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Aciclovir-ratiopharm 250mg p.i.



Gebrauchsinformation Aciclovir-ratiopharm 250mg p.i.

Gebrauchsinformation: Information fur Anwender

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung Wirkstoff: Aciclovir-Natrium

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Anwendung von Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. beachten?

3.    Wie ist Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.    Was ist Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. und wofur wird es angewendet?

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. ist ein Mittel zur Behandlung von bestimmten viralen Infektionen

(Virostatikum, Guanosin-Analogon, Virus-DNA-Polymerase-Hemmstoff).

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg_p.i. wird angewendet

-    bei primarem Herpes im Bereich der Geschlechtsteile (Herpes genitalis), Gurtelrose (Herpes zoster), Herpes des Neugeborenen (Herpes neonatorum), durch Herpes-Simplex-Viren verursachte Hirnentzundung (Herpes-Simplex-Enzephalitis);

-    bei Windpocken (Varizellen) und durch Herpes-Simplex-Viren verursachte Infektionen der Haut und der Schleimhaute bei Patienten mit angeborener Immunschwache oder sekundaren Immundefekten, wie sie im Verlauf einer das Immunsystem unterdruckenden (immunsuppressiven) Behandlung, z. B. nach Organtransplantationen, oder einer das Geschwulstwachstum hemmenden (zytostatischen) Behandlung auftreten konnen;

-    zur Vorbeugung von Herpes-Simplex-Infektionen wahrend intensiver immunsuppressiver Therapie, z. B. nach Organtransplantationen.

2.    Was sollten Sie vor der Anwendung von Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. beachten?

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. darf nicht angewendet werden,

-    wenn Sie allergisch gegen Aciclovir und Valaciclovir sind.

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i.

anwenden.

- wenn Sie nierenschadigende Arzneimittel einnehmen, da das Risiko fur Nierenschadigungen dann weiter erhoht ist.

Wenn Sie Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p. i. erhalten, sollten Sie darauf achten, ausreichend zu trinken.

Wenn Sie ein schwer beeintrachtigtes Immunsystem haben, konnen langere und wiederholte Gaben von Aciclovir dazu fuhren, dass sich Virenstamme entwickeln, die nicht auf eine fortgesetzte Aciclovir-Therapie ansprechen.

Wird Aciclovir-ratiopharm® 250 mgp.i. in einer hohen Dosis angewendet, wie z. B. bei der Behandlung der Herpes-Enzephalitis, sollte die Nierenfunktion sorgfaltig uberwacht werden. Dies gilt in besonderem MaBe bei Patienten mit beeintrachtigter Nierenfunktion und bei Patienten, die wenig Flussigkeit zu sich nehmen.

Die fertige Aciclovir Infusionslosung ist eine basische Losung (pH-Wert von ca. 11) und sollte daher nicht geschluckt werden.

Altere Menschen und Menschen mit eingeschrankter Nierenfunktion

Wenn Ihre Nieren nur eingeschrankt funktionieren, wird Ihr Arzt die Dosierung gemaB dem Schema in Abschnitt 3. anpassen. Da die Nieren bei alteren Menschen haufig nur eingeschrankt funktionieren, wird Ihr Arzt eine Dosisreduktion ebenfalls in Betracht ziehen. Da ein erhohtes Risiko fur neurologische Nebenwirkungen besteht, wird Ihr Arzt Sie engmaschig diesbezuglich uberwachen.

Kinder und Jugendliche

Neugeborene und Sauglinge bis zu 3 Monaten sowie Kinder ab 12 Jahren erhalten die gleiche Dosis wie Erwachsene, bezogen auf kg Korpergewicht.

Kinder ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren erhalten Dosen, die entsprechend der Korperoberflache ermittelt werden (siehe auch Abschnitt 3.).

Anwendung von Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kurzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.

Probenecid - ein Arzneimittel, das bei erhohten Harnsaurespiegeln im Blut angewendet wird - und Cimetidin - ein Arzneimittel, das bei Sodbrennen verwendet wird, verringern die Ausscheidung von Aciclovir durch die Nieren, was zu einer langeren Verweildauer von Aciclovir im Korper fuhren kann.

Die Plasmaspiegel von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat-Mofetil, ein immunsupprimierendes Arzneimittel, das bei organtransplantierten Patienten verwendet wird, erhohen sich bei zeitgleicher Verabreichung.

Ihr Arzt wird Ihren Lithium-Blutspiegel engmaschig kontrollieren, wenn Sie Lithium (Arzneimittel zur Behandlung von Storungen der Gefuhlslage) einnehmen.

Ihr Arzt wird Ihre Nierenfunktion auch engmaschig kontrollieren, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, die Wirkung auf die Nieren besitzen (z. B. Cyclosporin und Tacrolimus, beides Arzneimittel, die zur Abschwachung des Immunsystems verwendet werden).

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. kann moglicherweise die Wirkung von Theophyllin (Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen) verstarken. Ihr Arzt wird daher eventuell die Blutspiegel Ihrer Arzneimittel uberwachen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Anwendung in der Schwangerschaft ist zu vermeiden. Sollte sich jedoch eine Behandlung in der Schwangerschaft als notwendig erweisen, so sind der Nutzen und die moglichen Risiken sorgfaltig gegeneinander abzuwagen.

Seit Markteinfuhrung werden die Ergebnisse von Schwangerschaften, bei denen Frauen in irgendeiner Form Aciclovir erhielten, in einem Schwangerschaftsregister dokumentiert. Hierbei wurden bisher keine Auffalligkeiten oder Haufungen von Geburtsdefekten festgestellt.

Nach Anwendung von Aciclovir-haltigen Arzneimitteln wurde Aciclovir in der Muttermilch gefunden. Deshalb soll wahrend der Behandlung mit intravenos angewendetem Aciclovir nicht gestillt werden.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Aciclovir-ratiopharm® 250 mgp.i. ublicherweise stationar im Krankenhaus verabreicht wird, sind Informationen hierzu ublicherweise nicht notig. Es wurden keine Studien hierzu durchgefuhrt.

Eine Durchstechflasche Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. enthalt ungefahr 1,13 mmol (26 mg) Natrium.

Wenn Sie eine kochsalzarme Diat einhalten mussen, sollten Sie dies berucksichtigen.

3. Wie ist Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die ubliche Dosis:

Neugeborene und Sauglinge bis zu 3 Monaten sowie Kinder ab 12 Jahren und Erwachsene erhalten jeweils die gleiche Dosis, bezogen auf kg Korpergewicht (= kg KG).

Bei Kindern ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren wird die Dosis von Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. entsprechend der Korperoberflache ermittelt, um eventuellen Unterdosierungen entgegenzuwirken.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen:

Neugeborene und Sauglinge bis zu 3 Monaten sowie Kinder uber 12 Jahre und Erwachsene erhalten

®

Aciclovir-ratiopharm 250 mg p.i. nach folgendem Dosierungsschema: a) Patienten mit normalem Immunsystem

Indikation

Einzeldosis

Aciclovir

(mg/kg KG)

Durchschnittl.

Behandlungszeit

(in Tagen)

Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion (mg/kg KG)

prim. Herpes genitalis

5

51-1

15

Herpes zoster

5

51)

15

Herpes-Enzephalitis

10

10

30

Herpes neonatorum

20

142)

60

Herpes neonatorum

20

213)

60

2) Fur Sauglinge mit bekanntem oder vermutetem neonatalem Herpes dauert bei mukokutanen Infektionen (Haut, Augen, Mund) die Behandlung in der Regel 14 Tage;

3) Die Behandlung eines neonatalen Herpes dauert bei disseminierter Erkrankung und Erkrankung des ZNS 21 Tage.

b) Patienten mit Immundefekten

Herpes-Simplex-Infekt.

5

51

15

Varizellen (Windpocken)

10

51)

30

Herpes zoster

10

51)

30

1) Langere Behandlungszeiten sind im Einzelfall moglich und vom klinischen Zustand des Patienten abhangig.

Kinder ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren erhalten Aciclovir-ratiopharm® 250 mgp.i. nach folgendem Dosierungsschema:

a) Patienten mit normalem Immunsystem

Indikation

Einzeldosis

Aciclovir

(mg/m2)

Durchschnittl.

Behandlungszeit

(in Tagen)

Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion (mg/m2)

prim. Herpes genitalis

250

51)

750

Herpes zoster

250

51)

750

Herpes-Enzephalitis

500

10

1500

b) Patienten mit Immundefekten

Herpes-Simplex-Infekt.

250

5*

750

Varizellen (Windpocken)

500

5*

1500

Herpes zoster

500

5*

1500

1J Langere Behandlungszeiten sind im Einzelfall moglich und vom klinischen Zustand des Patienten abhangig.

Patienten mit normaler Nierenfunktion erhalten die Einzeldosis 3-mal am Tag alle 8 Stunden.

Áltere Menschen

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion, wie sie insbesondere bei alteren Menschen vermehrt auftreten kann, reicht moglicherweise eine geringere Aciclovir-Dosis zur Behandlung aus. Ihr Arzt wird in Abhangigkeit von Ihren Nierenfunktionswerten moglicherweise eine Anpassung Ihrer Dosierung vornehmen.

Wenn Sie Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p. i. erhalten, sollten Sie darauf achten, ausreichend zu trinken.

Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion reicht moglicherweise eine geringere Aciclovir-Dosis zur Behandlung aus. Ihr Arzt wird in Abhangigkeit von Ihren Nierenfunktionswerten moglicherweise eine Anpassung Ihrer Dosierung vornehmen.

Stark ubergewichtige Patienten

Bei stark ubergewichtigen Patienten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstorung oder in fortgeschrittenem Alter, wird Ihr Arzt moglicherweise eine Anpassung Ihrer Dosierung vornehmen.

Art der Anwendung

Das Arzneimittel wird als langsame intravenose Infusion (Tropf) gegeben. Die fertige Aciclovir-Infusionslosung darf nicht eingenommen werden.

Wenn Sie Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p. i. erhalten, sollten Sie darauf achten, ausreichend zu trinken.

Dauer der Anwendung

Uber die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung.

Die Dauer der prophylaktischen Verabreichung von Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. hangt von der Dauer des Gefahrdungszeitraums ab.

Wenn Sie eine groBere Menge von Aciclovir-ratiopharm® 250 mgp.i. angewendet haben, als Sie sollten

Als mogliches Zeichen einer Uberdosierung kann die Haufigkeit von Nebenwirkungen ansteigen. Verstandigen Sie bei Verdacht auf eine Uberdosierung einen Arzt/Notarzt, damit dieser uber das weitere Vorgehen entscheiden kann!

Wenn Sie die Anwendung von Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. abbrechen

Selbst nach einer spurbaren Besserung Ihres Befindens ist die Behandlung unbedingt zu Ende zu fuhren, da nur so eine vollstandige Hemmung der Vermehrung der Krankheitserreger gewahrleistet ist.

Sprechen Sie daher auf jeden Fall mit Ihrem Arzt, wenn Sie - z. B. aufgrund des Auftretens von Nebenwirkungen - die Behandlung mit Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. unterbrechen oder vorzeitig beenden wollen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel. Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Háufig (1 bis 10 Behandelte von 100):

-    Venenentzundung, insbesondere nach versehentlicher Verabreichung von Aciclovir in das die Vene umgebene Gewebe;

-    Ubelkeit, Erbrechen;

-    vorubergehender Anstieg der Leberfunktionswerte;

-    Juckreiz, Nesselsucht (Urtikaria), Hautausschlag einschlieBlich erhohter Empfindlichkeit gegenuber Sonnenlicht;

-    Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Blut.

Um diese Erscheinungen zu vermeiden, sollte das Arzneimittel nicht als intravenose Bolusinjektion, sondern als langsame Infusion uber einen Zeitraum von etwa 1 Stunde angewendet werden.

Gelegentlich (1 bis 10 Behandelte von 1.000):

-    Verminderung der Anzahl roter Blutkorperchen (Anamie), Abfall des Blutplattchenbestandes (Thrombozytopenie), Verminderung der weiBen Blutkorperchen (Leukopenie).

Sehr selten (weniger als 1 Behandelter von 10.000):

-    Schwere allergische Reaktion (anaphylaktische Reaktionen);

-    Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe, Verwirrtheit, Zittern,    Bewegungs- und Sprachstorungen,

Wahnvorstellungen, Entfremdungserlebnisse (Psychosen), Krampfanfalle, Schlafrigkeit, krankhafte Veranderung des Gehirns (Enzephalopathie) und Bewusstseinsstorungen bis hin zur Bewusstlosigkeit (Koma).

Diese Nebenwirkungen, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwinden, treten fur gewohnlich bei Patienten mit geschadigter Nierenfunktion oder anderen Erkrankungen, die das Auftreten dieser unerwunschten Wirkungen begunstigen, auf.

-    Atemstorung (Dyspnoe);

-    Durchfall, Bauchschmerzen;

-    vorubergehender Anstieg des Gallenfarbstoffes (Bilirubin), Gelbsucht, Leberentzundung (Hepatitis);

-    Nierenfunktionsstorungen, akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen.    Nierenschmerzen konnen

in Verbindung mit einem Nierenversagen stehen.

Auf ausreichende Flussigkeitszufuhr ist zu achten.

-    Abgeschlagenheit, Fieber, lokale Entzundungsreaktionen (vor allem nach versehentlicher Verabreichung der Infusion in das die Vene umgebene Gewebe).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5.    Wie ist Aciclovir-ratiopharm® 250 mgp.i. aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton / dem Etikett nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Nicht benutzte Reste des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslosung oder der konzentrierten Losung mussen verworfen werden.

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nach Zugabe von Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. konnen fertige Infusionslosungen bei 15-25 °C bis zu 12 Stunden lang aufbewahrt werden.

Infusionslosungen keinesfalls im Kuhlschrank aufbewahren!

Sollten in den fertigen Infusionslosungen Trubungen oder Ausfallungen vor oder wahrend der Infusion auftreten, muss die Infusion abgebrochen und die Infusionslosung verworfen werden.

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. enthalt

•    Der Wirkstoff ist Aciclovir-Natrium.

Jede Durchstechflasche mit 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung enthalt 274,4 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 250 mg Aciclovir.

•    Die sonstigen Bestandteile sind: Keine

Wie Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. aussieht und Inhalt der Packung

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. ist in Packungen mit 5 Durchstechflaschen mit je 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung erhaltlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

Hersteller

Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Str. 3 89143 Blaubeuren

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt uberarbeitet im Oktober 2013.

Versionscode: Z08


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Aciclovir-ratiopharm 250mg p.i.

Fachinformation Aciclovir-ratiopharm 250mg p.i.

F achinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. Aciclovir-ratiopharm® 500 mg p.i.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i.

Jede Durchstechflasche mit 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung enthalt 274,4 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 250 mg Aciclovir.

Aciclovir-ratiopharm® 500 mg p.i.

Jede Durchstechflasche mit 548,8 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung enthalt 548,8 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 500 mg Aciclovir.

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

-    Primarer Herpes genitalis, Herpes zoster (Gurtelrose), Herpes neonatorum, Herpes-simplex-Enzephalitis;

-    Varizellen (Windpocken) und durch Herpes-simplex-Viren verursachte Infektionen der Haut und der Schleimhaute bei Patienten mit angeborener Immunschwache oder sekundaren Immundefekten, wie sie im Verlauf einer immunsuppressiven Behandlung (z. B. nach Organtransplantationen) oder einer zytostatischen Behandlung auftreten konnen;

-    Prophylaxe von Herpes-simplex-Infektionen wahrend intensiver immunsuppressiver Therapie, z. B. nach Organtransplantationen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Neugeborene und Sauglinge bis zu 3 Monaten sowie Kinder ab 12 Jahren und Erwachsene erhalten jeweils die gleiche Dosis, bezogen auf kg KG.

Bei Kindern ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren wird die Dosis an Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mg p.i. entsprechend der Korperoberflache ermittelt, um eventuelle Unterdosierungen zu vermeiden.

Weitere Angaben siehe Tabelle 1 und 2.

Tabelle 1:

Neugeborene und Sauglinge bis zu 3 Monaten sowie Kinder uber 12 Jahre und Erwachsene erhalten Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mgp.i. nach folgendem Dosierungsschema:

a) Patienten mit normalem Immunsystem

Indikation

Einzeldosis

Aciclovir

(mg/kg KG)

durchschnittliche

Behandlungszeit

(in Tagen)

Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion (mg/kg KG)

primarer Herpes genitalis

5

51-1

15

Herpes zoster

5

51-1

15

Herpes-Enzephalitis

10

10

30

Herpes neonatorum

20

142)

60

Herpes neonatorum

20

213)

60

2) Fur Sauglinge mit bekanntem oder vermutetem neonatalem Herpes dauert bei mukokutanen Infektionen (Haut, Augen, Mund) die

Behandlung in der Regel 14 Tage;

3) Die Behandlung eines neonatalen Herpes dauert bei disseminierter Erkrankung und Erkrankung des ZNS 21 Tage.

b) Patienten mit Immundefekten

Herpes-simplex-Infekt.

5

51-1

15

Varizellen (Windpocken)

10

51-1

30

Herpes zoster

10

30

1 Langere Behandlungszeiten sind im Einzelfall moglich und vom klinischen Zustand des Patienten abhangig.

Tabelle 2:

Kinder ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren erhalten Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mg p.i. nach folgendem Dosierungsschema:

a) Patienten mit normalem Immunsystem

Indikation

Einzeldosis

Aciclovir

(mg/m2)

durchschnittliche

Behandlungszeit

(in Tagen)

Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion (mg/m2)

primarer Herpes genitalis

250

51-1

750

Herpes zoster

250

750

Herpes-Enzephalitis

500

10

1500

b) Patienten mit Immundefekten

Herpes-simplex-Infekt.

250

5*

750

Varizellen (Windpocken)

500

5*

1500

Herpes zoster

500

5*

1500

Bei Sauglingen und Kindem mit eingeschrankter Nierenfunktion ist eine entsprechend angepasste Dosis gemaB dem Grad der Funktionsstorung erforderlich (siehe Abschnitt „Dosierung bei Nierenfunktionsstorung“).

Dosierung bei Nierenfunktionsstorung

Bei Anwendung von Aciclovir i.v. zur Infusion bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Eine ausreichende Flussigkeitszufuhr sollte stets gewahrleistet sein.

Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Erwachsenen und Jusendlichen

Kreatinin-Clearance

Dosierung

25 bis 50 ml/min

Die oben empfohlene Dosis (5 oder 10 mg/kg Korpergewicht) sollte alle 12 Stunden verabreicht werden.

10 bis 25 ml/min

Die oben empfohlene Dosis (5 oder 10 mg/kg Korpergewicht) sollte alle 24 Stunden verabreicht werden.

0 (anurisch) bis 10 ml/min

Bei Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten, sollte die oben empfohlene Dosis (5 oder 10 mg/kg Korpergewicht) halbiert werden und alle 24 Stunden verabreicht werden.

Bei Patienten, die eine Hamodialyse erhalten, sollte die oben empfohlene Dosis (5 oder 10 mg/kg Korpergewicht) halbiert werden und alle 24 Stunden sowie nach der Dialyse verabreicht werden.

Tabelle 4: Dosisanpassunsen bei Sauglingen und Kindern

Kreatinin-Clearance

Dosierung

25 bis 50 ml/min/1,73 m2

Die oben empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m2 Korperoberflache oder 20 mg/kg Korpergewicht) sollte alle 12 Stunden verabreicht werden.

10 bis 25 ml/min/1,73 m2

Die oben empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m2 Korperoberflache oder 20 mg/kg Korpergewicht) sollte alle 24 Stunden verabreicht werden.

0 (anurisch) bis 10 ml/min/1,73 m2

Bei Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten, sollte die oben empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/mKorperoberflache oder 20 mg/kg Korpergewicht) halbiert werden und alle 24 Stunden verabreicht werden.

Bei Patienten, die eine Hamodialyse erhalten, sollte die oben empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m2 Korperoberflache oder 20 mg/kg Korpergewicht) halbiert werden und alle 24 Stunden sowie nach der Dialyse verabreicht werden.

Adipose Patienten

Bei adiposen Patienten, denen Aciclovir entsprechend ihrem tatsachlichen Korpergewicht intavenos verabreicht wird, konnen hohere Plasmakonzentrationen auftreten (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte fur adipose Patienten, insbesondere fur adipose Patienten mit Nierenfunktionsstorung oder in fortgeschrittenem Alter, eine geringere Dosierung erwogen werden.

Art der Anwendung

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mgp.i. ist zur langsamen parenteral intravenosen Infusion nach vorgeschriebener Auflosung und Verdunnung geeignet.

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mg p.i. parenteral nicht als Bolusinjektion, sondern als intravenose Infusion verabreichen! Die Infusion jeder Einzeldosis soll langsam uber eine Stunde erfolgen.

Nierengesunde Patienten erhalten die entsprechende Einzeldosis 3-mal am Tag.

Die Dauer der prophylaktischen Verabreichung von Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mg p.i. hangt von der Dauer des Gefahrdungszeitraums ab.

Vorsichtsmafinahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / wahrend der Anwendung des Arzneimittels:

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mg p.i. sollte nicht zusammen mit anderen Medikamenten (siehe Abschnitt 6.2) und nicht ohne ausreichende begleitende Flussigkeitszufuhr verabreicht werden.

Bei der Verabreichung von Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mg p.i. an Patienten mit Nierenfunktionsstorung ist Vorsicht geboten.

Es sollte fur eine angemessene Flussigkeitszufuhr gesorgt werden.

Hinweise zur Haltbarkeit nach Zubereitung siehe Abschnitte 6.3 und 6.4.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdunnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

Uberempfindlichkeit gegen Aciclovir und Valaciclovir .

4.4    Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Bei Patienten, die Aciclovir i. v. erhalten oder in hohen Dosen einnehmen, sollte stets eine ausreichende Flussigkeitszufuhr gewahrleistet sein.

Intravenose Dosen sollten als Infusion uber eine Stunde gegeben werden, um die Ausfallung von Aciclovir in der Niere zu verhindern; eine schnelle Verabreichung oder eine Bolusinjektion sollten vermieden werden.

Bei Anwendung zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln besteht ein erhohtes Risiko fur eine Nierenfunktionsstorung. Bei der Anwendung von Aciclovir i.v. zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten

Anwendung bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion und bei alteren Patienten Aciclovir wird uber die Nieren ausgeschieden, weshalb die Dosis bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion reduziert werden muss (siehe Abschnitt 4.2). Bei alteren Patienten kommt es vermehrt zu Beeintrachtigungen der Nierenfunktion, weshalb bei dieser Patientengruppe eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden muss. Sowohl altere Patienten als auch Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion haben ein erhohtes Risiko, neurologische Nebenwirkungen zu entwickeln und sollten engmaschig auf entsprechende Anzeichen hin uberwacht werden. In den Fallberichten waren diese Nebenwirkungen im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Langere oder wiederholte Gaben von Aciclovir bei Patienten mit schweren Beeintrachtigungen des Immunsystems konnen zur Selektion von Virenstammen mit reduzierter Empfindlichkeit fuhren, die nicht auf eine fortgesetzte Aciclovir-Therapie ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mgp.i. in hoheren Dosen erhalten (z. B. bei Herpes-Enzephalitis), sollte man hinsichtlich der Nierenfunktion besondere Sorgfalt walten lassen, insbesondere bei dehydrierten Patienten oder Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion.

Die fertige Aciclovir-Infusionslosung hat einen pH-Wert von ca. 11 und sollte nicht oral verabreicht werden.

Eine Durchstechflasche Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i enthalt ungefahr 1,13 mmol (26 mg) Natrium. Dies ist zu berucksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natrium/-kochsalzarmer) Diat.

Eine Durchstechflasche Aciclovir-ratiopharm® 500 mg p.i enthalt ungefahr 2,26 mmol (52 mg) Natrium. Dies ist zu berucksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natrium/-kochsalzarmer) Diat

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aciclovir wird primar unverandert mittels aktiver renaler tubularer Sekretion uber den Urin ausgeschieden. Jedes zeitgleich verabreichte Arzneimittel, das kompetitiv an diesem Mechanismus wirkt, kann die Aciclovir-Plasma-Konzentrationen erhohen.

Probenecid und Cimetidin erhohen die Bioverfugbarkeit (AUC) von Aciclovir und verringern die renale Ausscheidung von Aciclovir. Es ist jedoch aufgrund der groben therapeutischen Breite von Aciclovir keine Dosisanpassung notig.

Bei Patienten, die Aciclovir i.v. erhalten, ist Vorsicht geboten bei der zeitgleichen Verabreichung anderer Arzneimittel, die kompetitiv zu Aciclovir eliminiert werden, da dies zu erhohten Plasmaspiegeln eines oder beider Arzneimittel oder ihrer Metaboliten fuhren kann. Die Plasma-Bioverfugbarkeit (AUC) von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat-Mofetil, ein immunsupprimierendes Arzneimittel, das bei organtransplantierten Patienten verwendet wird, erhoht sich bei zeitgleicher Verabreichung.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und hohen Dosen Aciclovir i.v. sind die Lithium-Serumkonzentrationen aufgrund des Risikos einer Lithiumtoxizitat engmaschig zu uberwachen.

Sorgfalt (inklusive dem Uberwachen auf Veranderungen in der Nierenfunktion) ist auch geboten, wenn Aciclovir i.v. mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die auf andere Bereiche der Nierenphysiologie wirken (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus).

Eine experimentelle Studie mit funf mannlichen Teilnehmern deutet darauf hin, dass eine Begleittherapie mit Aciclovir die AUC des insgesamt verabreichten Theophyllins um ca. 50 % erhoht. Es empfiehlt sich, wahrend der gleichzeitigen Anwendung von Aciclovir die Plasmakonzentrationen zu bestimmen.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aciclovir sollte nur nach sorgfaltiger Abwagung des Nutzens und moglicher Risiken (strenge Indikationsstellung) verabreicht werden.

Seit Markteinfuhrung werden die Ergebnisse von Schwangerschaften, bei denen Frauen in irgendeiner Form Aciclovir erhielten, in einem Schwangerschaftsregister dokumentiert. Dieses zeigt keine Erhohung in der Anzahl von Geburtsschaden verglichen mit der Normalbevolkerung. Die aufgetretenen Geburtsschaden zeigten weder Einzigartigkeit noch ein konsistentes Muster, so dass keine gemeinsame Ursache vermutet werden kann. Die systemische Anwendung von Aciclovir in international anerkannten Standardtests rief keine embryotoxischen oder teratogenen Wirkungen bei Kaninchen, Ratten oder Mausen hervor. Bei einer nicht zu den Standardtests gehorenden Untersuchung wurden Anomalien bei den Foten beobachtet, allerdings erst bei subkutanen Dosierungen, die so hoch waren, dass sie zu einer maternalen Toxizitat fuhrten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von 5-mal taglich 200 mg Aciclovir wurden in der Muttermilch Aciclovir-Konzentrationen gefunden, die dem 0,6-4,1fachen der jeweiligen Aciclovir-Plasmaspiegel entsprechen. Ein Saugling ware demnach Aciclovir-Dosen von bis zu 0,3 mg/kg KG pro Tag ausgesetzt. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Aciclovir wahrend der Stillzeit verabreicht wird.

Fertilitat

Siehe Abschnitt 5.3.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mgp.i. wird ublicherweise bei hospitalisierten Patienten eingesetzt, weshalb Informationen uber die Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen ublicherweise nicht relevant sind. Es wurden keine Studien durchgefuhrt, um die Auswirkungen von Aciclovir auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen.

4.8    Nebenwirkungen

Die bei den Nebenwirkungen angegebenen Haufigkeitsangaben sind Schatzungen. Fur die meisten Nebenwirkungen lagen keine geeigneten Daten vor, um die Haufigkeit abschatzen zu konnen. Hinzu kommt, dass die Haufigkeit von Nebenwirkungen abhangig von der Indikation schwanken kann.

Zur Einteilung der Nebenwirkungen in Haufigkeitskategorien wurde folgende Konvention zugrunde gelegt: Sehr haufig (> 1/10), haufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anamie, Thrombozytopenie, Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie

Erkrankungen der Psyche und des Nervensystems1

Sehr selten: Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe, Verwirrtheit, Tremor, Ataxie, Dysarthrie, Halluzinationen, Psychosen, Krampfanfalle, Schlafrigkeit, Enzephalopathie, Koma

GefaBerkrankungen

Haufig: Phlebitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Haufig: Ubelkeit, Erbrechen

Sehr selten: Durchfall, Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Haufig: Reversibler Anstieg der Leberenzymwerte

Sehr selten: Reversibler Bilirubin-Anstieg, Ikterus, Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig: Juckreiz, Urtikaria, Hautausschlag (einschlieblich Photosensitivitat)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Haufig: Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Blut2

Sehr selten: Nierenfunktionsstorungen, akutes Nierenversagen3, Nierenschmerzen4

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Abgeschlagenheit, Fieber, lokale Entzundungsreaktionen5

1    Die angefuhrten Symptome waren im Allgemeinen reversibel und traten ublicherweise bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion oder anderen pradisponierenden Faktoren auf (siehe Abschnitt 4.4).

2    Schnelles Ansteigen der Harnstoff- und Kreatinin-Werte im Blut hangt vermutlich mit Plasmaspitzen und dem Hydratationszustand des Patienten zusammen. Um diese Erscheinungen zu vermeiden, sollte das Arzneimittel nicht als intravenose Bolusinjektion, sondern als langsame Infusion uber einen Zeitraum von etwa 1 Stunde angewendet werden.

3    Auf ausreichende Flussigkeitszufuhr ist zu achten. Nierenfunktionsstorungen reagieren ublicherweise schnell auf eine Rehydration des Patienten und/oder Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels. Fortschreiten bis hin zum akuten Nierenversagen kann jedoch in Einzelfallen auftreten.

4    Nierenschmerzen konnen in Verbindung mit einem Nierenversagen stehen.

5    Schwere lokale Entzundungsreaktionen bis hin zur Zerstorung der betreffenden Hautareale traten auf, wenn Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mg p.i. versehentlich in Extrazellulare Gewebe infundiert wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grober Wichtigkeit. Sie

ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.

Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Symptome der Intoxikation

Uberdosierung von Aciclovir i. v. fuhrt zu Erhohungen des Serum-Kreatinins, des Blut-Harnstoff-Stickstoffs und nachfolgendem Nierenversagen. Neurologische Symptome einschlieblich Verwirrtheit, Halluzinationen, Unruhe, Krampfanfalle und Koma wurden im Zusammenhang mit einer Uberdosierung berichtet.

Therapie von Intoxikationen

Patienten sollten engmaschig auf Intoxikationsanzeichen hin uberwacht werden. Hamodialyse verbessert die Beseitigung von Aciclovir aus dem Blut deutlich, weshalb es als Therapieoption bei symptomatischer Uberdosierung in Betracht gezogen werden kann.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Guanosin-Analoga, Virostatika, Virus-DNA-Polymerase-

Hemmstoffe

ATC-Code: J05AB01

Aciclovir ist eine pharmakologisch inaktive Substanz, die erst nach der Penetration in eine mit Herpes-simplex-Viren (HSV) oder Varicella-zoster-Viren (VZV) infizierte Zelle zu einem Virostatikum wird. Diese Aktivierung von Aciclovir wird katalysiert durch die HSV- oder VZV-Thymidinkinase, ein Enzym, das die Viren zu ihrer Replikation dringend benotigen. Vereinfacht kann man sagen, dass das Virus sein eigenes Virostatikum synthetisiert. Im Einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:

1.    Aciclovir penetriert vermehrt in herpesinfizierte Zellen.

2.    Die in diesen Zellen vorliegende Virus-Thymidinkinase phosphoryliert Aciclovir zum Aciclovir-Monophosphat.

3.    Zellulare Enzyme uberfuhren Aciclovir-Monophosphat in das eigentliche Virostatikum, das Aciclovir-Triphosphat.

4.    Aciclovir-Triphosphat besitzt eine 10-30-mal starkere Affinitat zur Virus-DNS-Polymerase als zur zellularen DNS-Polymerase und hemmt somit selektiv die Aktivitat des viralen Enzyms.

5.    Die Virus-DNS-Polymerase baut daruber hinaus Aciclovir in die Virus-DNS ein, wodurch ein Kettenabbruch bei der DNS-Synthese erfolgt.

Diese Einzelschritte fuhren insgesamt zu einer sehr wirkungsvollen Reduktion der Virusproduktion.

Im Plaque-Reduktions-Test wurde fur HSV-infizierte Vero-Zellen (Zellkultur aus dem Nierenparenchym des grunen afrikanischen Affen) ein ED50-Hemmwert von 0,1 pmol Aciclovir/l gemessen, dagegen war ein ED50-Wert von 300 pmol Aciclovir/l erforderlich, um das Wachstum nicht infizierter Vero-Zellkulturen zu verhindern. Somit ermittelt man fur Zellkulturen therapeutische Indizes bis zu 3000.

Wirkungsspektrum in vitro:

Sehr empfmdlich:

Herpes-simplex-Virus Typ I und II, Varicella-zoster-Virus

Empfmdlich:

Epstein-Barr-Virus

Teilweise empfmdlich bis resistent:

Zytomegalie-Virus

Resistent:

RNS-Viren, Adenoviren, Pockenviren

Bei stark immunsupprimierten Patienten kann eine langere oder wiederholte Behandlung mit Aciclovir zu einer Selektion von Virusstammen mit reduzierter Empfindlichkeit fuhren, mit der Folge, dass diese Patienten auf die Behandlung mit Aciclovir moglicherweise nicht mehr ansprechen.

Die meisten klinischen Isolate mit herabgesetzter Empfindlichkeit wiesen einen relativen Mangel an Virus-Thymidinkinase auf. Jedoch wurde auch von Stammen mit veranderter Virus-Thymidinkinase oder veranderter DNS-Polymerase berichtet. Die In-vitro-Exposition von HSV-lsolaten gegenuber Aciclovir kann ebenfalls zur Entstehung von weniger empfindlichen Stammen fuhren. Der

Zusammenhang zwischen der in vitro bestimmten Empfindlichkeit von HSV-lsolaten und dem klinischen Ansprechen auf eine Behandlung mit Aciclovir ist unklar.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Erwachsenen wurden nach einer jeweils 1-stundigen Infusion von 5 bzw. 10 mg Aciclovir/kg KG durchschnittliche Spitzenwerte im Plasma von 33,7 ± 7,08 pmol/l bzw. 51,6 ± 2,7 pmol/l gemessen.

7    Stunden spater (vor der nachsten Infusion) wurden Basiswerte von durchschnittlich 4,11 ±

0,75 pmol/l bzw. 6,4 pmol/l ermittelt. Diese Werte anderten sich auch nicht nach Mehrfachapplikation im Steady state (Flieflgleichgewicht).

Werden Kindern bis zu 12 Jahren 250 mg bzw. 500 mg Aciclovir/m2 KO verabreicht, so sind die jeweiligen Plasmaspitzen- bzw. Plasmabasiswerte nahezu mit den Werten identisch, die bei Erwachsenen nach Verabreichung von 5 bzw. 10 mg Aciclovir/kg KG erzielt werden.

Bei Neugeborenen und Sauglingen bis zu 3 Monaten, denen 5 bzw. 10 mg Aciclovir/kg KG verabreicht wurde (alle 8 Stunden als 1-stundige Infusion), wurden Plasmaspitzenwerte von 30,0 ±

9,9 pmol/l bzw. 61,2 ± 18,3 pmol/l gemessen. Als Plasmabasiswerte wurden 5,3 ± 3,4 pmol/l bzw.

10,1 ± 8,4 pmol/l ermittelt. Eine andere Gruppe von Neugeborenen und Sauglingen, bei denen alle

8    Stunden 15 mg/kg Aciclovir angewendet wurde, wies etwa dosisproportionale Anstiege mit einem Cmax-Wert von 83,5 pmol (18,8 pg/ml) und einen Cmin-Wert von 14,1 pmol/l (3,2 pg/ml) auf.

Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir-Kinetik kann man schlussfolgern, dass Aciclovir in hohen Konzentrationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus diesen wieder langsam abflutet.

Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen im Steady state betragt 50 ± 8,7 l/1,73 m2, bei Neugeborenen und Sauglingen bis zu 3 Monaten 28,8 ± 9,3 l/1,73 m2.

Fur die Eiweiflbindung wurden Werte zwischen 9 und 33 % ermittelt.

Verteilung in den Organen:

Tierexperimentelle Versuche belegen, dass im Vergleich zum Serumspiegel hohere Aciclovir-Spiegel im Darm, in den Nieren, der Leber und der Lunge, niedrigere Spiegel dagegen im Muskel, im Herzen, im Him sowie in den Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden.

Post-mortem-Untersuchungen beim Menschen ergaben, dass Aciclovir im Speichel, im Vaginalsekret und in der Vesikelflussigkeit von Herpesblaschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Serumkonzentrationen werden im Liquor erreicht.

Metabolismus und Elimination:

Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62-91 % in unveranderter Form und zu 10-15 % als 9-Carboxymethoxymethylguanin renal eliminiert. Als Plasmahalbwertszeiten (t/fl) wurden fur Erwachsene 2,87 ± 0,76 Stunden und fur Neugeborene und Sauglinge bis zu 3 Monaten 4,1 ±

1.2    Stunden ermittelt. Aciclovir wird sowohl glomerular filtriert als auch tubular sezerniert. Wird Aciclovir 1 Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so ist die Plasmahalbwertszeit (t/fl) um 18 % verlangert und die Flache unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve um 40 % vergroflert.

Biliar und fakal erfolgt keine Ausscheidung von Aciclovir und seinen Metaboliten.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz betragt die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit etwa 19,5 Stunden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit wahrend der Hamodialyse betragt 5,7 Stunden. Wahrend der Hamodialyse fallen die Aciclovir-Plasmaspiegel um etwa 60 %. Bei eingeschrankter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance von unter 50 ml/min besteht Kumulationsgefahr. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

5.3    Praklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizitat

Bei intravenoser Verabreichung an Mause wurde eine LD50 von 405 mg/kg KG ermittelt. Bei Ratten konnte die LD50 bei intravenoser Verabreichung nicht ermittelt werden, da Dosen von uber 600 mg/kg KG aus galenischen Grunden nicht uberschritten werden konnten und die Tiere diese Dosen uberlebten.

Subakute Toxizitat

Ratten wurden uber 20 Tage 5, 10, 20, 40 und 80 mg Aciclovir/kg KG/Tag mittels i.v. Bolusinjektion verabreicht. Bei Dosen uber 10 mg/kg KG/Tag wurden erhohte Serumharnstoff-Konzentrationen sowie Auskristallisationen von Aciclovir im distalen Tubulus beobachtet. Nach Verabreichung der hochsten Dosis wurde bei einigen Tieren eine leicht erhohte Leukozytenzahl beobachtet.

Beagle-Hunden wurde Aciclovir uber 31 Tage in taglichen Dosen von 0, 20, 40, 50, 100 und 200 mg/kg KG verabreicht, verteilt auf 2 Injektionen pro Tag.

In der 50-mg-Gruppe wurden neben erhohter Urinproduktion vereinzelt Wurgen, Tachykardie, hyaline Einschlusse im Zytoplasma der Leberzellen, Veranderungen an der Darmmukosa und am Nierenparenchym sowie tubulare Schaden beobachtet.

In der 100-mg- und 200-mg-Gruppe beobachtete man zusatzlich blutig mukoide Stuhle, pathologische Veranderungen der Leberenzyme, Leukopenien, Hypoplasien des Knochenmarks und des Lymphgewebes, Tremor und Zyanosen. Alle Hunde, die mit der hochsten Dosis von 200 mg/kg KG/Tag behandelt wurden, starben innerhalb von 8 Tagen.

Mutagenitat

In folgenden Tests wurden keine mutagenen Effekte von Aciclovir beobachtet:

Ames-Test mit S. typhimurium, Saugetierzellen (CHO-Zellen) und Mauslymphomtest (6-Thioguanin-, AA- und Ouabain-Resistenz) in vitro, Dominant-Letal-Test in vivo bei der Maus (25 und 50 mg/kg KG i.p.) und Lymphozyten von Patienten, die 5 Tage lang 3-mal taglich 5 mg/kg KG Aciclovir i.v. erhielten.

In folgenden Tests wurden bei hohen und zum Teil zytotoxischen Konzentrationen von Aciclovir mutagene Effekte beobachtet:

Mauslymphomzellen am Thymidinkinase(TK+/-)-Locus. Wegen der Besonderheit des TK-Locus in Bezug auf die Aktivierung von Aciclovir konnten Klone als Folge der Chromosomenveranderung, aber auch als Folge einer Selektion aufgetreten sein.

Menschliche Lymphozytenkulturen in vitro: Chromosomenbruche ab 550 pmol/l Knochenmarkzellen von weiblichen Ratten in vivo: Chromosomenbruche bei 100 mg/kg KG i.v., jedoch nicht bei mannlichen Ratten.

Die i.p.-Gabe von 100 mg/kg KG verursachte bei chinesischen Hamstern keine

Chromosomenveranderung, wohl aber die i.p.-Gabe von 500 mg/kg KG, die auch mit einer generellen Toxizitat verbunden war.

Dosen von 50 mg/kg KG i.v. fuhrten weder bei Ratten noch bei chinesischen Hamstern zu Chromosomenbruchen, was einem "no-effect-level" von etwa 200 pmol/l entspricht.

Untersuchungen uber die Gonadenkonzentration von Aciclovir nach i.v.-Gabe bei mannlichen und weiblichen Ratten ergaben Gewebewerte, die 1/3 des „no-effect-levels“ bei weiblichen und weniger als 1/10 des „no-effect-levels“ bei mannlichen Ratten betrugen.

Bei Zugrundelegung eines Schwellenwertes fur eine mogliche mutagene Wirkung von Aciclovir ist selbst durch die klinische Hochstdosis von 10 mg Aciclovir/kg KG das Erreichen eines solchen Wertes auszuschlieben. Ein mutagenes Risiko besteht demnach nicht.

Nach subkutaner Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg KG 2-mal am Tag an Ratten wahrend der Organogenese zwischen dem 7. und 17. bzw. dem 6. und 15. Tag der Trachtigkeit waren weder maternal-toxische Effekte noch Entwicklungsstorungen oder Missbildungen bei den Feten oder Jungtieren feststellbar.

1 Stunde nach Verabreichung der 1. Aciclovir-Dosis wurden folgende Parameter bestimmt:

1.    Maternale Aciclovir-Plasmaspiegel (7,04 ± 2,46 pmol/l)

2.    Aciclovir-Konzentrationen im Fruchtwasser der Tiere (8,86 ± 2,36 pmol/l) sowie

3.    Aciclovir-Konzentrationen im Feten-Homogenisat: (8,64 ± 2,33 pmol/kg)

Wurden die Aciclovir-Konzentrationen 15 Minuten nach Verabreichung der 2. Dosis bestimmt, so wurden maternale Aciclovir-Plasmaspiegel von etwa 73 pmol/l und 6,4 pmol Aciclovir/kg im Feten-Homogenisat gemessen.

Die intravenose bzw. subkutane Verabreichung von bis zu 25 mg Aciclovir/kg KG 2-mal am Tag an Kaninchen zwischen dem 6. und 18. Tag der Trachtigkeit (Organogenesephase) hatte weder maternal-toxische Effekte noch nachteilige Wirkungen auf die Entwicklung der Embryos bzw. Feten.

1 Stunde nach der 1. subkutan verabreichten Aciclovir-Dosis wurden die Aciclovir-Konzentrationen 1. im Plasma, 2. im Fruchtwasser sowie 3. im Feten-Homogenisat bestimmt. Folgende Konzentrationen wurden gemessen:

1.    1,75 ± 0,54    pmol/l

2.    27,35 ± 13,89 pmol/l sowie

3.    1,40 ± 0,19    pmol/kg

15 Minuten nach Gabe der 2. Aciclovir-Dosis wurden mit 75,6 pmol/l erheblich hohere Aciclovir-Konzentrationen im Plasma der Tiere gemessen als bei der Bestimmung, die 1 Stunde nach Verabreichung der 1. Dosis durchgefuhrt wurde.

Wahrend die o. g. Routinetests keine Hinweise auf embryotoxische bzw. teratogene Wirkungen von Aciclovir erkennen lieBen, wurden in einer weiterfuhrenden Untersuchung nach subkutaner Verabreichung von 3-mal 100 mg Aciclovir/kg KG an Ratten am 10. Tag der Trachtigkeit (wahrend der Organogenese) Fehlbildungen der Feten (Anophthalmien und Schwanzanomalien) beobachtet.

Inwieweit diesem Ergebnis eine klinische Bedeutung zukommt, ist ungewiss, zumal bei der o. g. Dosis maternal-toxische Effekte (Nephrotoxizitat) auftraten. Die maternalen Plasmawerte waren 8-11fach hoher als die durchschnittlichen Plasmawerte, die nach 1-stundiger Infusion der maximalen Einzeldosis von 10 mg Aciclovir/kg KG beim Menschen im Steady state gemessen wurden.

Da noch keine ausreichenden Erkenntnisse uber die Sicherheit der Anwendung von intravenos verabreichtem Aciclovir in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft vorliegen, ist im 1. Trimenon von einer Anwendung abzuraten.

Eine Anwendung im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft ohne nachteilige Wirkung fur den Feten ist bisher in mindestens 72 Fallen beschrieben worden.

Fertilitat

Weitgehend reversible, ungunstige Wirkungen auf die Spermatogenese bei Ratten und Beagle-Hunden traten nur bei der Verabreichung von Aciclovir-Dosen auf, die weit uber dem normalen therapeutischen Bereich lagen.

Versuche uber 2 Generationen von Mausen zeigten bei oral verabreichtem Aciclovir keinerlei Auswirkungen auf die Fertilitat.

Erfahrungen mit der intravenosen Anwendung von Aciclovir beim Menschen liegen nicht vor. Aciclovir-Tabletten haben beim Mann keine Auswirkung auf die Zahl, Morphologie und Motilitat der Spermien.

Kanzerogenitat

Im Transformationstest an Mausefibroblasten bewirkte Aciclovir bei 220 pmol/l ein verandertes Wachstumsverhalten der Monolayer-Zellkulturen (Typ III foci).

In Langzeitstudien (2 Jahre) an Ratten und Mausen erwies sich Aciclovir als nicht kanzerogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2    Inkompatibilitaten

Mit sauren oder gepufferten Infusionslosungen treten Inkompatibilitaten auf.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre

Die gebrauchsfertige Infusionslosung darf nicht langer als 12 Stunden nach ihrer Herstellung verwendet werden.

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung:

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Gebrauchsfertige Infusionslosung:

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) bis zu 12 Stunden haltbar.

Infusionslosungen keinesfalls im Kuhlschrank aufbewahren!

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Aciclovir-ratiopharm® 250 mgp.i.

Packung mit 5 Durchstechflaschen mit je 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung

Aciclovir-ratiopharm® 500 mg p.i.

Packung mit 5 Durchstechflaschen mit je 548,8 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslosung

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen fur die Beseitigung.

Herstellung der Infusionslosungen:

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i.

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 10 ml Wasser fur Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchlorid-Losung aufgelost.

Die so erhaltene konzentrierte Losung oder Teile derselben werden sofort zu je mindestens 50 ml (max. 250 ml) Infusionslosung gegeben.

Werden als Einzeldosen mehr als 250 mg Aciclovir benotigt, so sind bis 500 mg mindestens 100 ml (max. 500 ml) Infusionslosung zu verwenden.

Aciclovir-ratiopharm® 500 mgp.i.

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 20 ml Wasser fur Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchlorid-Losung aufgelost.

Die so erhaltene konzentrierte Losung oder Teile derselben werden sofort zu je mindestens 100 ml (max. 500 ml) Infusionslosung gegeben.

Da die konzentrierten Losungen stark alkalisch sind (pH-Wert von ca. 11), ist von einer oralen Anwendung dieser Losungen abzusehen.

Die Herstellung der fertigen Infusionslosungen soll unter aseptischen Bedingungen und am besten kurz vor der Verabreichung erfolgen.

Wird Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mg p.i. intravenos durch Infusionspumpen verabreicht, sollten Infusionslosungen verwendet werden, die 2,5 % Aciclovir (25 mg Aciclovir/ml) enthalten.

Als Infusionslosung wird eine isotonische Natriumchlorid-Losung empfohlen, die auBer Aciclovir-ratiopharm® 250 mg/500 mg p.i. keine weiteren Zusatze enthalten darf. Nicht benutzte Reste des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslosung oder der konzentrierten Losung mussen verworfen werden.

Sollten in den fertigen Infusionslosungen Trubungen oder Ausfallungen vor oder wahrend der Infusion auftreten, muss die Infusion abgebrochen und die Infusionslosung verworfen werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i. 28000.00.00

Aciclovir-ratiopharm® 500 mg p.i. 37667.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLANGERUNG DER ZULASSUNGEN

Aciclovir-ratiopharm® 250 mg p.i.

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 1995 Datum der Verlangerung der Zulassung: 20. Marz 2003

Aciclovir-ratiopharm® 500 mg p.i.

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Marz 1997 Datum der Verlangerung der Zulassung: 20. November 2001

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

14

1

Langere Behandlungszeiten sind im Einzelfall moglich und vom klinischen Zustand des Patienten abhangig.

Patienten mit normaler Nierenfunktion erhalten die Einzeldosis 3-mal am Tag alle 8 Stunden.

Áltere Patienten

Bei alteren Patienten muss die Moglichkeit einer Nierenfunktionsstorung berucksichtigt werden und die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt „Dosierung bei Nierenfunktionsstorung“ weiter unten).

2

Eine ausreichende Flussigkeitszufuhr sollte stets gewahrleistet sein.

Dosierung bei Kindern mit Nierenfunktionsstorung

Aciclovir-ratiopharm 250mg p.i.