Document: 22.01.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 05.08.2014   Fachinformation (deutsch)
• 22.01.2010   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Aciclovir Aristo® 400 mg Tabletten

Wirkstoff: Aciclovir

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 400 mg Aciclovir.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Herpes zoster (Gürtelrose).

Zur Vorbeugung von schweren Herpes-simplex-Infektionen bei stark immunsupprimierten erwachsenen Patienten, wenn diese einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt sind, z. B. nach Organtransplantationen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Für Erwachsene:

Bei Herpes zoster (Gürtelrose):

Eine Einzeldosis von 800 mg Aciclovir (2 Tabletten) 5mal tagsüber im Abstand von 4 Stunden. Die Behand­lungsdauer beträgt 5 - 7 Tage.

Zur Vorbeugung von Herpes-simplex-Infektionen in bestimmten Fällen:

Zur Vorbeugung von schweren Herpes-simplex-Infektionen bei Patienten mit stark geschädigter körpereigener Abwehr in der Zeit eines erhöhten Infektionsrisikos, z. B. nach Organtransplantationen, kann eine Einzel­dosis von 400 mg Aciclovir (1 Tablette) 4mal täglich im Abstand von 6 Stunden verabreicht werden. Die Dauer der vorbeugenden Anwendung ist abhängig vom Schwere­grad der Schädigung der körpereigenen Abwehr und wird vom Arzt im Einzelfall festgelegt.

Für Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3)

Besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion - wie sie insbesondere bei älteren Patienten vermehrt auftreten kann - ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr bei der Einnahme von Aciclovir-400 mg-Tabletten zu achten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine geringere Aciclovir-Dosis - wie nachfolgend an­gegeben - zur Behandlung ausreichen:

Indikation	Kreatinin- Clearance (ml/min/ 1,73 m2)	Serumkreatinin (µmol/l bzw. mg/dl)		Dosierung der Einzel- dosis
		Frauen	Männer
Herpes zoster	25-10	280-550 3,17-6,22	370-750 4,18-8,45	800 mg Aciclovir (2 Tabletten) 3mal täglich alle 8 Stunden
	< 10	> 550 > 6,22	> 750 > 8,45	800 mg Aciclovir (2 Tabletten) 2mal täglich alle 12 Stunden/

Die Einnahme der Tabletten sollte möglichst nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit erfolgen.

Besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion, wie sie insbesondere bei älteren Patienten vermehrt auftreten kann, ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr während der Therapie zu achten.

Beim Herpes zoster beträgt die Behandlungsdauer 5 bis 7 Tage.

Die Dauer der Anwendung bei der Prophylaxe von schweren Herpes-simplex-Infektionen bei stark immun­supprimierten Patienten (siehe Abschnitt 4) wird von der Schwere der Immunsuppression und von der Dauer des Infektionsrisikos bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir-haltigen Arzneimitteln.

Da über die vorbeugende Anwendung von Aciclovir-400 mg-Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Anurie noch keine Angaben vor­liegen, sollte ein Einsatz des Präparates unter diesen Bedingungen nicht erfolgen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

entfällt

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Probenecid verringert die renale Ausscheidung von Aciclovir um etwa 30 %, was zu einem Anstieg der mittleren Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir führen kann.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Sollte sich eine Behandlung in der Schwangerschaft als notwendig erweisen, so sind der Nutzen und die mög­lichen Risiken sorgfältig gegeneinander abzuwägen.

Nach Verabreichung von Aciclovir-haltigen Arznei­mitteln wurde Aciclovir in der Muttermilch gefunden.

Deshalb soll während der Behandlung mit Aciclovir-Tabletten nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nach Einnahme von Aciclovir-Tabletten wurden bisher folgende Nebenwirkungen gelegentlich beob­achtet:

Hautausschläge, die nach Absetzen des Arzneimittels verschwanden, wurden bei wenigen Patienten beobachtet. Über Magen-Darm-Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Abdominalschmerz berichteten einige Patienten.

Ferner kam es gelegentlich zu neurologischen Er­scheinungen, hauptsächlich in Form von Schwindel, Verwirrtheitszuständen, Halluzinationen und Schläf­rigkeit. Diese Nebenwirkungen, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwanden, traten für ge­wöhnlich bei Patienten mit geschädigter Nieren­funktion oder anderen Erkrankungen, die das Auftreten dieser unerwünschten Wirkungen begünstigen, auf.

Darüber hinaus wurden in Einzelfällen Entfremdungs­erlebnisse, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwanden, beobachtet.

Vorübergehende Krampfanfälle und Psychosen, ins­besondere bei dem Einsatz von Aciclovir als intra­venöse Infusion bei komplizierten Krankheitsverläufen, wurden beobachtet.

Selten traten vorübergehende Bilirubin-, Leberenzym-, Serumharnstoff- und Kreatinin-Anstiege sowie ein leichtes Absinken hämatologischer Parameter auf.

Ebenfalls selten wurden Kopfschmerzen, Abgeschlagen­heit, Schlaflosigkeit sowie Müdigkeit beobachtet.

In seltenen Fällen wurde auch über Atembeschwerden berichtet.

Gelegentlich und in unklarem Zusammenhang mit der Ein­nahme von Aciclovir-Tabletten wurde von vermehrter Haarausdünnung (diffuser Haarausfall) berichtet.

4.9 Überdosierung

Aciclovir wird nur zum Teil aus dem Gastro­intestinaltrakt resorbiert (s. a. Abschnitt Bio­verfügbarkeit). Aufgrund der bisherigen Erfahrungen ist bei einer auf einmal oral eingenommenen Dosis von bis zu 5 g mit keinen Vergiftungserscheinungen zu rechnen. Erfahrungen mit der oralen Einmalgabe höherer Dosen liegen nicht vor. Deshalb sollte bei einer Ein­nahme von Dosen über 5 g Aciclovir der Patient eng­maschig überwacht werden. Bei der versehentlichen Verabreichung einer intravenösen Dosis von bis zu 80 mg/kg konnten keine Nebenwirkungen festgestellt werden.

Aciclovir ist hämodialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Guanosin-Analogon, Virostatikum, Virus-DNS-Polymerase-Hemmstoff

ATC-Code: J05AB01

Aciclovir ist eine pharmakologisch inaktive Substanz, die erst nach der Penetration in eine Zelle, die mit Herpes-simplex-Viren (HSV) oder Varicella-zoster-Viren (VZV) infiziert ist, zu einem Virostatikum wird. Diese Aktivierung des Aciclovir wird katalysiert durch die HSV- oder VZV-Thymidinkinase, einem Enzym, das die Viren zu ihrer Replikation dringend benötigen. Vereinfacht kann man sagen, daß das Virus sein eigenes Virostatikum synthetisiert. Im einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:

1. Aciclovir penetriert vermehrt in Herpes-infizierte Zellen.

2. Die in diesen Zellen vorliegende Virus-Thymidin­kinase phosphoryliert Aciclovir zum

Aciclovir-Monophosphat.

3. Zelluläre Enzyme überführen Aciclovir-Monophosphat in das eigentliche Virostatikum, das Aciclovir-Triphosphat.

5. Die Virus-DNS-Polymerase baut darüber hinaus Aciclovir in die Virus-DNS ein, wodurch ein Ketten­abbruch bei der DNS-Synthese erfolgt. Diese Einzel­schritte führen insgesamt zu einer sehr wirkungs­vollen Reduktion der Virusproduktion.

Im Plaque-Reduktions-Test wurde für HSV-infizierte Vero-Zellen (= Zellkulturen aus dem Nierenparenchym des grünen afrikanischen Affen) ein ED₅₀-Hemmwert von 0,1 µmol Aciclovir/l gemessen, dagegen war ein ED₅₀-Wert von 300 µmol Aciclovir/l erforderlich, um das Wachstum nicht infizierter Vero-Zellkulturen zu ver­hindern. Somit ermittelt man für Zellkulturen ein Verhältnis der Hemmkonzentrationen bis zu 3000.

Wirkungsspektrum in vitro

Sehr empfindlich:

Herpes-simplex-Virus Typ I und II, Varicella-zoster-Virus.

Empfindlich:

Epstein-Barr-Virus.

Teilweise empfindlich bis resistent:

Zytomegalie-Virus.

Resistent:

RNS-Viren,

Adenoviren,

Pockenviren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption, Plasmaspiegel

Aciclovir wird nur teilweise aus dem Gastro­intestinaltrakt resorbiert. Die im steady state ermittelten Plasmaspitzenwerte nach wiederholter oraler Gabe von 200 mg, 400 mg und 800 mg Aciclovir in einem Abstand von 4 Stunden 5mal am Tag liegen bei durchschnittlich 3,02 +0,5 µmol/l (200 mg), 5,21 +1,32 µmol/l (400 mg) bzw. 8,16 +1,98 µmol/l (800 mg). Diese Werte werden nach etwa 1,5 + 0,6 Stunden erreicht. Die entsprechenden Plasma-Basiswerte be­tragen etwa 4 Stunden nach oraler Gabe von Aciclovir 1,61 +0,3 µmol/l (200 mg), 2,59 +0,53 µmol/l (400 mg) bzw. 4,0 +0,72 µmol/l (800 mg). 24 Stunden nach Absetzen von Aciclovir-Tabletten ist kein Aciclovir im Körper mehr nachweisbar.

Bei immunsupprimierten Kindern im Alter von 3 - 11 Jahren, denen Aciclovir per os in Dosen von 400 mg, entsprechend 300 - 650 mg Aciclovir/m²KO, 5mal am Tag verabreicht wurde, konnten Plasmaspitzenwerte von durchschnittlich 5,7 bis 15,1 µmol/l ermittelt werden. Bei Säuglingen im Alter von 1 - 6 Wochen wurden nach der oralen Verabreichung von 600 mg Aciclovir/m²KO alle 6 Stunden Plasmaspitzenwerte von 17,3 bzw. 8,6 µmol/l gemessen.

Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir-Kinetik kann man schlußfolgern, daß Aciclovir in hohen Konzen­trationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus diesen wieder langsam abflutet.

Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen im steady state beträgt 50 +8,7 l/1,73 m², bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten 28,8 +9,3 l/1,73 m².

Für die Eiweißbindung wurden Werte zwischen 9 und 33 % ermittelt.

Verteilung in den Organen

Tierexperimentelle Versuche belegen, daß im Vergleich zum Serumspiegel höhere Aciclovirspiegel im Darm, in der Niere, der Leber und Lunge, niedrigere Spiegel im Muskel, im Herzen, im Hirn, in Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden.

Post-mortem-Untersuchungen beim Menschen ergaben, daß Aciclovir im Speichel, im Vaginalsekret und in der Vesikelflüssigkeit von Herpesbläschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Serumkonzentrationen werden im Liquor erreicht.

Metabolismus und Elimination

Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62 - 91 % in unveränderter Form und zu 10 - 15 % als 9-Carboxymethoxymethyl-guanin renal eliminiert. Für Erwachsene wurden nach i.v.-Gabe von Aciclovir Plasmahalbwertszeiten (t_1/2ß) von 2,87 +0,76 Stunden und für Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten von 4,1 +1,2 Stunden ermittelt. Aciclovir wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Wird Aciclovir eine Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so wird die Plasmahalbwertzeit (t_1/2ß) um 18 % verlängert und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve um 40 % vergrößert. Bei einer Bioverfügbarkeit von etwa 20 % werden ca. 80 % der Gesamt-Aciclovir-Dosis mit den Faeces aus­geschieden.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit etwa 19,5 Stunden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit während der Hämodialyse beträgt 5,7 Stunden. Während der Hämodialyse fallen die Aciclovir-Plasmaspiegel um etwa 60 %. Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht eine Kumulationsgefahr bei Kreatinin-Clearance-Werten von 10 ml/min/ 1,73 m²bei einer Dosierung von 5mal 200 mg/Tag. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (s.a. Abschnitt Dosierung).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die LD₅₀konnte bei oraler Verabreichung von Aciclovir an Mäusen und Ratten nicht ermittelt werden, weil Dosen von über 10 g/kg bei der Maus und 20 g/kg bei der Ratte aus physiologischem Grund nicht überschritten werden konnten und die Tiere diese Dosen überlebten.

b) Chronische Toxizität

Bis zu 450 mg Aciclovir/kg wurden über 4 Wochen an Mäusen oral verabreicht. Alle Tiere überlebten und wiesen keine Anomalien auf.

In einer 12-Monats-Studie wurden Beagle-Hunden bis zu 60 mg Aciclovir/kg/Tag oral verabreicht. Bei dieser Dosis traten häufiger mukoide Durchfälle und Erbrechen auf. Bei einigen Hunden wurden Ver­änderungen an den Pfoten und Krallenverlust beob­achtet. Diese Erscheinungen waren jedoch rever­sibel. Weitere Auffälligkeiten wurden nicht beob­achtet.
Ratten und Mäusen wurden über einen Zeitraum von 775 Tagen täglich bis zu 450 mg Aciclovir/kg verabreicht, ohne daß Veränderungen beobachtet wurden.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In folgenden Tests wurden keine mutagenen Effekte von Aciclovir beobachtet:

Ames-Test mit S. typhimurium, Säugetierzellen (CHO-Zellen) und Mauslymphomtest (6-Thioguanin-, AA und Ouabainresistenz) in vitro. Dominat-Letal-Test in vivo bei der Maus (25 und 50 mg/kg i.p.) und Lymphozyten von Patienten, die 5 Tage lang 3mal täglich 5 mg/kg i.v. oder 5mal 200 mg Aciclovir/Tag oral erhielten.

In folgenden Tests wurden bei hohen und zum Teil zytotoxischen Konzentrationen von Aciclovir mutagene Effekte beobachtet:

Mauslymphomzellen am Thymidinkinase (TK+/-)Locus.

Wegen der Besonderheit des TK-Locus in bezug auf die Aktivierung des Aciclovir könnten Klone als Folge der Chromosomenveränderung, aber auch als Folge einer Selektion aufgetreten sein.

In vitro traten bei menschlichen Lymphozyten­kulturen Chromosomenbrüche erst ab 550 µmol/l auf. In vivo wurden lediglich an Knochenmarkzellen von weiblichen Ratten Chromosomenbrüche bei 100 mg/kg i.v. beobachtet, nicht jedoch bei männlichen Ratten.

Die i.p-Gabe von 100 mg/kg verursachte bei chine­sischen Hamstern keine Chromosomenveränderung, wohl aber 500 mg/kg, die aber auch mit einer generellen Toxizität verbunden war. Dosen von 50 mg/kg i.v. führten weder bei Ratten noch bei chinesischen Hamstern zu Chromosomenbrüchen, was einem "no effect level" von etwa 200 µmol/l entspricht.

Untersuchungen über die Gonadenkonzentration von Aciclovir nach i.v.-Gabe bei männlichen und weiblichen Ratten ergaben Gewebewerte, die 1/3 des "no effect levels" bei weiblichen und weniger als 1/10 des "no effect levels" bei männlichen Ratten betrugen.

Bei Zugrundelegung eines Schwellenwertes für eine mögliche mutagene Wirkung des Aciclovir ist selbst durch die Verabreichung der oralen Höchstdosis von 5mal 800 mg Aciclovir das Erreichen eines solchen Wertes auszuschließen. Ein mutagenes Risiko besteht demnach nicht.

Im Transformationstest an Mäusefibroblasten bewirkte Aciclovir bei 200 µmol/l ein verändertes Wachstums­verhalten der Monolayer-Zellkulturen (Typ III foci).

In Langzeitstudien (2 Jahre) bei Ratten und Mäusen erwies sich Aciclovir als nicht kanzerogen.

d) Reproduktionstoxizität

1. Teratogenität/Embryotoxizität

Nach subkutaner Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg 2mal am Tag an Ratten während der Organogenese zwischen dem 7. und 17. bzw. 6. und 15. Tag der Trächtigkeit waren weder maternal toxische Effekte noch Entwicklungs­störungen oder Mißbildungen bei den Feten oder Jungtieren feststellbar. Nach der intravenösen bzw. subkutanen Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg 2mal am Tag an Kaninchen zwischen dem 6. und 18. Tag der Trächtigkeit (Organo­genesephase) waren ebenfalls weder maternal toxische Effekte noch nachteilige Wirkungen auf die Entwicklung der Embryos bzw. Feten fest­stellbar.

Während die o.g. Standardtests keine Hinweise auf embryotoxische bzw. teratogene Wirkungen von Aciclovir erkennen ließen, wurden in einer weiteren Untersuchung nach subkutaner Verab­reichung von 3mal 100 mg Aciclovir/kg an Ratten am 10. Tag der Trächtigkeit (während der Organogenese) Fehlbildungen der Feten (Anophthalmien und Schwanzanomalien) beob­achtet.

Bei der o.g. Dosis traten maternal toxische Effekte (Nephrotoxizität) auf. Darüber hinaus waren die maternalen Aciclovir-Plasmakonzen­trationen 43 - 58fach, 67 - 90fach bzw. 153 - 167fach höher als die beim Menschen nach wiederholter Verabreichung von 800 mg, 400 mg bzw. 200 mg (tagsüber 5mal, alle 4 Stunden) im steady state gemessenen durchschnittlichen Aciclovirkonzentrationen im Plasma, so daß die klinische Bedeutung dieser Untersuchung sehr fraglich ist.

2. Fertilität

Weitgehend reversible ungünstige Wirkungen auf die Spermatogenese bei Ratten und Beagle-Hunden traten nur bei der Verabreichung von Aciclovir-Dosen auf, die weit über dem normalen thera­peutischen Bereich lagen.

Versuche über 2 Generationen von Mäusen zeigten bei oral verabreichtem Aciclovir (bis zu 450 mg/kg/Tag) keinerlei Auswirkungen auf die Fertilität.

Erfahrungen bei der oralen Anwendung von Aciclovir bei Frauen liegen nicht vor.

Oral verabreichtes Aciclovir hat beim Mann keine Auswirkung auf die Zahl, Morphologie und Motilität der Spermien.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke Natrium (Typ A), Copovidone, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfall­datums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

35 Tabletten (N2)

70 Tabletten (N3)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

entfällt

7. Inhaber der Zulassung

Aristo Pharma GmbH

Ostpreußendamm 72/74

12207 Berlin

Tel.: +49 30 71094 420

Fax: +49 30 71094 200

8. Zulassungsnummer

32614.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

11.12.1995 / -

10. Stand der Information

Januar 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig