Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aciclovir i.v. Lindopharm 250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Aciclovir-Natrium

1 Durchstechflasche enthält: 274,4 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 250 mg Aciclovir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Primärer Herpes genitalis,

- Herpes zoster (Gürtelrose),

- Herpes neonatorum,

- Herpes-simplex-Enzephalitis,

- Varizellen (Windpocken) und durch Herpes-simplex-Viren verursachte Infektionen der Haut und der Schleimhäute bei Patienten mit angeborener Immunschwäche oder sekundären Immundefekten, wie sie im Verlauf immunsuppressiver (z.B. nach Organtransplantationen) oder zytostatischer Behandlung auftreten können.

- Prophylaxe von Herpes-simplex-Infektionen während intensiver immunsuppressiver Therapie, z.B. nach Organtransplantationen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung bei Erwachsenen

Herpes-simplex-Infektionen: 5 mg/kg Körpergewicht (KG) alle 8 Stunden, sofern die

Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist (siehe Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion).

Herpes-simplex-Enzephalitis: 10 mg/kg KG alle 8 Stunden, sofern die Nierenfunktion nicht

beeinträchtigt ist (siehe Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Varicella-zoster-Infektionen:

Die Dosierung wird in Abhängigkeit von Immunlage und klinischem Bild des Patienten festgelegt: Bei normaler Immunreaktion: 5 mg/kg KG alle 8 Stunden, sofern die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist (siehe Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Immunsupprimierte Patienten: 10 mg/kg KG alle 8 Stunden, sofern die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist (siehe Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Bei adipösen Patienten, denen Aciclovir intravenös entsprechend ihres aktuellen Körpergewichtes verabreicht wird, können höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden (siehe 5.2.“Pharmakokinetische Eigenschaften“). Es sollte daher an eine Dosisreduzierung bei adipösen Patienten gedacht werden, vor allem bei jenen mit Niereninsuffizienz oder älteren Patienten.

Dosierung bei Kindern

Kinder ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren: Dosierung auf Basis der Körperoberfläche

Bei Kindern ab 3 Monaten mit Herpes-simplex (außer Herpes-Enzephalitits) oder Varicella-zoster-Infektionen: 250 mg/m² Körperoberfläche alle 8 Stunden, sofern die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist.

Immunsupprimierte Kinder mit Varicella-zoster-Infektionen oder Kinder mit Herpes-

Enzephalitis: 500 mg/m² Körperoberfläche alle 8 Stunden, sofern die Nierenfunktion nicht

beeinträchtigt ist.

Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten: Dosierung auf Basis des Körpergewichtes

Neonatale Herpes-simplex-Infektionen: 20 mg/kg KG alle 8 Stunden für 21 Tage bei einer disseminierten oder das zentrale Nervensystem betreffenden Erkrankung oder für 14 Tage, wenn sich die Infektion auf die Haut und die Schleimhaut beschränkt.

Bei Neugeborenen und Kindern mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosierung, je nach dem Grad der Beeinträchtigung, entsprechend angepasst werden (siehe "Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion").

Dosierung bei älteren Patienten

Die Möglichkeit einer beeinträchtigten Nierenfunktion muss beachtet und die Dosierung

dementsprechend reduziert werden (siehe „Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion“).

Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Vorsicht bei Verabreichung von Aciclovir an Patienten mit Niereninsuffizienz.

Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Die Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz beruht auf der Kreatinin Clearance, in den Einheiten ml/min für Erwachsene und Jugendliche und in den Einheiten ml/min/1,73m²für Säuglinge und Kinder jünger als 13 Jahre.

Die Intervalle zwischen den oben angeführten, empfohlenen Einzeldosen sind zu verlängern.

Folgendes Dosierungsschema wird empfohlen:

Dosierungsanpassung bei Erwachsenen und Jugendlichen:

Kreatinin-Clearance	Dosierungsintervalle der Einzeldosen
25 - 50 ml/min	eine Einzeldosis (5 oder 10 mg/kg KG) alle 12 Stunden
10 - 25 ml/ min	eine Einzeldosis (5 oder 10 mg/kg KG) alle 24 Stunden
0 - 10 ml/min	Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD): Die empfohlene Einzeldosis (5 oder 10 mg/kg KG) soll halbiert und alle 24 Stunden verabreicht werden; Patienten mit Hämodialyse: Die empfohlene Einzeldosis (5 oder 10 mg/kg KG) soll halbiert und alle 24 Stunden sowie nach jeder Dialyse verabreicht werden.

Dosierungsanpassung bei Säuglingen und Kindern:

Kreatinin-Clearance	Dosierungsintervalle der Einzeldosen
25 - 50 ml/min/1,73m2	eine Einzeldosis (250 oder 500 mg/m2 Körperoberfläche oder 20 mg/kg KG) alle 12 Stunden
10 - 25 ml/min/1,73m2	eine Einzeldosis (250 oder 500 mg/m2 Körperoberfläche oder 20 mg/kg KG) alle 12 Stunden
0 - 10 ml/min/1,73m2	Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD): Die empfohlene Einzeldosis (250 oder 500 mg/m2 Körperoberfläche oder 20 mg/kg KG) soll halbiert und alle 24 Stunden verabreicht werden; Patienten mit Hämodialyse: Die empfohlene Einzeldosis (250 oder 500 mg/m2 Körperoberfläche oder 20 mg/kg KG) soll halbiert und alle 24 Stunden sowie nach jeder Dialyse verabreicht werden.

Art der Anwendung

Aciclovir i.v. Lindopharm darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Die Infusion jeder Einzeldosis soll langsam über mindestens eine Stunde erfolgen. Aciclovir i.v. Lindopharm darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden (Gefahr der Nierenschädigung, siehe Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Bezüglich der Hinweise für die Handhabung und Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer mit Aciclovir i.v. Lindopharm-Infusionslösung beträgt üblicherweise 5 Tage, jedoch sind längere Behandlungszeiten im Einzelfall möglich und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.

Bei Herpes-simplex-Enzephalitis beträgt die übliche Behandlungsdauer 10 Tage. Die

Behandlungsdauer bei neonatalem Herpes beträgt 14 Tage für mukokutane (Haut-Augen-Mund) Infektionen und 21 Tage für eine disseminierte oder das zentrale Nervensystem betreffende Erkrankung.

Die Dauer der prophylaktischen Verabreichung von Aciclovir i.v. Lindopharm richtet sich nach der Dauer der Risikoperiode.

Überempfindlichkeit gegen Aciclovir, Valaciclovir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aciclovir i.v. Lindopharm-Lösung darf nicht peroral, subkutan, intramuskulär oder lokal appliziert werden.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die konzentrierte Lösung hat einen pH-Wert von ca. 11 und darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden.

Nephrotoxizität:

Aciclovir wird über die Niere ausgeschieden, daher muss Aciclovir i.v. Lindopharmbei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und in reduzierter Dosis verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2 "Dosierung und Art der Anwendung").

Auf eine ausreichende Hydratation des Patienten während der Behandlung soll geachtet werden. Eine Kontrolle des Serumharnstoffes und des Serumkreatinins vor und während der Therapie wird empfohlen, daher sollte Aciclovir i.v. Lindopharm nur eingesetzt werden, wenn entsprechende Möglichkeiten zur Laborkontrolle gegeben sind.

Um Nierenfunktionsstörungen zu vermeiden, sollte die empfohlene Dosis von Aciclovir i.v. Lindopharm nicht überschritten und die empfohlene Anwendungsweise (langsame i.v.-Infusion, siehe Abschnitt 4.2 " Dosierung und Art der Anwendung") eingehalten werden.

Bei älteren Patienten kann eine verminderte Nierenfunktion vorliegen, daher muss auch in dieser Patientengruppe eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Gabe nephrotoxischer Substanzen sollte vermieden werden.

Bei Auftreten von Nierenfunktionsstörungen (in seltenen Fällen bis zu akutem Nierenversagen) sollte die Dosis vermindert oder das Präparat abgesetzt und auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.

Neurotoxizität:

Sowohl bei älteren Patienten als auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz besteht ein erhöhtes Risiko für neurologische Nebenwirkungen. Daher sollten diese Patientengruppen bezüglich dieser Nebenwirkungen engmaschig kontrolliert werden. Bei den berichteten Fällen waren diese Reaktionen im Allgemeinen nach Beendigung der Behandlung reversibel (siehe Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen").

Bei länger dauernder Gabe von Aciclovir i.v. werden regelmäßige Leberfunktions- sowie Blutbildkontrollen empfohlen.

Länger dauernde oder wiederholte Gabe von Aciclovir bei schwer immunkomprimierten Personen kann zur Selektion von Virusstämmen mit verminderter Empfindlichkeit führen, welche auf fortgesetzte Aciclovir Behandlung möglicherweise nicht ansprechen (siehe Abschnitt 5.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften").

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine klinisch signifikanten Interaktionen festgestellt.

Aciclovir wird hauptsächlich unverändert durch aktive renale tubuläre Sekretion über den Urin ausgeschieden. Alle Arzneimittel, die gleichzeitig verabreicht werden und über den gleichen Mechanismus ausgeschieden werden, können die Konzentration von Aciclovir im Plasma erhöhen.

Probenecid und Cimetidin erhöhen durch diesen Mechanismus die AUC von Aciclovir und reduzieren die renale Clearance. Wird Aciclovir 1 Stunde nach 1 g Probenecid gegeben, wird die terminale Halbwertszeit um 18% verlängert, die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve um 40% vergrößert. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Aciclovir ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten die Aciclovir i.v. Linopharm erhalten, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die über den gleichen Mechanismus wie Aciclovir ausgeschieden werden, Vorsicht geboten aufgrund einer möglichen Erhöhung der Plasmaspiegel von einem oder beiden Arzneimitteln oder deren Metaboliten. Anstiege der Plasma-AUCs von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat mofetil, einem Immunsuppressivum, das bei Transplantat-Patienten eingesetzt wird, traten bei gleichzeitiger Verabreichung beider Substanzen auf.

Bei Verabreichung von Aciclovir i.v. mit Arzneimitteln, welche andere Aspekte der renalen

Physiologie beeinflussen (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus), ist ebenso Vorsicht geboten, und es muss auf Veränderungen der Nierenfunktion geachtet werden.

Schwangerschaft:

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht auf Nebenwirkungen von Aciclovir auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit:

Aciclovir tritt in die Muttermilch über. Ist eine systemische Behandlung der Mutter wegen einer schweren Infektion erforderlich, sollte das Stillen aufgrund des Infektionsrisikos beendet werden. Andernfalls sollte eine lokale Behandlung erfolgen, um das Stillen weiter zu ermöglichen.

Fertilität:

Es liegen keine Informationen über einen Einfluss auf die weibliche Fertilität nach oralen oder intravenösen Anwendung von Aciclovir beim Menschen vor. In einer Studie an 20 männlichen Patienten mit normalen Spermienzahl, die Aciclovir oral in Dosen bis zu 1 g pro Tag über bis zu 6 Monate einnahmen, wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Zahl, Mortalität oder Morphologie der Spermien gefunden.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, z. B. durch Auftreten von neurologischen Erscheinungen (siehe Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen"), das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

Dies trifft insbesondere zu Behandlungsbeginn, im Falle von Dosiserhöhungen oder eines Präparatewechsels sowie im Zusammenwirken mit Alkohol zu.

4.8 Nebenwirkungen

Die Angaben zu Häufigkeiten der nachfolgend angegebenen Nebenwirkungen sind Schätzungen. Für die meisten Ereignisse liegen keine geeigneten Daten zur Berechnung der Häufigkeiten vor. Ferner können unerwünschte Ereignisse abhängig von der Indikation in ihrer Häufigkeit variieren.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich		Anämie, Hämolyse, Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten		Überempfindlichkeitsreaktionen
Sehr selten		Quincke-Ödem, anaphylaktische Reaktionen
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten		Halluzinationen, Unruhe, Verwirrtheit, Delirium, Psychosen (siehe Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung")
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten		Enzephalopathie, Lethargie, Kopfschmerzen, Schwindel, Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Bewusstseinsstörungen, Koma, Tremor, Ataxie, Dysarthrie
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt		Disseminierte intravaskuläre Koagulation
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten		Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig		Übelkeit, Erbrechen
Sehr selten		abdominelle Schmerzen, Diarrhö
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig		Reversible Leberenzym-Anstiege
Sehr selten		Reversible Bilirubin-Anstiege, Hepatitis, Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig		Exanthem, Juckreiz, Urtikaria, Photosensitivität
Sehr selten		Angioneurotische Ödeme
Nicht bekannt		Toxische epidermische Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Haarausfall
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt		Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Vorübergehende Serumharnstoff- und Kreatinin-Anstiege Rasche, reversible Anstiege des Harnstoffes und Kreatinins im Serum scheinen mit den Plasmaspitzenkonzentrationen und dem Hydrationszustand des Patienten in Zusammenhang zu stehen. Um diese Anstiege zu vermeiden, soll Aciclovir nicht als i.v. Bolusinjektion gegeben werden, sondern als langsame Infusion über 1 Stunde.
Sehr selten	Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen, Blutausscheidung im Harn, Nierenschmerzen Entsprechende Hydrierung des Patienten ist aufrechtzuerhalten. Unter Aciclovir i.v. Lindopharm-Therapie auftretende Nierenfunktionsstörungen können normalerweise rasch durch adäquate Flüssigkeitszufuhr und/oder Dosisreduktion oder Absetzen von Zovirax behoben werden. In extrem seltenen Ausnahmefällen kann akutes Nierenversagen auftreten. Nierenschmerzen können im Zusammenhang mit Nierenversagen stehen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig		Venenentzündung am Verabreichungsort
Selten		Schmerzen am Verabreichungsort
Sehr selten		Erschöpfung, Müdigkeit, Fieber, Schwitzen, niedriger Blutdruck, Entzündungen am Verabreichungsort Schwerwiegende lokale Entzündungen bis hin zu Hautnekrosen sind vorgekommen, wenn Aciclovir i.v. Lindopharm versehentlich in das extrazelluläre Gewebe infundiert wurde (siehe Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von intravenösem Aciclovir führte zum Anstieg von Serumkreatinin, Blutharnstoff und anschließendem Nierenversagen. Neurologisch-psychiatrische Zeichen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitation, Krampfanfälle und Koma wurden im Zusammenhang mit einer Überdosierung beschrieben.

Hämodialyse verbessert deutlich die Ausscheidung von Aciclovir aus dem Blut und kann daher zur Behandlung einer Überdosierung dieses Arzneistoffs in Betracht gezogen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Guanosin-Analogon, Virostatikum, Virus-DNS-Polymerase-Hemmstoff

ATC-Code: J05AB01

Aciclovir ist eine pharmakologisch inaktive Substanz, die erst nach der Penetration in eine Zelle, die mit Herpes-simplex-Viren (HSV) oder Varicella-Zoster-Viren (VZV) infiziert ist, zu einem Virostatikum wird. Diese Aktivierung des Aciclovir wird katalysiert durch die HSV- oder VZV-Thymidinkinase, ein Enzym, das die Viren zu ihrer Replikation dringend benötigen. Vereinfacht kann man sagen, dass das Virus sein eigenes Virostatikum synthetisiert. Im Einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:

1. Aciclovir penetriert vermehrt in Herpes-infizierte Zellen.

2. Die in diesen Zellen vorliegende Virus-Thymidinkinase phosphoryliert Aciclovir zum Aciclovir-Monophosphat.

3. Zelluläre Enzyme überführen Aciclovir-Monophosphat in das eigentliche Virostatikum, das Aciclovir-Triphosphat.

4. Aciclovir-Triphosphat besitzt eine 10- bis 30mal stärkere Affinität zur Virus-DNS-Polymerase als zur zellulären DNS-Polymerase und hemmt somit selektiv die Aktivität des viralen Enzyms.

5. Die Virus-DNS-Polymerase baut darüber hinaus Aciclovir in die Virus-DNS ein, wodurch ein Kettenabbruch bei der DNS-Synthese erfolgt.

Diese Einzelschritte führen insgesamt zu einer sehr wirkungsvollen Reduktion der Virusproduktion.

Im Plaque-Reduktions-Test wurde für HSV-infizierte Vero-Zellen (Zellkultur aus dem Nierenparenchym des grünen afrikanischen Affen) ein ED₅₀-Hemmwert von 0,1 µmol Aciclovir/l gemessen, dagegen war ein ED₅₀-Wert von 300 µmol Aciclovir/l erforderlich, um das Wachstum nicht infizierter Vero-Zellkulturen zu verhindern. Somit ermittelt man für Zellkulturen therapeutische Indizes bis zu 3000.

Wirkungsspektrum in vitro

Sehr empfindlich:

Herpes-simplex-Virus Typ I und II

Varicella-Zoster-Virus

Empfindlich :

Epstein-Barr-Virus

Teilweise empfindlich bis resistent:

Zytomegalie-Virus

Resistent:

RNS-Viren

Adenoviren

Pockenviren

Bei stark immunsupprimierten Patienten kann eine längere oder wiederholte Behandlung mit Aciclovir zu einer Selektion von Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, mit der Folge, dass diese Patienten auf die Behandlung mit Aciclovir möglicherweise nicht mehr ansprechen.

Die meisten klinischen Isolate mit herabgesetzter Empfindlichkeit wiesen einen relativen Mangel an Virus-Thymidinkinase auf. Jedoch wurde auch von Stämmen mit veränderter Virus-Thymidinkinase oder veränderter DNS-Polymerase berichtet. Die In-vitro-Exposition von HSV-lsolaten gegenüber Aciclovir kann ebenfalls zur Entstehung von weniger empfindlichen Stämmen führen. Der Zusammenhang zwischen der in vitro bestimmten Empfindlichkeit von HSV-lsolaten und dem klinischen Ansprechen auf eine Behandlung mit Aciclovir ist unklar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei Erwachsenen wurde nach einer einstündigen Infusion von 5 mg/kg Körpergewicht

ein durchschnittlicher Spitzenwert im Plasma von 33,7 7,08 mmol/l, nach einer Infusion von 10 mg/kg Körpergewicht von 51,6 2,7 mmol/l gemessen. 7 Stunden später (vor der nächsten Infusion) wurden Basiswerte von durchschnittlich 4,11 0,75

mmol/l bzw. 6,4 mmol/l ermittelt. Diese Werte ändern sich auch nach Mehrfachapplikation im Steady State (Fließgleichgewicht) nicht.

Werden Kindern bis zu 12 Jahren 250 mg bzw. 500 mg Aciclovir/m² KO verabreicht, so

sind die jeweiligen Plasmaspitzen- bzw. Plasmabasiswerte nahezu mit den Werten

identisch, die bei Erwachsenen nach Verabreichung von 5 bzw. 10 mg Aciclovir/kg erzielt werden.

Bei Neugeborenen bis zu 3 Monaten, denen alle 8 Stunden 10 mg/kg KG als Infusion über 1 Stunde verabreicht wurde, betrugen die Plasmaspitzenwerte 61,2 μM (13,8 μg/ml) bzw. Basiswerte 10,1 μM (2,3 μg/ml). Bei einer separaten Gruppe von Neugeborenen, denen alle 8 Stunden 15 mg/kg KG verabreicht wurden, zeigte sich eine in etwa zur Dosierung proportionale Erhöhung, mit Cmax von 83,5 μM (18,8 μg/ml) und Basiswert von 14,1 μM (3,2 μg/ml).

Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir-Kinetik kann man schlussfolgern, daß

Aciclovir in hohen Konzentrationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus

diesen wieder langsam abflutet.

Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen im Steady State beträgt 50 8,7 l/1,73 m²,

bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten 28,8 9,3 l/1,73 m².

Für die Eiweißbindung wurden Werte zwischen 9 und 33 % ermittelt.

Verteilung in den Organen

Tierexperimentelle Versuche belegen, dass im Vergleich zu den Plasmaspiegeln höhere Aciclovir-Spiegel im Darm, in der Niere, der Leber und der Lunge, niedrigere Spiegel im Muskel, im Herzen, im Hirn, in Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden.

Post-mortem-Untersuchungen beim Menschen ergaben, dass Aciclovir im Speichel, Vaginalsekret und in der Vesikelflüssigkeit von Herpes-Bläschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Plasmakonzentrationen werden im Liquor erreicht.

Biotransformation und Elimination

Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62 bis 91% in unveränderter Form und zu 10 bis 15% als 9-Carboxymethoxymethyl-guanin renal eliminiert. Für Erwachsene wurden Plasmahalbwertszeiten (t_1/2) von 2,87 0,76 Stunden und für Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten von 4,1 1,2 Stunden ermittelt. Aciclovir wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Wird Aciclovir eine Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so wird die Plasmahalbwertszeit (t_1/2) um 18% verlängert und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve um 40% vergrößert. Biliär und fäkal erfolgt keine Ausscheidung des Aciclovir und seiner Metaboliten.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit etwa 19,5 Stunden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit während der Hämodialyse beträgt 5,7 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht eine Kumulationsgefahr bei Kreatinin-Clearance-Werten von < 50 ml/min. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (siehe auch Abschnitt Dosierung).

Bioverfügbarkeit: 100 %

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Außerdem zeigten sich in vivo und in vitro Studien keine Hinweise auf ein reproduktionstoxisches, mutagenes oder kanzerogenes Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

keine

6.2 Inkompatibilitäten

Mit sauren oder gepufferten Infusionslösungen treten Inkompatibilitäten auf.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Rekonstituierte Infusionslösung

Die chemische and physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 12 Stunden bei 15 bis 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nicht rekonstituiertes Arzneimittel

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Rekonstituierte Infusionslösung

Infusionslösungen sollten keinesfalls im Kühlschrank aufbewahrt werden!

Nicht rekonstituiertes Arzneimittel

Ungeöffnete Durchstechflaschen trocken und nicht über 25 °C lagern!

Reste des Arzneimittels oder der konzentrierten Lösung müssen verworfen werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 10 Durchstechflaschen mit je 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Hinweise für die Herstellung der Infusionslösung

Die Herstellung der fertigen Infusionslösung soll unter aseptischen Bedingungen, am besten kurz vor der Verabreichung erfolgen.

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Die so erhaltene konzentrierte Lösung oder Teile derselben sofort zu je mindestens 50 ml (max. 250 ml) Infusionslösung gegeben.

Als Infusionslösung wird eine isotonische Natriumchlorid-Lösung empfohlen, die außer Aciclovir i.v. Lindopharm keine weiteren Zusätze enthalten darf.

Da die konzentrierte Lösung einen pH-Wert von ca. 11 aufweist, ist von einer oralen Anwendung dieser Lösung abzusehen.

Wird Aciclovir i.v. Lindopharm intravenös durch Infusionspumpen verabreicht, sollten Infusionslösungen verwendet werden, die bis zu 2,5 % Aciclovir (25 mg Aciclovir/ml) enthalten.

Gebrauchsfertige Infusionslösungen können bei +15 °C bis +25 °C bis zu 12 Stunden

lang aufbewahrt werden.

Nicht benutzte Reste des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung oder der konzentrierten Lösung müssen verworfen werden, siehe Abschnitt 6.3.

Sollten in der fertigen Lösung Trübungen oder Ausfällungen vor oder während der Infusion auftreten, muss die Infusion abgebrochen und die Infusionslösung verworfen werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Str. 8-10

13435 Berlin

8. ZULASSUNGSNUMMER

27991.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

06.07.1995

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2013

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.