel höhere Aciclovirspiegel in Darm, Nieren, Leber und Lunge, niedrigere Spiegel im Muskel, Herz, im Hirn, Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden.
Post-mortem-Untersuchungen beim Menschen ergaben, dass Aciclovir im Speichel, im Vaginalsekret und in der Vesikelflüssigkeit von Herpesbläschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Serumkonzentrationen werden im Liquor erreicht.
Metabolismus und Elimination
Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62-91 % in unveränderter Form und zu 10-15 % als 9-Carboxymethoxymethylguanin renal eliminiert.
Für Erwachsene wurden nach i. v.-Gabe von Aciclovir Plasmahalbwertszeiten (t1/2ß) von 2,87 ± 0,76 Stunden und für Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten von 4,1 ± 1,2 Stunden ermittelt. Aciclovir wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Wird Aciclovir 1 Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so wird die Plasmahalbwertszeit (tJ/2ß) um 18 % verlängert und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve um 40 % vergrößert. Bei einer Bioverfügbarkeit von etwa 20 % werden ca. 80 % der Gesamt-Aciclovir-Dosis mit den Faeces ausgeschieden.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit etwa 19,5 Stunden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit während der Hämodialyse beträgt 5,7 Stunden. Während der Hämodialyse fallen die Aciclovir-Plasmaspiegel um etwa 60 %.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht eine Kumulationsgefahr bei Kreatinin-Clearance-Werten von 10 ml/min/1,73 m2 bei einer Dosierung von 5-mal 200 mg/Tag. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die LD50 konnte bei oraler Verabreichung von Aciclovir an Mäusen und Ratten nicht ermittelt werden, weil Dosen von über 10 g/kg bei der Maus und 20 g/kg bei der Ratte aus physiologischem Grund nicht überschritten werden konnten und die Tiere diese Dosen überlebten.
Chronische Toxizität
Bis zu 450 mg Aciclovir/kg Körpergewicht wurden über 4 Wochen an Mäusen oral verabreicht. Alle Tiere überlebten und wiesen keine Anomalien auf.
In einer 12-Monats-Studie wurden Beagle-Hunden bis zu 60 mg Aciclovir/kg Körpergewicht/Tag oral verabreicht. Bei dieser Dosis traten häufiger mukoide Durchfälle und Erbrechen auf. Bei einigen Hunden wurden Veränderungen an den Pfoten und Krallenverlust beobachtet. Diese Erscheinungen waren jedoch reversibel. Weitere Auffälligkeiten wurden nicht beobachtet.
Ratten und Mäusen wurden über einen Zeitraum von 775 Tagen täglich bis zu 450 mg Aciclovir/kg Körpergewicht verabreicht, ohne dass Veränderungen beobachtet wurden.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
In folgenden Tests wurden keine mutagenen Effekte von Aciclovir beobachtet:
- Ames-Test mit S. typhimurium, Säugetierzellen (CHO-Zellen) und Mauslymphomtest (6-Thioguanin-, AA- und Ouabainresistenz) in-vitro, Dominant-Letal-Test in-vivo bei der Maus (25 und 50 mg/kg Körpergewicht i. p.) und Lymphozyten von Patienten, die 5 Tage lang 3-mal täglich 5 mg/kg Körpergewicht i.v. oder 5-mal 200 mg Aciclovir/Tag oral erhielten.
In folgenden Tests wurden bei hohen und zum Teil zytotoxischen Konzentrationen von Aciclovir mutagene Effekte beobachtet:
- Mauslymphomzellen am Thymidinkinase (TK+/-)-Locus. Wegen der Besonderheit des TK-Locus in Bezug auf die Aktivierung des Aciclovir könnten Klone als Folge der Chromosomenveränderung, aber auch als Folge einer Selektion aufgetreten sein.
- In-vitro traten bei menschlichen Lymphozytenkulturen Chromosomenbrüche erst ab 550 pmol/l auf. In-vivo wurden lediglich an Knochenmarkzellen von weiblichen Ratten Chromosomenbrüche bei 100 mg/kg Körpergewicht i.v. beobachtet, nicht jedoch bei männlichen Ratten.
- Die i. p.-Gabe von 100 mg/kg Körpergewicht verursachte bei chinesischen Hamstern keine Chromosomenveränderung, wohl aber 500 mg/kg Körpergewicht, die auch mit einer generellen Toxizität verbunden war. Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht i. v. führten weder bei Ratten noch bei chinesischen Hamstern zu Chromosomenbrüchen, was einem „no effect level“ von etwa 200 pmol/l entspricht.
- Untersuchungen über die Gonadenkonzentration von Aciclovir nach i. v.-Gabe bei männlichen und weiblichen Ratten ergaben Gewebewerte, die 1/3 des „no effect levels“ bei weiblichen und weniger als 1/10 des „no effect levels“ bei männlichen Ratten betrugen.
Bei Zugrundelegung eines Schwellenwertes für eine mögliche mutagene Wirkung des Aciclovir ist selbst durch die Verabreichung der oralen Höchstdosis von 5-mal 800 mg Aciclovir das Erreichen eines solchen Wertes auszuschließen. Ein mutagenes Risiko besteht demnach nicht.
Im Transformationstest an Mäusefibroblasten bewirkte Aciclovir bei 200 pmol/l ein verändertes Wachstumsverhalten der Monolayer-Zellkulturen (Typ III foci).
In Langzeitstudien (2 Jahre) bei Ratten und Mäusen erwies sich Aciclovir als nicht kanzerogen.
Reproduktionstoxizität T eratogenität/Embryotoxizität
Nach subkutaner Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg Körpergewicht 2-mal am Tag an Ratten während der Organogenese zwischen dem 7. und 17. bzw. 6. und 15. Tag der Trächtigkeit waren weder maternaltoxische Effekte noch Entwicklungsstörungen oder Missbildungen bei den Feten oder Jungtieren feststellbar.
Nach der intravenösen bzw. subkutanen Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg Körpergewicht 2-mal am Tag an Kaninchen zwischen dem 6. und 18. Tag der Trächtigkeit (Organogenesephase) waren ebenfalls weder maternaltoxische Effekte noch nachteilige Wirkungen auf die Entwicklung der Embryos bzw. Feten feststellbar.
Während die o. g. Standardtests keine Hinweise auf embryotoxische bzw. teratogene Wirkungen von Aciclovir erkennen ließen, wurden in einer weiteren Untersuchung nach subkutaner Verabreichung von 3-mal 100 mg Aciclovir/kg Körpergewicht an Ratten am 10. Tag der Trächtigkeit (während der Organogenese) Fehlbildungen der Feten (Anophthalmien und Schwanzanomalien) beobachtet.
Bei der o.g. Dosis traten maternaltoxische Effekte (Nephrotoxizität) auf. Darüber hinaus waren die maternalen Aciclovir-Plasmakonzentrationen 43 - 58fach, 67 - 90fach bzw. 153 - 167fach höher als die beim Menschen nach wiederholter Verabreichung von 800 mg, 400 mg bzw. 200 mg (tagsüber 5-mal, alle 4 Stunden) im Steady-State gemessenen durchschnittlichen AciclovirKonzentrationen im Plasma, so dass die klinische Bedeutung dieser Untersuchung sehr fraglich ist.
Fertilität
Weitgehend reversible ungünstige Wirkungen auf die Spermatogenese bei Ratten und Beagle-Hunden traten nur bei der Verabreichung von Aciclovir-Dosen auf, die weit über dem normalen therapeutischen Bereich lagen.
Versuche über 2 Generationen von Mäusen zeigten bei oral verabreichtem Aciclovir (bis zu 450 mg/kg Körpergewicht/ Tag) keinerlei Auswirkungen auf die Fertilität.
Erfahrungen bei der oralen Anwendung von Aciclovir bei Frauen liegen nicht vor.
Oral verabreichtes Aciclovir hat beim Mann keine Auswirkung auf Zahl, Morphologie und Motilität der Spermien.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose Copovidon
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Hochdisperses Siliciumdioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC-Aluminium-Blisterpackungen
Packungen mit 35 Tabletten
Aciclobeta 400 zusätzlich: 70 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg
Telefon 08 21/74 88 10
Telefax 08 21/74 88 14 20
E-Mail info@betapharm.de
Unsere Service-Nummern für Sie: Telefon 08 00/74 88 100 Telefax 08 00/74 88 120
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Aciclobeta 400: 30764.00.00 Aciclobeta 800: 30764.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN
Aciclobeta 400:
Datum der Erteilung der Zulassung: 29.12.1995
Aciclobeta 800:
Datum der Erteilung der Zulassung: 07.10.1996
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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