1. Bezeichnung des Arzneimittels

Aciclovir KSK 800 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette Aciclovir KSK 800 mg enthält
800 mg Aciclovir.

Sonstige Bestandteile siehe 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Herpes zoster (Gürtelrose)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Einzeldosis von 800 mg Aciclovir 5mal tagsüber (entsprechend 5mal 1 Tablette Aciclovir KSK 800 mg) im Abstand von 4 Stunden.

Für Patienten mit Niereninsuffizienz

(siehe auch 4.3 "Gegenanzeigen"):

Besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion - wie sie insbesondere bei älteren Patienten vermehrt auftreten kann - ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr bei der Ein­nahme von Aciclovir-800mg-Tabletten zu ach­ten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion kann eine geringere Aciclovir-Dosis - wie nachfolgend angegeben - zur Behandlung ausreichen:

s. Tabelle, S.4

Art der Anwendung:

Die Einnahme der Tabletten sollte möglichst nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit (ca. 1 Glas Wasser) erfolgen.

Besonders bei eingeschränkter Nieren­funk­tion, wie sie insbesondere bei älteren Patien­ten vermehrt auftreten kann, ist auf eine ange­messene Flüssigkeitszufuhr während der Therapie zu achten.

Um einen bestmöglichen Behandlungserfolg zu erzielen, sollte Aciclovir KSK 800 mg so früh wie möglich, d.h. möglichst nach dem Auftreten der ersten Erscheinungen, verab­reicht werden.

In entsprechenden Untersuchungen konnte ge­zeigt werden, dass eine frühzeitige Behand­lung des Herpes zoster eine günstige Wirkung auf die Krankheitsbe­schwerden hat.

Dauer der Behandlung:

Bei Herpes zoster beträgt die Behandlungs­dauer 5 bis 7 Tage.

4.3 Gegenanzeigen

Aciclovir KSK 800 mg darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir-haltigen Arzneimitteln.

Da über die vorbeugende Anwendung von Aciclovir-800mg-Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Anurie noch keine Angaben vorliegen, sollte ein Einsatz des Präparates unter diesen Be­dingungen nicht erfolgen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Sollte sich eine Behandlung in der Schwan­gerschaft als notwendig erweisen, so sind der Nutzen und die möglichen Risiken sorgfältig gegeneinander abzuwägen.

Nach Verabreichung von Aciclovir-haltigen Arzneimitteln wurde Aciclovir in der Mutter­milch gefunden. Deshalb soll während der Be­hand­lung mit Aciclovir-Tabletten nicht gestillt werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

Keine.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Probenecid verringert die renale Aus­scheidung von Aciclovir um etwa 30%, was zu einem Anstieg der mittleren Eliminations­halbwertszeit von Aciclovir führen kann

4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Siehe unter "Gegenanzeigen" (Abschnitt 4.3).

Der Verlauf von Schwangerschaften, in denen unter Abwägung des Nutzens und möglicher Risiken sowie strenger Indikationsstellung Aciclovir KSK 800 mg verabreicht wurde, sollte dem pharmazeutischen Unternehmer mit­geteilt werden.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von 200 mg Aciclovir 5mal täglich wurden in der Mutter­milch Aciclovir-Konzentrationen, die dem 0,6 - 4,1fachen der jeweiligen Aciclovir-Plasma­spiegel entsprachen, gefunden. Ein Säugling wäre demnach Aciclovir-Kon­zentrationen von bis zu 0,3 mg/kg pro Tag ausgesetzt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % und Einzelfälle)

Nach Einnahme von Aciclovir-Tabletten wurden bisher folgende Nebenwirkungen gelegentlich beobachtet:

• Hautausschläge, die nach Absetzen des Arzneimittels verschwanden, wurden bei wenigen Patienten beobachtet.

• Über Magen-Darm-Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Abdominal­schmerz berichteten einige Patienten.

- Ferner kam es gelegentlich zu neuro­logischen Erscheinungen, haupt­sächlich in Form von Schwindel, Verwirrt­heitszustän­den, Halluzinationen und Schläf­rigkeit. Diese Nebenwirkungen, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwanden, traten für gewöhnlich bei Patienten mit geschä­digter Nierenfunktion oder anderen Erkran­kungen, die das Auftreten dieser unerwün­schten Wirkungen begünstigen, auf.

- Darüber hinaus wurden in Einzelfällen Entfremdungserlebnisse, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwanden, be­ob­achtet.

- Vorübergehende Krampfanfälle und Psy­cho­sen, insbesondere bei dem Einsatz von Aciclovir als intravenöse Infusion bei kom­plizierten Krankheitsverläufen, wurden beob­achtet.

- Selten traten vorübergehende Bilirubin-, Le­ber­enzym-, Serumharnstoff- und Krea­tinin-Anstiege sowie ein leichtes Absinken hä­ma­to­logischer Parameter auf.

- Ebenfalls selten wurden Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, Schlaflosigkeit sowie Müdig­keit beobachtet.

- In seltenen Fällen wurde auch über Atem­beschwerden berichtet.

- Gelegentlich und in unklarem Zusam­men­hang mit der Einnahme von Aciclovir-Tab­letten wurde von vermehrter Haarausdün­nung (diffuser Haarausfall) berichtet.

Gegenmaßnahmen

Aciclovir wird nur zum Teil aus dem Gastro­intestinaltrakt resorbiert. Aufgrund der bisherigen Erfahrungen ist bei einer auf einmal oral eingenommenen Dosis von bis zu 5 g mit keinen Vergiftungs­erscheinungen zu rechnen. Erfahrungen mit der oralen Einmalgabe höherer Dosen liegen nicht vor. Deshalb sollte bei einer Einnahme von Dosen über 5 g Aciclovir der Patient engmaschig überwacht werden. Bei der versehentlichen Verab­reichung einer intra­venösen Dosis von bis zu 80 mg/kg konnten keine Nebenwirkungen festgestellt werden.

Aciclovir ist hämodialysierbar.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Guanosin-Analogon, Virostatikum, Virus-DNS-Polymerase-Hemmstoff

ATC-Code:

J05AB01

Wirkungsweise:

Aciclovir ist eine pharmakologisch inaktive Sub­stanz, die erst nach der Penetration in eine Zel­le, die mit Herpes-simplex-Viren (HSV) oder Varicella-zoster Viren (VZV) infiziert ist, zu einem Virostatikum wird. Diese Aktivierung des Aciclovir wird katalysiert durch die HSV- oder VZV-Thymidin­kinase, einem Enzym, das die Viren zu ihrer Replikation dringend be­nö­ti­gen. Vereinfacht kann man sagen, dass das Vi­rus sein eigenes Virostatikum syn­theti­siert. Im einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:

1. Aciclovir penetriert vermehrt in Herpes-infizierte Zellen.

2. Die in diesen Zellen vorliegende Virus-Thymidinkinase phosphoryliert Aciclovir zum Aciclovir-Mono­phos­phat.

3. Zelluläre Enzyme überführen Aciclovir-Mono­phosphat in das eigentliche Virosta­ti­kum, das Aci­clovir-Triphosphat.

4. Aciclovir-Triphosphat besitzt eine 10- bis 30mal stärkere Affinität zur Virus-DNS-Poly­mer­ase als zur zellulären DNS-Polymerase und hemmt somit selektiv die Aktivität des viralen Enzyms.

5. Die Virus-DNS-Polymerase baut darüber hinaus Aciclovir in die Virus-DNS ein, wodurch ein Ketten­abbruch bei der DNS-Synthese erfolgt.

Diese Einzelschritte führen insgesamt zu einer sehr wirkungsvollen Reduktion der Virus­produktion.

Im Plaque-Reduktions-Test wurde für HSV-infizierte Vero-Zellen (= Zellkul­turen aus dem Nierenparenchym des grünen afrikanischen Affen) ein ED₅₀-Hemmwert von 0,1 µmol Aciclovir/l gemessen, dagegen war ein ED₅₀-Wert von 300 µmol Aciclovir/l er­forderlich, um das Wachstum nicht infizierter Vero-Zellkulturen zu ver­hindern. Somit ermittelte man für Zellkulturen ein Verhältnis der Hemm­konzentration bis zu 3000.

Wirkungsspektrum in vitro:

Sehr empfindlich:

Herpes-simplex-Virus Typ I und II,

Varicella-zoster-Virus.

Empfindlich:

Epstein-Barr-Virus

Teilweise empfindlich bis resistent:

Zytomegalie-Virus

Resistent:

RNS-Viren, Adenoviren und Pockenviren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption, Plasmaspiegel:

Aciclovir wird nur teilweise aus dem Gastro­intestinaltrakt resorbiert. Die im steady state ermittelten Plasma­spitzenwerte nach wieder­holter oraler Gabe von 200 mg, 400 mg und 800 mg Aciclovir in einem Abstand von 4 Stunden 5mal am Tag liegen bei durch­schnittlich 3,02 ± 0,5 µmol/l (200 mg), 5,21 ± 1,32 µmol/l (400 mg) bzw. 8,16 ± 1,98 µmol/l (800 mg). Diese Werte werden nach etwa 1,5 ± 0,6 Stunden erreicht.

Die entsprechenden Plasma-Basiswerte be­tragen etwa 4 Stunden nach oraler Gabe von Aciclovir 1,61 ± 0,3 µmol/l (200 mg), 2,59 ± 0,53 µmol/l (400 mg) bzw. 4,0 ± 0,72 µmol/l (800 mg). 24 Stunden nach Absetzen von Aciclovir-Tabletten ist kein Aciclovir im Körper mehr nachweisbar.

Bei immunsupprimierten Kindern im Alter von 3 - 11 Jahren, denen Aciclovir per os in Dosen von 400 mg ent­sprechend 300 - 650 mg Aciclovir/m² KO, 5mal am Tag verabreicht wurde, konnten Plasma­spitzenwerte von durchschnittlich 5,7 - 15,1 µmol/l ermittelt werden. Bei Säuglingen im Alter von 1 - 6 Wochen wurden nach der oralen Verab­reichung von 600 mg Aciclovir/m² KO alle 6 Stunden Plasma­spitzenwerte von 17,3 bzw. 8,6 µmol/l gemessen.

Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir-Kinetik kann man schluss­folgern, dass Aciclovir in hohen Konzen­trationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus diesen wieder langsam abflutet.

Das Verteilungsvolumen bei Erwach­senen im steady state beträgt 50 ± 8,7 l / 1,73 m², bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten 28,8 ± 9,3 l / 1,73 m².

Für die Eiweißbindung wurden Werte zwi­schen 9 und 33 % ermittelt.

Verteilung in den Organen

Tierexperimentelle Versuche belegen, dass im Vergleich zum Serumspiegel höhere Aciclovir-Spiegel im Darm, in der Niere, der Leber und der Lunge, niedrigere Spiegel im Muskel, im Herzen, im Hirn, in Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden.

Post-mortem-Untersuchungen beim Men­schen ergaben, dass Aciclovir im Speichel, im Va­ginal­sekret und in der Vesikelflüssigkeit von Her­pes­bläschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Serum­konzentrationen werden im Liquor er­reicht.

Metabolismus und Elimination

Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62 - 91 % in unveränderter Form und zu 10 - 15 % als 9-Carboxy­methoxymethylguanin renal eliminiert. Für Erwachsene wurden nach i.v.-Gabe von Aciclovir Plasmahalbwertszeiten (t_1/2ß) von 2,87 ± 0,76 Stunden und für Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten von 4,1 ± 1,2 Stunden ermittelt. Aciclovir wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Wird Aciclovir eine Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so wird die Plasma­halbwertszeit (t_½ß) um 18 % verlängert und die Fläche unter der Plasma­konzentrations­zeitkurve um 40 % vergrößert. Bei einer Bioverfügbarkeit von etwa 20 % werden ca. 80 % der Gesamt-Aciclovir-Dosis mit den Faeces ausgeschieden.

Bei Patienten mit chronischer Nierenin­suffi­zienz beträgt die durch­schnittliche Plas­ma­halb­wertszeit etwa 19,5 Stunden. Die mittlere Plasma­halbwertszeit während der Hämo­dialyse beträgt 5,7 Stunden. Während der Hämodialyse fallen die Aciclovir-Plasma­spie­gel um etwa 60 %.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht eine Kumulationsgefahr bei Kreatinin-Clearance-Werten von 10 ml/min/1,73 m² bei einer Dosierung von 5mal 200 mg/Tag. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (s.a. Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung")

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die LD₅₀ konnte bei oraler Verabreichung von Aciclovir an Mäusen und Ratten nicht ermittelt werden, weil Dosen über 10 g/kg bei der Maus und 20 g/kg bei der Ratte aus physio­logischem Grund nicht überschritten werden konnten und die Tiere diese Dosen über­lebten.

b) Chronische Toxizität

Bis zu 450 mg Aciclovir/kg wurden über 4 Wochen an Mäuse oral verabreicht. Alle Tiere überlebten und wiesen keine Anomalien auf.

In einer 12-Monats-Studie wurde Beagle-Hun­den bis zu 60 mg Aciclovir/kg/Tag oral verab­reicht. Bei dieser Dosis traten häufiger muko­ide Durchfälle und Erbrechen auf. Bei einigen Hunden wurden Ver­änder­ungen an den Pfoten und Krallenverlust beobachtet.

Diese Er­scheinungen waren jedoch rever­sibel. Weitere Auffälligkeiten wurden nicht beoba­chtet.

Ratten und Mäusen wurden über einen Zeitraum von 775 Tagen täglich bis zu 450 mg Aciclovir/kg verabreicht, ohne dass Verän­derungen beobachtet wurden.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In folgenden Tests wurden keine mutagenen Effekte von Aciclovir beobachtet:

Ames-Test mit S. typhimurium, Säugetier­zellen (CHO-Zellen) und Mauslymphomtest (6-Thioguanin-, AA- und Ouabainresistenz) in vitro, Dominant-Letal-Test in vivo bei der Maus (25 und 50 mg/kg i.p.) und Lymphozyten von Patienten, die 5 Tage lang 3mal täglich 5 mg/kg i.v. oder 5mal 200 mg Aciclovir/Tag oral erhielten.

In den folgenden Tests wurden bei hohen und zum Teil zytotoxischen Konzentrationen von Aciclovir muta­gene Effekte beobachtet:

Mauslymphomzellen am Thymidin­kinase (TK+/-)Locus.

Wegen der Besonderheit des TK-Locus in bezug auf die Aktivierung des Aciclovir könnten Klone als Folge der Chromosomen­veränderung, aber auch als Folge einer Selektion auf­getreten sein.

In vitro traten bei menschlichen Lympho­zytenkulturen Chromosomen­brüche erst ab 550 µmol/l auf. In vivo wurden lediglich an Knochen­markzellen von weiblichen Ratten Chro­mosomenbrüche bei 100 mg/kg i.v. beobachtet, nicht jedoch bei männ­lichen Ratten.

Die i.p.-Gabe von 100 mg/kg verursachte bei chinesischen Hamstern keine Chromosomen­veränderungen, wohl aber 500 mg/kg, die aber auch mit einer generellen Toxizität verbunden war. Dosen von 50 mg/kg i.v. führten weder bei Ratten noch bei chinesischen Hamstern zu Chromo­somenbrüchen, was einem "no effect level" von etwa 200 µmol/l entspricht.

Untersuchungen über die Gonaden-kon­zen­tration von Aciclovir nach i.v.-Gabe bei männ­lichen und weiblichen Ratten ergaben Ge­we­be­werte, die 1/3 des "no effect level" bei weiblichen und weniger als 1/10 des "no effect level" bei männlichen Ratten betrugen.

Bei Zugrundelegung eines Schwel­len­wertes für eine mögliche muta­gene Wirkung des Aciclovir ist selbst durch die Verabreichung der oralen Höchstdosis von 5mal 800 mg Aciclovir das Erreichen eines solchen Wertes auszuschließen. Ein mutagenes Risiko besteht demnach nicht.

Im Transformationstest an Mäuse­fibroblasten bewirkte Aciclovir bei 200 µmol/l ein verändertes Wachs­tumsverhalten an Mono­layer-Zell­kulturen (Typ III foci). In Langzeit­studien (2 Jahre) bei Ratten und Mäusen erwies sich Aciclovir als nicht kanzerogen.

d) Reproduktionstoxizität

1. Teratogenität/Embryotoxizität

Nach subkutaner Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg 2mal am Tag an Ratten während der Organogenese zwischen dem 7. und 17. bzw. 6. und 15. Tag der Trächtig­keit waren weder maternal toxische Effekte noch Entwicklungsstörungen oder Mißbildungen bei den Feten oder Jungtieren feststellbar. Nach der intravenösen bzw. subkutanen Verab­reichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg 2mal am Tag an Kaninchen zwischen dem 6. und 18. Tag der Trächtigkeit (Organo­genese­phase) waren ebenfalls weder maternal toxische Effekte noch nachteilige Wirkungen auf die Ent­wicklung der Embryos bzw. Feten feststellbar.

Während die o.g. Standardtests keine Hin­weise auf embryotoxische bzw. teratogene Wirkungen von Aciclovir erkennen ließen, wurden in einer weiteren Untersuchung nach subkutaner Verabreichung von 3mal 100 mg Aciclovir/kg an Ratten am 10. Tag der Träch­tigkeit (während der Organogenese) Fehl­bil­dungen der Feten (Anophthalmien und Schwanz­anomalien) beobachtet.

Bei der o.g. Dosis traten maternal toxische Effekte (Nephrotoxizität) auf. Darüber hinaus waren die maternalen Aciclovir-Plasma­kon­zentrationen 43-58fach, 67-90fach bzw. 153-167fach höher als die beim Menschen nach wiederholter Verabreichung von 800 mg, 400 mg bzw. 200 mg (tagsüber 5mal alle 4 Stunden) im steady state ge­messenen durch­schnittlichen Aci­clovir-Konzentrationen im Plasma, so dass die klinische Bedeutung dieser Untersuchung sehr fraglich ist.

2. Fertilität

Weitgehend reversible ungünstige Wirkungen auf die Spermatogenese bei Ratten und Beagle-Hunden traten nur bei der Verab­rei­chung von Aciclovir-Dosen auf, die weit über dem normalen therapeutischen Bereich lagen.

Versuche über 2 Generationen von Mäusen zeigten bei oral verab­reichtem Aciclovir (bis zu 450 mg/kg/Tag) keinerlei Auswirkungen auf die Fertilität.

Erfahrungen bei der oralen Anwendung von Aciclovir bei Frauen liegen nicht vor. Oral verabreichtes Aciclovir hat beim Mann keine Aus­wirkung auf die Zahl, Morphologie und Motilität der Spermien.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose; Carboxy­methylstärke-Natrium (Typ A); Povidon K 25; Magnesiumstearat; hochdisperses Silicium­dioxid, gereinigtes Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalls-datums nicht mehr angewendet werden!

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Packung zu 35 Tabletten N2

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

KSK-Pharma Vertriebs AG

Finkenstr. 1

D-76327 Berghausen

Telefon: 0721 / 20 19 0 - 0

Telefax: 0721 / 20 19 0 - 11

Name oder Firma und Anschrift des Herstellers

Dragenopharm

Apotheker Püschl GmbH

Göllstr. 1

D- 84529 Tittmoning

8. Zulassungsnummer

40155.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung

16.10.1997 / 21.10.2002

10. Stand der Information

Dezember 2008

11. Verschreibungspflicht/
Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig