1. Bezeichnung des Arzneimittels

Aciclovir KSK 800 mg

Wirkstoff: Aciclovir

2. Verschreibungsstatus/Apotheken­pflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Guanosin-Analogon, Virostatikum, Virus-DNS-Polymerase-Hemmstoff

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Tablette Aciclovir KSK 800 mg enthält
800 mg Aciclovir.

3.3 Sonstige Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose; Carboxy­methylstärke-Natrium (Typ A); Povidon K 25; Magnesiumstearat; hochdisperses Siliciumdioxid, gereinigtes Wasser.

4. Anwendungsgebiete

Herpes zoster (Gürtelrose)

5. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir-haltigen Arzneimitteln.

Da über die vorbeugende Anwendung von Aciclovir-800mg-Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Anurie noch keine Angaben vorliegen, sollte ein Einsatz des Präparates unter diesen Be­dingungen nicht erfolgen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Sollte sich eine Behandlung in der Schwangerschaft als notwendig erweisen, so sind der Nutzen und die möglichen Risiken sorgfältig gegeneinander abzuwägen.

Nach Verabreichung von Aciclovir-haltigen Arzneimitteln wurde Aciclovir in der Muttermilch gefunden. Deshalb soll während der Behandlung mit Aciclovir-Tabletten nicht gestillt werden.

6. Nebenwirkungen

Nach Einnahme von Aciclovir-Tabletten wurden bisher folgende Nebenwirkungen gelegentlich beobachtet:

- Hautausschläge, die nach Absetzen des Arzneimittels verschwanden, wurden bei wenigen Patienten beobachtet. Über Magen-Darm-Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Abdominalschmerz berichteten einige Patienten.

- Ferner kam es gelegentlich zu neurologischen Erscheinungen, haupt­sächlich in Form von Schwindel, Verwirrt­heitszuständen, Halluzinationen und Schläf­rigkeit. Diese Nebenwirkungen, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwanden, traten für gewöhnlich bei Patienten mit geschädigter Nierenfunktion oder anderen Erkrankungen, die das Auftreten dieser unerwünschten Wirkungen begünstigen, auf.

- Darüber hinaus wurden in Einzelfällen Entfremdungserlebnisse, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwanden, beobachtet.

- Vorübergehende Krampfanfälle und Psy­chosen, insbesondere bei dem Einsatz von Aciclovir als intravenöse Infusion bei komplizierten Krankheitsverläufen, wurden beobachtet.

- Selten traten vorübergehende Bilirubin-, Leberenzym-, Serumharnstoff- und Krea­tinin-Anstiege sowie ein leichtes Absinken hämatologischer Parameter auf.

- Ebenfalls selten wurden Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, Schlaflosigkeit sowie Müdigkeit beobachtet.

- In seltenen Fällen wurde auch über Atembeschwerden berichtet.

- Gelegentlich und in unklarem Zusam­menhang mit der Einnahme von Aciclovir-Tabletten wurde von vermehrter Haar-ausdünnung (diffuser Haarausfall) berichtet.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Probenecid verringert die renale Ausscheidung von Aciclovir um etwa 30%, was zu einem Anstieg der mittleren Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir führen kann.

8. Warnhinweise

Keine.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Imkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Eine Einzeldosis von 800 mg Aciclovir 5mal tagsüber (entsprechend 5mal 1 Tablette Aciclovir KSK 800 mg) im Abstand von 4 Stunden.

Für Patienten mit Niereninsuffizienz

(siehe auch 5. "Gegenanzeigen"):

Besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion - wie sie insbesondere bei älteren Patienten vermehrt auftreten kann - ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr bei der Einnahme von Aciclovir-800mg-Tabletten zu achten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine geringere Aciclovir-Dosis - wie nachfolgend angegeben - zur Behandlung ausreichen:

s. Tabelle unten.

11. Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung:

Die Einnahme der Tabletten sollte möglichst nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit (ca. 1 Glas Wasser) erfolgen.

Besonders bei eingeschränkter Nieren­funktion, wie sie insbesondere bei älteren Patienten vermehrt auftreten kann, ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr während der Therapie zu achten.

Um einen bestmöglichen Behandlungserfolg zu erzielen, sollte Aciclovir KSK 800 mg so früh wie möglich, d.h. möglichst nach dem Auftreten der ersten Erscheinungen, verab­reicht werden.

In entsprechenden Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß eine frühzeitige Behand­lung des Herpes zoster eine günstige Wirkung auf die Krankheitsbe­schwerden hat.

Dauer der Behandlung:

Bei Herpes zoster beträgt die Behandlungs­dauer 5 bis 7 Tage.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Aciclovir wird nur zum Teil aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (s.a. Abschnitt 13.4. Bioverfügbarkeit). Aufgrund der bis-herigen Erfahrungen ist bei einer auf einmal oral eingenommenen Dosis von bis zu 5 g mit keinen Vergiftungs­erscheinungen zu rechnen. Erfahrungen mit der oralen Einmalgabe höherer Dosen liegen nicht vor. Deshalb sollte bei einer Einnahme von Dosen über 5 g Aciclovir der Patient engmaschig überwacht werden. Bei der versehentlichen Verabreichung einer intra­venösen Dosis von bis zu 80 mg/kg konnten keine Nebenwirkungen festgestellt werden.

Aciclovir ist hämodialysierbar.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Aciclovir ist eine pharmakologisch inaktive Substanz, die erst nach der Penetration in eine Zelle, die mit Herpes-simplex-Viren (HSV) oder Varicella-zoster Viren (VZV) infiziert ist, zu einem Virostatikum wird. Diese Aktivierung des Aciclovir wird katalysiert durch die HSV- oder VZV-Thymidin­kinase, einem Enzym, das die Viren zu ihrer Replikation dringend benötigen. Vereinfacht kann man sagen, daß das Virus sein eigenes Virostatikum syn­theti­siert. Im einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:

1. Aciclovir penetriert vermehrt in Herpes-infizierte Zellen.

2. Die in diesen Zellen vorliegende Virus-Thymidinkinase phosphoryliert Aciclovir zum Aciclovir-Mono­phos­phat.

3. Zelluläre Enzyme überführen Aciclovir-Monophosphat in das eigentliche Virostatikum, das Aci­clovir-Triphosphat.

4. Aciclovir-Triphosphat besitzt eine 10- bis 30mal stärkere Affinität zur Virus-DNS-Polymerase als zur zellulären DNS-Polymerase und hemmt somit selektiv die Aktivität des viralen Enzyms.

5. Die Virus-DNS-Polymerase baut darüber hinaus Aciclovir in die Virus-DNS ein, wodurch ein Ketten­abbruch bei der DNS-Synthese erfolgt.

Diese Einzelschritte führen insgesamt zu einer sehr wirkungsvollen Reduktion der Virusproduktion.

Im Plaque-Reduktions-Test wurde für HSV-infizierte Vero-Zellen (= Zellkul­turen aus dem Nierenparenchym des grünen afrikanischen Affen) ein ED₅₀-Hemmwert von 0,1 µmol Aciclovir/l gemessen, dagegen war ein ED₅₀-Wert von 300 µmol Aciclovir/l er­forderlich, um das Wachstum nicht infizierter Vero-Zellkulturen zu ver­hindern. Somit ermittelte man für Zellkulturen ein Verhältnis der Hemm­konzentration bis zu 3000.

Wirkungsspektrum in vitro:

Sehr empfindlich:

Herpes-simplex-Virus Typ I und II, Varicella-zoster-Virus.

Empfindlich:

Epstein-Barr-Virus

Teilweise empfindlich bis resistent:

Zytomegalie-Virus

Resistent:

RNS-Viren, Adenoviren und Pockenviren.

Bei stark immunsupprimierten Patienten kann eine längere oder wiederholte Behandlung mit Aciclovir zu einer Selektion von Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, mit der Folge, daß diese Patienten auf die Behandlung mit Aciclovir möglicher­weise nicht mehr ansprechen.

Die meisten klinischen Isolate mit herabgesetzter Empfindlichkeit wiesen einen relativen Mangel an Virus-Thymidinkinase auf. Jedoch wurde auch von Stämmen mit veränderter Virus-Thymidinkinase oder DNS-Polymerase berichet. Die in-vitro Expo­sition von HSV-Isolaten gegenüber Aciclovir kann ebenfalls zur Entstehung von weniger empfindlichen Stämmen führen. Der Zusammenhang zwischen der in vitro bestimmten Empfindlichkeit von HSV-Isolaten und dem klinischen Ansprechen auf eine Behandlung mit Aciclovir ist unklar.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Die LD₅₀ konnte bei oraler Verabreichung von Aciclovir an Mäusen und Ratten nicht ermittelt werden, weil Dosen über 10 g/kg bei der Maus und 20 g/kg bei der Ratte aus physiologischem Grund nicht überschritten werden konnten und die Tiere diese Dosen überlebten.

b) Chronische Toxizität

Bis zu 450 mg Aciclovir/kg wurden über 4 Wochen an Mäuse oral verabreicht. Alle Tiere überlebten und wiesen keine Anomalien auf.

In einer 12-Monats-Studie wurde Beagle-Hunden bis zu 60 mg Aciclovir/kg/Tag oral verabreicht. Bei dieser Dosis traten häufiger mukoide Durchfälle und Erbrechen auf. Bei einigen Hunden wurden Ver­änder­ungen an den Pfoten und Krallenverlust beobachtet. Diese Er­scheinungen waren jedoch rever­sibel. Weitere Auffälligkeiten wurden nicht beobachtet.

Ratten und Mäusen wurden über einen Zeitraum von 775 Tagen täglich bis zu 450 mg Aciclovir/kg verabreicht, ohne daß Verän­derungen beobachtet wurden.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In folgenden Tests wurden keine mutagenen Effekte von Aciclovir beobachtet:

Ames-Test mit S. typhimurium, Säugetierzellen (CHO-Zellen) und Mauslymphomtest (6-Thioguanin-, AA- und Ouabainresistenz) in vitro, Dominant-Letal-Test in vivo bei der Maus (25 und 50 mg/kg i.p.) und Lymphozyten von Patienten, die 5 Tage lang 3mal täglich 5 mg/kg i.v. oder 5mal 200 mg Aciclovir/Tag oral erhielten.

In den folgenden Tests wurden bei hohen und zum Teil zytotoxischen Konzentrationen von Aciclovir muta­gene Effekte beobachtet:

Mauslymphomzellen am Thymidin­kinase (TK+/-)Locus.

Wegen der Besonderheit des TK-Locus in bezug auf die Aktivierung des Aciclovir könnten Klone als Folge der Chromosomenveränderung, aber auch als Folge einer Selektion auf­getreten sein.

In vitro traten bei menschlichen Lymphozytenkulturen Chromosomen­brüche erst ab 550 µmol/l auf. In vivo wurden lediglich an Knochenmarkzellen von weiblichen Ratten Chro­mosomenbrüche bei 100 mg/kg i.v. beobachtet, nicht jedoch bei männ­lichen Ratten.

Die i.p.-Gabe von 100 mg/kg verursachte bei chinesischen Hamstern keine Chromosomen­veränderungen, wohl aber 500 mg/kg, die aber auch mit einer generellen Toxizität verbunden war. Dosen von 50 mg/kg i.v. führten weder bei Ratten noch bei chinesischen Hamstern zu Chromo­somenbrüchen, was einem "no effect level" von etwa 200 µmol/l entspricht.

Untersuchungen über die Gonaden-konzentration von Aciclovir nach i.v.-Gabe bei männlichen und weiblichen Ratten ergaben Gewebe­werte, die 1/3 des "no effect level" bei weiblichen und weniger als 1/10 des "no effect level" bei männlichen Ratten betrugen.

Bei Zugrundelegung eines Schwel­len­wertes für eine mögliche muta­gene Wirkung des Aciclovir ist selbst durch die Verabreichung der oralen Höchstdosis von 5mal 800 mg Aciclovir das Erreichen eines solchen Wertes auszuschließen. Ein mutagenes Risiko besteht demnach nicht.

Im Transformationstest an Mäuse­fibroblasten bewirkte Aciclovir bei 200 µmol/l ein verändertes Wachs­tumsverhalten an Monolayer-Zell­kulturen (Typ III foci). In Langzeit­studien (2 Jahre) bei Ratten und Mäusen erwies sich Aciclovir als nicht kanzerogen.

d) Reproduktionstoxizität

1. Teratogenität/Embryotoxizität

Nach subkutaner Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg 2mal am Tag an Ratten während der Organogenese zwischen dem 7. und 17. bzw. 6. und 15. Tag der Trächtig­keit waren weder maternal toxische Effekte noch Entwicklungsstörungen oder Mißbildungen bei den Feten oder Jungtieren feststellbar. Nach der intravenösen bzw. subkutanen Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg 2mal am Tag an Kaninchen zwischen dem 6. und 18. Tag der Trächtigkeit (Organo­genesephase) waren ebenfalls weder maternal toxische Effekte noch nachteilige Wirkungen auf die Ent­wicklung der Embryos bzw. Feten feststellbar.

Während die o.g. Standardtests keine Hinweise auf embryotoxische bzw. teratogene Wirkungen von Aciclovir erkennen ließen, wurden in einer weiteren Untersuchung nach subkutaner Verabreichung von 3mal 100 mg Aciclovir/kg an Ratten am 10. Tag der Trächtigkeit (während der Organogenese) Fehlbildungen der Feten (Anophthalmien und Schwanz­anomalien) beobachtet.

Bei der o.g. Dosis traten maternal toxische Effekte (Nephrotoxizität) auf. Darüber hinaus waren die maternalen Aciclovir-Plasma­kon­zentrationen 43-58fach, 67-90fach bzw. 153-167fach höher als die beim Menschen nach wiederholter Verabreichung von 800 mg, 400 mg bzw. 200 mg (tagsüber 5mal alle 4 Stunden) im steady state ge­messenen durchschnittlichen Aci­clovir-Konzentrationen im Plasma, so daß die klinische Bedeutung dieser Untersuchung sehr fraglich ist.

2. Fertilität

Weitgehend reversible ungünstige Wirkungen auf die Spermatogenese bei Ratten und Beagle-Hunden traten nur bei der Verabreichung von Aciclovir-Dosen auf, die weit über dem normalen therapeutischen Bereich lagen.

Versuche über 2 Generationen von Mäusen zeigten bei oral verab­reichtem Aciclovir (bis zu 450 mg/kg/Tag) keinerlei Auswirkungen auf die Fertilität.

Erfahrungen bei der oralen Anwendung von Aciclovir bei Frauen liegen nicht vor. Oral verabreichtes Aciclovir hat beim Mann keine Aus­wirkung auf die Zahl, Morphologie und Motilität der Spermien.

13.3 Pharmakokinetik

Absorption, Plasmaspiegel

Aciclovir wird nur teilweise aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die im steady state ermittelten Plasma­spitzenwerte nach wiederholter oraler Gabe von 200 mg, 400 mg und 800 mg Aciclovir in einem Abstand von 4 Stunden 5mal am Tag liegen bei durchschnittlich 3,02 ± 0,5 µmol/l (200 mg), 5,21 ± 1,32 µmol/l (400 mg) bzw. 8,16 ± 1,98 µmol/l (800 mg). Diese Werte werden nach etwa 1,5 ± 0,6 Stunden erreicht.

Die entsprechenden Plasma-Basiswerte betragen etwa 4 Stunden nach oraler Gabe von Aciclovir 1,61 ± 0,3 µmol/l (200 mg), 2,59 ± 0,53 µmol/l (400 mg) bzw. 4,0 ± 0,72 µmol/l (800 mg). 24 Stunden nach Absetzen von Aciclovir-Tabletten ist kein Aciclovir im Körper mehr nachweisbar.

Bei immunsupprimierten Kindern im Alter von 3 - 11 Jahren, denen Aciclovir per os in Dosen von 400 mg ent­sprechend 300 - 650 mg Aciclovir/m² KO, 5mal am Tag verabreicht wurde, konnten Plasma­spitzenwerte von durchschnittlich 5,7 - 15,1 µmol/l ermittelt werden. Bei Säuglingen im Alter von 1 - 6 Wochen wurden nach der oralen Verabreichung von 600 mg Aciclovir/m² KO alle 6 Stunden Plasma­spitzenwerte von 17,3 bzw. 8,6 µmol/l gemessen.

Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir-Kinetik kann man schluß­folgern, daß Aciclovir in hohen Konzen­trationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus diesen wieder langsam abflutet.

Das Verteilungsvolumen bei Erwach­senen im steady state beträgt 50 ± 8,7 l / 1,73 m², bei Neugeborenen und Säug-lingen bis zu 3 Monaten 28,8 ± 9,3 l / 1,73 m².

Für die Eiweißbindung wurden Werte zwischen 9 und 33 % ermittelt.

Verteilung in den Organen

Tierexperimentelle Versuche belegen, daß im Vergleich zum Serumspiegel höhere Aciclovir-Spiegel im Darm, in der Niere, der Leber und der Lunge, niedrigere Spiegel im Muskel, im Herzen, im Hirn, in Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden.

Post-mortem-Untersuchungen beim Menschen ergaben, daß Aciclovir im Speichel, im Vaginalsekret und in der Vesikelflüssigkeit von Herpesbläschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Serum­konzentrationen werden im Liquor erreicht.

Metabolismus und Elimination

Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62 - 91 % in unveränderter Form und zu 10 - 15 % als 9-Carboxy­methoxymethylguanin renal eliminiert. Für Erwachsene wurden nach i.v.-Gabe von Aciclovir Plasmahalbwertszeiten (t_1/2ß) von 2,87 ± 0,76 Stunden und für Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten von 4,1 ± 1,2 Stunden ermittelt. Aciclovir wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Wird Aciclovir eine Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so wird die Plasma­halbwertszeit (t_½ß) um 18 % verlängert und die Fläche unter der Plasma­konzentrations­zeitkurve um 40 % vergrößert. Bei einer Bioverfügbarkeit von etwa 20 % werden ca. 80 % der Gesamt-Aciclovir-Dosis mit den Faeces ausgeschieden.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die durch­schnittliche Plasmahalbwertszeit etwa 19,5 Stunden. Die mittlere Plasma­halbwertszeit während der Hämodialyse beträgt 5,7 Stunden. Während der Hämodialyse fallen die Aciclovir-Plasmaspiegel um etwa 60 %.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht eine Kumulationsgefahr bei Kreatinin-Clearance-Werten von 10 ml/min/1,73 m² bei einer Dosierung von 5mal 200 mg/Tag. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (s.a. Abschnitt 10. "Dosierung").

13.4 Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit oral applizierten Aciclovirs beträgt etwa 20% der verabreichten Dosis.

Aciclovir KSK 800 mg ist dosisproportional zu Aciclovir 400 Heumann.

Eine im Jahr 1991 mit Aciclovir 400 Heumann durchgeführte Bioverfügbar­keits­unter­suchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenz­präparat:

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittelwerte der Plasmaspiegel von Aciclovir 400 Heumann und einem Referenzpräparat nach oraler Gabe in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

s. Abbildung unten

14. Sonstige Hinweise

Schwangerschaft

Siehe unter "Gegenanzeigen" (Abschnitt 5).

Der Verlauf von Schwangerschaften, in denen unter Abwägung des Nutzens und möglicher Risiken sowie strenger Indikationsstellung Aciclovir KSK 800 mg verabreicht wurde, sollte dem pharmazeutischen Unternehmer mit­geteilt werden.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von 200 mg Aciclovir 5mal täglich wurden in der Muttermilch Aciclovir-Konzentrationen, die dem 0,6 - 4,1fachen der jeweiligen Aciclovir-Plasma­spiegel entsprachen, gefunden. Ein Säugling wäre demnach Aciclovir-Kon­zentrationen von bis zu 0,3 mg/kg pro Tag ausgesetzt.

15.Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre. Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden!

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

OP mit 35 Tabletten  N2 

AP mit 175 (5 x 35) Tabletten

18. Stand der Information

März 2005

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

KSK-Pharma Vertriebs AG

Finkenstr. 1

D-76327 Berghausen

Telefon: 0721 / 20 19 0 - 0

Telefax: 0721 / 20 19 0 - 11

20. Name oder Firma und Anschrift des Herstellers

Heumann PCS GmbH
Nürnberger Str. 12
D-90537 Feucht

Tabellen u. Abbildungen, Seite 1/1

Abbildung zu Abschnitt 13.4:

"Bioverfügbarkeit"

Mittelwerte der Plasmaspiegel von Aciclovir 400 Heumann und einem Referenzpräparat nach oraler Gabe in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: