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Actilyse pulver und lösungmittel zur herstellung einer injektions- bzw. infusionslösung



Gebrauchsinformation Actilyse pulver und lösungmittel zur herstellung einer injektions- bzw. infusionslösung

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FUR DEN ANWENDER

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FUR DEN ANWENDER

Boehringer

Ingelheim



Actilyse®

Pulver und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslosung

Alteplase

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Inhalt dieser Packungsbeilage:

1.    Was ist Actilyse und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie beachten, bevor Actilyse bei Ihnen angewendet wird?

3.    Wie wird Actilyse angewendet?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Actilyse aufzubewahren?

6.    Weitere Informationen

1.    Was ist Actilyse und wofur wird es angewendet?

Der Wirkstoff von Actilyse ist Alteplase (siehe Abschnitt 6: ”Weitere Informationen”). Er gehort zu

der Gruppe von Arzneimitteln, die als thrombolytische Arzneimittel bekannt sind. Diese Arzneimittel

wirken, indem sie Blutgerinnsel auflosen, die sich in GefaBen gebildet haben.

Actilyse wird eingesetzt, um eine Anzahl von Krankheitsbildern zu behandeln, die von Blutgerinnseln

verursacht werden, einschlieBlich:

•    Herzinfarkte die durch Gerinnsel in den HerzkranzgefaBen verursacht werden (Myokardinfarkt)

•    Blutgerinnsel in den Lungenarterien (Lungenembolie)

•    Schlaganfall verursacht durch ein Blutgerinnsel in einer Hirnarterie (akuter ischamischer Schlaganfall).

2.    Was mussen Sie beachten, bevor Actilyse bei Ihnen angewendet wird?

Ihr Arzt wird Ihnen Actilyse nicht geben,

•    wenn Sie allergisch (uberempfindlich) gegen den Wirkstoff Alteplase, gegen Gentamicin (Spurenruckstand aus dem Herstellungsprozess), gegen Naturkautschuk (auch Latex genannt, welches Bestandteil des Verpackungsmaterials ist) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind (aufgelistet in Abschnitt 6).

•    wenn Sie zur Zeit oder kurzlich eine der nachfolgenden Krankheiten oder ein erhohtes Blutungsrisiko haben bzw. hatten:

-    eine Gerinnungsstorung oder erhohte Blutungsneigung

-    eine schwere oder gefahrliche Blutung in irgendeinem Teil Ihres Korpers

-    Blutung innerhalb des Gehirns oder des Schadels

-    unkontrollierbarer, sehr hoher Blutdruck

-    bakterielle Entzundung der Herzinnenhaut (Endokarditis) oder Entzundung des Herzbeutels (Perikarditis)

-    Entzundung der Bauchspeicheldruse (akute Pankreatitis)

-    Magengeschwur oder Darmgeschwur

-    Krampfadern in der Speiserohre (Osophagusvarizen)

-    GefaBanomalien wie z. B. eine lokale GefaBaussackung (Aneurysma)

-    bestimmte Tumorerkrankungen

-    schwere Lebererkrankungen

•    wenn Sie Blut verdunnende Medikamente einnehmen (orale Antikoagulanzien), auBer geeignete Tests haben bestatigt, dass diese Medikamente keine klinisch bedeutsame Aktivitat auf das Koagulationssystem haben

•    wenn    Sie jemals eine Operation des Gehirns oder des Ruckenmarks hatten

•    wenn    Sie in den letzten 3 Monaten eine groBere Operation oder einen schweren Unfall hatten

•    wenn    Sie innerhalb der letzten 10 Tage eine auBerliche Herzmassage bekommen haben

•    wenn    Sie innerhalb der letzten 10 Tage eine Geburt hatten.

Ihr Arzt wird Actilyse ebenfalls nicht fur die Behandlung von Herzinfarkten oder Blutgerinnseln in den Lungenarterien einsetzen,

•    wenn Sie jetzt einen durch Blutung verursachten Schlaganfall haben oder in der Vergangenheit hatten (hamorrhagischer Schlaganfall)

•    wenn Sie einen Schlaganfall unbekannter Ursache haben oder hatten

•    wenn Sie kurzlich (in den letzten sechs Monaten) einen durch ein verstopftes BlutgefaB im Him verursachten Schlaganfall (ischamischer Schlaganfall) hatten, ausgenommen des Schlaganfalls, der jetzt behandelt werden soll.

Daruber hinaus wird Ihr Arzt Actilyse nicht zur Behandlung des durch ein Gerinnsel in einer Hirnarterie verursachten Schlaganfalles (akuter ischamischer Schlaganfall) einsetzen:

•    wenn die Symptome des Schlaganfalls vor mehr als 4,5 Stunden begonnen haben oder wenn es moglich sein konnte, dass die Symptome vor mehr als 4,5 Stunden begonnen haben, da Sie sich nicht an ihren Beginn erinnern konnen

•    wenn Ihr Schlaganfall nur leichte Symptome verursacht

•    wenn bei Ihnen Anzeichen fur eine Gehirnblutung festgestellt werden

•    wenn Sie innerhalb der letzten 3 Monate einen Schlaganfall hatten

•    wenn sich Ihre Symptome sehr schnell vor dem Einsatz von Actilyse bessern

•    wenn Sie einen sehr schweren Schlaganfall haben

•    wenn Sie zu Beginn des Schlaganfalls einen Krampfanfall (Konvulsion) hatten

•    wenn Ihre Thromboplastinzeit (ein Blutgerinnungstest) abnormal ist. Dieser Test kann unnormal ausfallen, falls Sie innerhalb der letzten 48 Stunden Heparin bekommen haben (ein Mittel zur „Blutverdunnung“)

•    wenn Sie Diabetiker sind und schon einen Schlaganfall hatten

•    wenn die Anzahl Ihrer Blutplattchen (Thrombozyten) sehr niedrig ist

•    wenn Sie einen sehr hohen Blutdruck haben (uber 185/110), der nur durch ein Arzneimittel beherrschbar ist, welches nur mittels einer Injektion gegeben werden kann

•    wenn Ihr Blutzuckerspiegel (Glucosespiegel) sehr niedrig ist (unter 50 mg/dl)

•    wenn Ihr Blutzuckerspiegel (Glucosespiegel) sehr hoch ist (uber 400 mg/dl)

•    wenn Sie unter 18 Jahre bzw. uber 80 Jahre alt sind.

•    wenn Sie zuvor allergische Reaktionen - und zwar andere als plotzliche lebensbedrohliche allergische Reaktionen (schwere Uberempfindlichkeiten) - gegen den Wirkstoff Alteplase, gegen Gentamicin (Spurenruckstand aus dem Herstellungsprozess), gegen Naturkautschuk (auch Latex genannt, welches Bestandteil des Verpackungsmaterials ist) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels hatten (aufgelistet in Abschnitt 6).

•    wenn Sie zur Zeit oder vor kurzem ein erhohtes Blutungsrisiko haben bzw. hatten, wie z. B. bei:

-    kleineren Verletzungen

-    Biopsien (Entnahme von Gewebe)

-    Einstich in ein groBeres BlutgefaB

-    Injektion in das Muskelgewebe

•    wenn Sie schon einmal Actilyse bekommen haben

•    wenn Sie uber 65 Jahre alt sind.

Bei Anwendung von Actilyse zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden oder vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Besonders wichtig ist es, Ihren Arzt daruber zu informieren, wenn Sie folgende Arzneimittel zur Zeit anwenden oder kurzlich angewendet haben:

•    jedes Arzneimittel, das das Blut “verdunnt”, einschlieBlich

-    ASS (Acetylsalicylsaure)

-    Warfarin

-    Cumarin

-    Heparin

•    bestimmte Arzneimittel, die zur Behandlung von hohem Blutdruck eingesetzt werden (ACE-Hemmer).

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt um Rat. Ihr behandelnder Arzt wird Ihnen Actilyse nur geben, wenn der mogliche positive Nutzen das mogliche Risiko fur Ihr Kind uberwiegt.

3. Wie wird Actilyse angewendet?

Actilyse wird Ihnen von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal gegeben. Es ist nicht zur Selbstbehandlung bestimmt.

Die Behandlung mit Actilyse sollte so schnell wie moglich nach Beginn der Symptome begonnen werden.

Es gibt drei verschiedene Krankheitsbilder, bei denen dieses Arzneimittel eingesetzt wird: Herzinfarkt (Myokardinfarkt)

Die bei Ihnen eingesetzte Dosis ist abhangig von Ihrem Korpergewicht. Die maximale Dosierung betragt 100 mg, wenn Sie weniger als 65 kg wiegen ist sie niedriger.

Actilyse kann auf zwei verschiedene Arten angewendet werden:

a) Das 90-Minuten-Schema, fur Patienten, bei denen die Behandlung innerhalb von 6 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen wird. Es besteht aus:

• einer Anfangsinjektion eines Teils der Actilyse-Dosis in eine Vene

•    einer Infusion der restlichen Dosis innerhalb der folgenden 90 Minuten.

b) Das 3-Stunden-Schema dient zur Behandlung von Patienten, bei denen 6 bis 12 Stunden seit Einsetzen der Symptome vergangen sind. Es besteht aus:

•    einer Anfangsinjektion eines Teils der Actilyse-Dosis in eine Vene

•    einer Infusion der restlichen Dosis innerhalb der folgenden 3 Stunden.

Zusatzlich zu Actilyse wird Ihnen Ihr Arzt ein weiteres Arzneimittel geben, um die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern. Dieses Arzneimittel wird baldmoglichst nach Einsetzen Ihres Brustschmerzes gegeben.

Blutgerinnsel in den Lungenarterien (Lungenembolie)

Die bei Ihnen eingesetzte Dosis ist abhangig von Ihrem Korpergewicht. Die maximale Dosierung betragt 100 mg, wenn Sie weniger als 65 kg wiegen ist sie niedriger.

Das Arzneimittel wird normalerweise angewendet als:

•    eine Anfangsinjektion eines Teils der Dosis in eine Vene

•    einer Infusion der restlichen Dosis innerhalb der folgenden 2 Stunden.

Nach der Behandlung mit Actilyse wird Ihr behandelnder Arzt eine Behandlung mit Heparin (einem Arzneimittel zur “Blutverdunnung”) beginnen (oder diese wieder aufnehmen).

Schlaganfall verursacht durch ein Blutgerinnsel in einer Hirnarterie (akuter ischamischer Schlaganfall)

Die Behandlung mit Actilyse muss innerhalb von 4,5 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden. Je eher Sie mit Actilyse behandelt werden, umso mehr konnen Sie von der Behandlung profitieren und umso unwahrscheinlicher sind schadliche Nebenwirkungen. Die bei Ihnen eingesetzte Dosis ist abhangig von Ihrem Korpergewicht. Die maximale Dosierung betragt 90 mg, wenn Sie weniger als 100 kg wiegen ist sie niedriger. Actilyse wird wie folgt angewendet:

•    eine Anfangsinjektion eines Teils der Dosis in eine Vene

•    einer Infusion der restlichen Dosis innerhalb der folgenden 60 Minuten.

In den ersten 24 Stunden nach der Actilyse-Behandlung wegen Schlaganfall sollten sie kein ASS (Acetylsalicylsaure) einnehmen. Ihr Arzt wird Ihnen eine Heparininjektion geben, falls dies notig ist.

Art der Anwendung

Actilyse wird als Pulver mit Losungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslosung vertrieben. Dies bedeutet, dass jede Packung je eine Durchstechflasche mit Pulver und je eine Durchstechflasche mit Losungsmittel (Wasser fur Injektionszwecke) enthalt. Vor dem Gebrauch muss das Losungsmittel dem Pulver beigegeben werden, um eine gebrauchsfertige Losung zu erhalten. Die Losung wird in eine Vene gespritzt (intravenose Injektion oder Infusion).

Actilyse darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Falls Sie weitere Fragen zur Anwendung von Actilyse haben, fragen Sie bitte Ihren Arzt.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann Actilyse Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem Patienten auftreten mussen.

Die unten aufgefuhrten Nebenwirkungen traten bei Personen auf, die mit Actilyse behandelt wurden: Sehr haufig (tritt bei mehr als 1 von 10 Behandelten, die dieses Arzneimittel erhalten, auf)

•    Herzversagen (akute Herzinsuffizienz)

•    Flussigkeitsansammlung in der Lunge (Lungenodem)

•    Blutungen oder Einblutungen (Hamatome) an der Einstichstelle

•    niedriger Blutdruck (Hypotonie)

•    unregelmaBiger Herzschlag nachdem die Durchblutung des Herzens wieder hergestellt wurde

•    Brustschmerzen (Angina pectoris)

Haufig (tritt bei weniger als 1 von 10 Behandelten, die dieses Arzneimittel erhalten, auf)

•    erneuter Herzinfarkt

•    Hirnblutungen (zerebrale Hamorrhagie) nach der Behandlung des Schlaganfalls, der durch ein Blutgerinnsel in einer Hirnarterie verursacht wurde (akuter ischamischer Schlaganfall) - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

•    Herzstillstand - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

•    Schock (sehr niedriger Blutdruck) durch Herzversagen - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

•    Blutungen im Atemwegsbereich wie z. B. Nasenbluten (Epistaxis) oder blutiger Auswurf (Hamoptyse) - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

•    Zahnfleischbluten

•    Magen- oder Darmblutungen, einschlieBlich blutigem Erbrechen oder Blut im Stuhl (Melana oder rektale Hamorrhagie), Blutungen im Mund

•    Blutungen in das Korpergewebe, die kleinflachige Verfarbungen unter der Haut verursachen (Ekchymosen)

•    Blutungen im Bereich der Harn- oder Geschlechtsorgane, die zu Blutbeimengungen im Urin fuhren konnen (Hamaturie)

•    Blutungen, die eine Bluttransfusion notwendig machen

•    Unwohlsein im Magen, Ubelkeit (Nausea)

•    Erbrechen

•    Fieber

Gelegentlich (tritt bei weniger als 1 von 100 Behandelten, die dieses Arzneimittel erhalten, auf)

•    Blutungen innerhalb des Schadels, z. B. Hirnblutungen (zerebrale Hamorrhagie) nach der Behandlung von Herzinfarkten (Myokardinfarkt) oder Blutgerinnsel in Lungenarterien (Lungenembolie) - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

•    Blutungen in den Herzbeutel (Hamoperikard) - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

•    innere Blutungen hinter den Bauchraum (retroperitoneale Blutungen) - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

•    Schaden an den Herzklappen (Mitralklappeninsuffizienz) oder an der Herzscheidewand (ventrikularer Septumdefekt) - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

•    Ausbildung von Blutgerinnseln in den Lungen (Lungenembolie)

•    Blutungen im Bereich des Ohres

•    Ausbildung von Blutgerinnseln in den BlutgefaBen, die in andere Organe des Korpers wandern konnen (thrombotische Embolisation). Die Symptome hangen davon ab, welche Organe betroffen sind

•    allergische Reaktionen, z. B. Nesselsucht (Urticaria) und Hautausschlag, Atembeschwerden (Bronchospasmus), Schwellung der Haut und Schleimhaute (Angioodem), niedriger Blutdruck oder Schock

Selten (tritt bei weniger als 1 von 1.000 Behandelten, die dieses Arzneimittel erhalten, auf)

•    Blutung in innere Organe, z. B. Blutung der Leber (hepatische Hamorraghie) oder der Lunge (pulmonale Hamorraghie) - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

•    Fettembolie (Cholesterinkristall-Gerinnsel), die in andere Organe des Korpers wandern konnen. Die Symptome hangen davon ab, welche Organe betroffen sind - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

Sehr selten (tritt bei weniger als 1 von 10.000 Behandelten, die dieses Arzneimittel erhalten, auf)

•    schwere allergische Reaktion (z. B. lebensbedrohliche Anaphylaxie) - ein Abbruch der Behandlung kann erforderlich sein

•    Blutungen im Bereich der Augen (okulare Hamorraghie)

•    Ereignisse, die das Nervensystem betreffen, z. B.:

-    Krampfanfalle (Konvulsionen)

-    Sprach- und Sprechstorungen

-    Verwirrung oder Delirium (sehr schwere Verwirrung)

-    Angstgefuhl begleitet von Unruhe (Agitation)

-    Depression

-    Denkveranderungen (Psychose)

-    Diese Storungen treten oft im Zusammenhang mit einem Schlaganfall durch Blutgerinnselbildung oder Blutung im Gehirn auf.

Benachrichtigen Sie Ihren Arzt unverzuglich, wenn Sie glauben, eine dieser Nebenwirkungen sei bei Ihnen aufgetreten.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

5. Wie ist Actilyse aufzubewahren?

Arzneimittel fur Kinder unzuganglich aufbewahren!

Actilyse darf nach dem auf dem Etikett der Durchstechflasche und der Faltschachtel nach "Verwendbar bis" angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Normalerweise werden Sie nicht dazu kommen, Actilyse aufzubewahren, da es Ihnen direkt vom Arzt gegeben wird. Nicht uber 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Die gebrauchsfertige Losung sollte unverzuglich verwendet werden. Die Losung kann bis zu 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C oder bis zu 8 Stunden bei 25 °C aufbewahrt werden.

6. Weitere Informationen Was Actilyse enthalt

• Der Wirkstoff ist Alteplase. Jede Durchstechflasche enthalt 10 mg (entspricht 5.800.000 I.E.), 20 mg (entspricht 11.600.000 I.E.) oder 50 mg (entspricht 29.000.000 I.E.) Alteplase. Alteplase wird gentechnisch hergestellt unter Verwendung von Ovarial-Zellkulturen des chinesischen Hamsters.

Die sonstigen Bestandteile sind Arginin, Phosphorsaure 10 % und Polysorbat 80.

•    Das Losungsmittel ist Wasser fur Injektionszwecke.

•    Der Gummistopfen des Verpackungsmaterials enthalt Naturkautschuk (Latex).

Wie Actilyse aussieht und Inhalt der Packung

Actilyse ist ein Pulver und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslosung. Dies bedeutet, dass jede komplette Packung je eine Durchstechflasche mit Pulver und je eine Durchstechflasche mit dem Losungsmittel enthalt.

Actilyse ist in den folgenden PackungsgroBen erhaltlich:

•    Eine Durchstechflasche mit Pulver mit 10 mg Alteplase und eine Durchstechflasche mit 10 ml Losungsmittel.

•    Eine Durchstechflasche mit Pulver mit 20 mg Alteplase, eine Durchstechflasche mit 20 ml Losungsmittel und eine Uberleitungskanule.

•    Eine Durchstechflasche mit Pulver mit 50 mg Alteplase, eine Durchstechflasche mit 50 ml Losungsmittel und eine Uberleitungskanule.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger StraBe 173

55216 Ingelheim am Rhein

Telefon: 0800 - 77 90 90 0

Telefax: 0 61 32/72 99 99

info@boehringer-ingelheim.de

Hersteller

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer StraBe 65 88397 Biberach an der Riss

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt uberarbeitet im August 2013.

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Actilyse Pulver und Lösungmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Fachinformation Actilyse pulver und lösungmittel zur herstellung einer injektions- bzw. infusionslösung


Boehringer

Ingelheim


F achinformation


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Actilyse®

Pulver und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslosung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Alteplase

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthalt jeweils:

10 mg Alteplase (entspricht 5.800.000 I.E.) oder 20 mg Alteplase (entspricht 11.600.000 I.E.) oder 50 mg Alteplase (entspricht 29.000.000 I.E.).

Alteplase wird gentechnisch hergestellt unter Verwendung von Ovarial-Zellkulturen des chinesischen Hamsters. Die spezifische Aktivitat des internen Alteplase-Referenzstandards betragt 580.000 I.E./mg, bezogen auf den zweiten internationalen Standard der WHO fur t-PA. Die Spezifikation der spezifischen Aktivitat von Alteplase betragt 522.000 bis 696.000 I.E./mg.

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Losungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslosung.

Das Pulver liegt in Form eines farblosen bis schwach gelblichen Lyophilisatkuchens vor.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur fibrinolytischen Therapie bei akutem Herzinfarkt

•    90 Minuten (akzeleriertes)-Infusionsschema (s. Abschnitt 4.2) fur Patienten innerhalb 6 Stunden nach Beginn der Symptome

•    3-Stunden-Infusionsschema (s. Abschnitt 4.2) fur Patienten innerhalb 6 - 12 Stunden nach Beginn der Symptome und gesicherter Diagnose.

Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt konnte durch Actilyse nachgewiesenermafen die 30-Tage-Sterblichkeit gesenkt werden.

Zur fibrinolytischen Therapie bei akuter massiver Lungenembolie mit hamodynamischer Instabilitat

Die Diagnose Lungenembolie sollte moglichst mittels Pulmonalisangiographie oder nichtinvasiver Verfahren wie Lungenszintigraphie gesichert werden. Ein gunstiger Einfluss auf Mortalitat und Spatmorbiditat ist bei Patienten mit Lungenembolie nicht nachgewiesen.

Zur fibrinolytischen Behandlung bei akutem ischamischen Schlaganfall

Die Therapie muss so fruh wie moglich innerhalb von 4,5 Stunden nach Beginn der Symptome eines Schlaganfalls eingeleitet werden, nachdem zuvor eine intrakraniale Blutung durch geeignete bildgebende Verfahren ausgeschlossen wurde (z.B. kraniale Computertomografie (cCT) oder andere diagnostische Bildgebungsverfahren, die empfindlich fur den Nachweis von Blutungen sind). Der Behandlungseffekt ist zeitabhangig; deshalb erhoht ein fruherer Behandlungsbeginn die Wahrscheinlichkeit fur ein gunstiges Behandlungsergebnis.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Actilyse sollte so fruh als moglich nach Symptombeginn erfolgen. Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Actilyse (10 mg, 20 mg oder 50 mg) wird unter aseptischen Bedingungen mit Wasser fur Injektionszwecke entsprechend der folgenden Tabelle gelost, sodass eine Endkonzentration von entweder 1 mg Alteplase/ml oder 2 mg Alteplase/ml erhalten wird.

Actilyse Durchstechflasche

10 mg

20 mg

50 mg

Menge Wasser fur Injektionszwecke zur Auflosung von Actilyse-Trockensubstanz

Endgultige Konzentration (a) 1 mg Alteplase/ml (ml)

10

20

50

(b) 2 mg Alteplase/ml (ml)

5

10

25

Die rekonstituierte Losung sollte intravenos verabreicht werden. Sie kann mit steriler isotonischer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlosung fur Injektionszwecke bis zu einer Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdunnt werden. Eine Verdunnung der rekonstituierten Losung mit sterilem Wasser fur Injektionszwecke oder im Allgemeinen der Gebrauch von Kohlenhydratlosung, z. B. Glucose wird nicht empfohlen. Actilyse darf nicht mit anderen Medikamenten, weder in einer Infusionslosung noch in einem gemeinsamen Katheter gemischt werden (auch nicht mit Heparin). Weitere Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitte 6.2 und 6.6.

Die Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen ist begrenzt. Actilyse zur Behandlung eines akuten ischamischen Schlaganfalles bei Kindern und Jugendlichen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Akuter Herzinfarkt

a) 90-Minuten (akzeleriertes)-Infusionsschema fur Patienten mit Herzinfarkt, bei denen mit der Behandlung innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der Symptome begonnen werden kann:

Alteplase Konzentration

1 mg/ml

2 mg/ml

ml

ml

15 mg als intravenoser Bolus

15

7,5

50 mg als Infusion in den folgenden 30 Minuten

50

25

gefolgt von einer Infusion von 35 mg uber 60 Minuten, bis zur Maximaldosis von 100 mg

35

17,5

Bei Patienten mit einem Korpergewicht unter 65 kg sollte eine gewichtsbezogene Dosierung entsprechend der nachfolgenden Tabelle erfolgen:

Alteplase Konzentration

1 mg/ml

2 mg/ml

ml

ml

15 mg als intravenoser Bolus

15

7,5

ml/kg KG

ml/kg KG

0,75 mg/kg Korpergewicht (KG) in den folgenden 30 Minuten (maximal 50 mg)

0,75

0,375

gefolgt von einer Infusion von 0,5 mg/kg Korpergewicht (KG) uber 60 Minuten (maximal 35 mg)

0,5

0,25

b) 3-Stunden-Infusionsschema fur Patienten, bei denen mit der Behandlung innerhalb 6 - 12 Stunden nach Beginn der Symptome begonnen werden kann:

Alteplase Konzentration

1 mg/ml

2 mg/ml

ml

ml

10 mg als intravenoser Bolus

10

5

50 mg als Infusion in der folgenden Stunde

50

25

ml/30 min

ml/30 min

gefolgt von Infusionen von 10 mg pro 30 Minuten bis zur Maximaldosis von insgesamt 100 mg uber 3 Stunden

10

5

Bei Patienten mit einem Korpergewicht unter 65 kg sollte eine Gesamtdosis von 1,5 mg/kg nicht uberschritten werden.

Die Maximaldosis von Alteplase betragt 100 mg.

Begleittherapie:

Eine antithrombotische Begleittherapie nach den Internationalen Richtlinien fur die Behandlung von Patienten mit ST-Hebungsinfarkt wird empfohlen; sobald als moglich nach Symptombeginn sollte eine Therapie mit Acetylsalicylsaure begonnen und als lebenslange Behandlung beibehalten werden, es sei denn, sie ist kontraindiziert.

Lungenembolie

Es sollte eine Gesamtdosis von 100 mg Alteplase in 2 Stunden verabreicht werden. Die groBte Erfahrung liegt mit folgendem Infusionsschema vor:

Alteplase Konzentration

1 mg/ml

2 mg/ml

ml

ml

10 mg als intravenoser Bolus uber 1 - 2 Minuten

10

5

gefolgt von einer intravenosen Infusion von 90 mg uber 2 Stunden

90

45

Bei Patienten mit einem Korpergewicht unter 65 kg sollte eine Gesamtdosis von 1,5 mg/kg nicht uberschritten werden.

Begleittherapie:

Nach der Gabe von Actilyse sollte eine Heparinisierung begonnen (oder wieder aufgenommen) werden, sobald die Werte der aPTT unterhalb des zweifachen der oberen Normalwertgrenze liegen. Die Infusion sollte angepasst werden, um aPTT Werte zwischen 50 und 70 s (1,5 - 2,5faches des Referenzwertes) aufrechtzuerhalten.

Akuter ischamischer Schlaganfall

Die Anwendung darf nur unter der Verantwortung und Nachsorge eines speziell in der neurovaskularen Behandlung erfahrenen Arztes vorgenommen werden. (s. Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die empfohlene Dosierung betragt 0,9 mg Alteplase/kg Korpergewicht (insgesamt hochstens 90 mg), die innerhalb von 60 Minuten intravenos infundiert werden. 10 % der Gesamtdosis werden als initialer intravenoser Bolus verabreicht.

Die Anwendung von Actilyse muss so fruh wie moglich innerhalb von 4,5 Stunden nach dem Auftreten der Symptome beginnen. Jenseits von 4,5 Stunden nach Einsetzen der Schlaganfallsymptome besteht ein ungunstiges Nutzen-Risiko-Verhaltnis fur die Behandlung mit Actilyse, so dass sie nicht angewandt werden darf (s. Abschnitt 5.1).

Begleittherapie:

Sicherheit und Wirksamkeit dieses Dosisregimes wurde bei gleichzeitiger Gabe von Heparin und Acetylsalicylsaure innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn nicht ausreichend untersucht. Daher darf innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Actilyse keine Gabe von Acetylsalicylsaure oder intravenosem Heparin erfolgen. Sofern Heparin anderweitig indiziert erscheint (z. B. zur Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen), darf die Dosis 10.000 I.E. taglich subkutan nicht uberschreiten.

4.3 Gegenanzeigen

Im Allgemeinen sollte Actilyse in allen Indikationen bei Patienten mit bekannter Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenruckstand aus dem Herstellungsprozess) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden.

Actilyse ist kontraindiziert in Fallen mit erhohtem Blutungsrisiko wie bei:

•    wesentlicher Blutgerinnungsstorung innerhalb der letzten 6 Monate

•    bekannter hamorrhagischer Diathese

•    Patienten unter wirksamer oraler Antikoagulanzientherapie, z. B. Warfarin-Natrium (s. Abschnitt 4.4)

•    manifester oder kurz zuruckliegender schwerer oder lebensgefahrlicher Blutung

•    bestehender, anamnestisch bekannter intrakranialer Blutung oder Verdacht darauf

•    Verdacht auf Subarachnoidalblutung oder Zustand nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung

•    Schadigung des Zentralnervensystems in der Anamnese (z. B. Neoplasma, Aneurysma, intrakraniale oder spinale Operation)

•    kurz zuruckliegender (weniger als 10 Tage) traumatischer externer Herzmassage, Entbindung, kurz zuruckliegender Punktion eines nicht komprimierbaren BlutgefaBes (z. B. Vena subclavia oder Vena jugularis)

•    unkontrollierbarer schwerer arterieller Hypertonie

•    bakterieller Endokarditis, Perikarditis

•    akuter Pankreatitis

•    nachgewiesenen ulzerativen Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt innerhalb der vergangenen 3 Monate, Osophagusvarizen, arteriellen Aneurysmata, arteriellen/venosen Missbildungen

•    Neoplasie mit erhohtem Blutungsrisiko

•    schwerer Lebererkrankung einschlieBlich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Osophagusvarizen) und aktiver Hepatitis

•    groBeren Operationen oder schweren Traumen innerhalb der vergangenen 3 Monate. Zusatzliche Gegenanzeigen bei akutem Herzinfarkt

•    Jeder hamorrhagische Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannten Ursprungs in der Anamnese

•    Anamnestisch bekannter ischamischer Schlaganfall oder transiente ischamische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten, auBer einem gegenwartigen akuten ischamischen Schlaganfall innerhalb von 3 Stunden.

Zusatzliche Gegenanzeigen bei akuter Lungenembolie

•    Jeder hamorrhagische Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannten Ursprungs in der Anamnese

•    Anamnestisch bekannter ischamischer Schlaganfall oder transiente ischamische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten, auBer einem gegenwartigen akuten ischamischen Schlaganfall innerhalb von 3 Stunden.

Zusatzliche Gegenanzeigen bei akutem ischamischen Schlaganfall

•    Beginn der Symptome des ischamischen Insultes mehr als 4,5 Stunden vor der Verabreichung der Infusion, oder wenn der Symptombeginn unbekannt ist und langer als 4,5 Stunden her sein konnte (s. Abschnitt 5.1)

•    geringfugige neurologische Defizite oder Symptome, die sich vor Infusionsbeginn rasch bessern

•    klinisch (z. B. NIHSS > 25) bzw. durch geeignete bildgebende Verfahren nachgewiesener schwerer Schlaganfall

•    Krampfanfall zu Beginn des Schlaganfalls

•    Nachweis fur eine intrakraniale Blutung (ICH) im Computertomogramm

•    Symptome, die auf eine Subarachnoidalblutung hinweisen, selbst bei normalem Computertomogramm

•    Heparingabe innerhalb der vergangenen 48 Stunden und Thromboplastinzeit oberhalb des Normalwertes

•    Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese und begleitendem Diabetes

•    Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate

•    Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3

•    systolischer Blutdruck uber 185 bzw. diastolischer Blutdruck uber 110 mm Hg oder Erfordernis aggressiver MaBnahmen (intravenose Gabe von Arzneimitteln), um den Blutdruck unter diese Grenzwerte zu senken

•    Blutglucosespiegel unter 50 mg oder uber 400 mg/100 ml.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Actilyse ist nicht angezeigt zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Kindern und Jugendlichen unter

18 Jahren.

Anwendung bei alteren Patienten

Actilyse ist nicht angezeigt zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Erwachsenen, die alter als

80 Jahre sind.

4.4 Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Die thrombolytische/fibrinolytische Behandlung setzt geeignete UberwachungsmaBnahmen voraus. Actilyse sollte ausschlieBlich von einem in der Thrombolyse-Therapie ausgebildeten und erfahrenen Arzt und unter Bedingungen, die eine kontinuierliche Uberwachung des Patienten gewahrleisten, angewendet werden. Es wird empfohlen, bei der Behandlung mit Actilyse auf jeden Fall die ublichen Gerate und Medikamente zur Reanimation bereitzustellen.

Uberempfindlichkeit.

Eine anhaltende Bildung von Antikorpern gegen das rekombinante, menschliche Gewebs-Plasminogenaktivator-Molekul wurde nach einmaliger Behandlung nicht beobachtet. Es liegen keine systematischen Erfahrungen zu einer wiederholten Anwendung von Actilyse vor. Anaphylaktische Reaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Actilyse sind selten und konnen durch die Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenruckstand aus dem Herstellungsprozess) oder einen der sonstigen Bestandteile verursacht werden. Der Stopfen der Durchstechflasche aus Glas von Actilyse Pulver enthalt Naturkautschuk (ein Latexderivat), welches allergische Reaktionen auslosen kann.

Sollte eine anaphylaktische Reaktion auftreten, sollte die Infusion abgebrochen und geeignete BehandlungsmaBnahmen eingeleitet werden.

Bei alteren Patienten besteht eine erhohte intrakraniale Blutungsgefahr; bei diesen Patienten sollte daher das Nutzen-Risiko-Verhaltnis sorgfaltig gepruft werden.

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen uber eine Anwendung von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen vor.

Wie bei allen Fibrinolytika ist der therapeutische Nutzen besonders sorgfaltig gegen eventuelle Risiken abzuwagen, dies gilt besonders bei:

•    kleinen frischen Traumen wie Biopsien, Punktion groBerer GefaBe, intramuskularen Injektionen, Herzmassage zur Reanimation

•    allen nicht in Abschnitt 4.3. erwahnten Situationen mit erhohtem Blutungsrisiko.

Die Verwendung von starren Kathetern sollte vermieden werden.

Patienten unter oraler Antikoagulanzientherapie

Der Einsatz von Actilyse kann in Betracht gezogen werden, wenn die Dosierung oder die Zeit seit der letzten Einnahme einer Antikoagulanzientherapie eine restliche Wirksamkeit unwahrscheinlich erscheinen lassen. Dies ist durch geeignete Tests auf antikoagulative Aktivitat betreffender Produkte, die keine klinisch relevante Aktivitat auf das Koagulationssystem zeigen (z.B. INR < 1,3 fur Vitamin-K-Antagonisten oder andere relevante Tests fur andere orale Antikoagulanzien sind innerhalb des jeweiligen Normbereichs) zu bestatigen.

Zusatzliche besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen bei akutem Herzinfarkt

Eine Dosis von mehr als 100 mg Alteplase darf wegen eines zusatzlich erhohten intrakranialen Blutungsrisikos nicht verabreicht werden.

Daher ist besonders darauf zu achten, dass die Alteplase-Dosis entsprechend den im Abschnitt 4.2 gegebenen Hinweisen infundiert wird.

Wie bei allen Thrombolytika ist der erwartete therapeutische Nutzen sehr sorgfaltig gegen eventuelle Risiken abzuwagen, dies gilt besonders bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck uber 160 mm Hg.

GPIIb/IIIa-Antagonisten

Gleichzeitige Gabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten erhoht das Blutungsrisiko.

Zusatzliche besondere Wamhinweise und VorsichtsmaBnahmen bei akuter Lungenembolie Wie bei akutem Herzinfarkt (s. oben).

Zusatzliche besondere Wamhinweise und VorsichtsmaBnahmen bei akutem ischamischen Schlaganfall Besondere VorsichtsmaBnahmen:

Die Behandlung darf nur unter der Verantwortung und Nachsorge eines in der Behandlung von neurovaskularen Erkrankungen ausgebildeten und erfahrenen Arztes durchgefuhrt werden.

Besondere Warnhinweise/Umstande im Zusammenhang mit vermindertem Nutzen-Risiko-Verhaltnis: Verglichen mit anderen Anwendungsgebieten tragen Patienten mit einem akuten ischamischen Schlaganfall, die mit Actilyse behandelt werden, ein deutlich hoheres Risiko intrakranialer Blutungen, zumal die Blutungen vorwiegend in das vom Infarkt betroffene Gebiet hinein erfolgen.

Dies gilt insbesondere unter folgenden Bedingungen:

•    alle Situationen, die unter Abschnitt 4.3 aufgefuhrt sind, sowie ganz allgemein alle Situationen, die ein hohes Blutungsrisiko einschlieBen

•    kleine, asymptomatische Aneurysmen der HirngefaBe

•    mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Behandlungsbeginn und Auftreten der Schlaganfall-Symptomatik reduziert sich der therapeutische Nutzen, in Zusammenhang mit vermehrtem intrazerebralen Blutungsrisiko und todlichem Ausgang, im Vergleich zu fruhzeitiger behandelten Patienten. Deshalb sollte die Verabreichung von Actilyse nicht verzogert werden.

•    Patienten, die mit Acetylsalicylsaure (ASS) vorbehandelt sind, konnen ein hoheres intrazerebrales Blutungsrisiko haben, besonders wenn die Behandlung mit Actilyse sich verzogert.

Die Uberwachung des Blutdrucks wahrend sowie bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels ist sinnvoll. Eine intravenose Hochdruckbehandlung wird bei einem systolischen Blutdruck uber 180 mm Hg bzw. einem diastolischen Blutdruck uber 105 mm Hg empfohlen.

Der therapeutische Nutzen ist bei Patienten mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte oder einem schlecht eingestellten bzw. unbehandelten Diabetes von vornherein vermindert, dennoch ist auch bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhaltnis als positiv anzusehen.

Bei Patienten mit einem sehr leichten Schlaganfall uberwiegen die Risiken den zu erwartenden Nutzen (s. Abschnitt 4.3).

Patienten mit sehr schwerem Schlaganfall sollten wegen des hoheren Risikos von intrazerebralen Blutungen bzw. erhohtem Sterblichkeitsrisiko nicht behandelt werden (s. Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit ausgedehnten Infarkten besteht eine groBere Gefahr eines ungunstigen Ausgangs einschlieBlich schwer wiegender Blutungen und des Todes. Fur diese Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhaltnis besonders eingehend erwogen werden.

Bei Schlaganfall-Patienten sinkt die Wahrscheinlichkeit fur einen gunstigen Ausgang mit zunehmendem Lebensalter, zunehmendem Schweregrad des Schlaganfalls sowie erhohtem Blutglucosespiegel zum Zeitpunkt der stationaren Aufnahme; die Wahrscheinlichkeiten fur bleibende schwerwiegende Behinderungen, schwere intrakraniale Blutungen und Tod steigen dabei unabhangig von der Art der Behandlung. Patienten uber 80 Jahre, Patienten mit schwerem Schlaganfall (klinisch bzw. mit geeigneten bildgebenden Verfahren nachgewiesen) und Patienten mit Blutzuckerspiegeln unter 50 mg/100 ml oder uber 400 mg/100 ml bei Aufnahme sollten nicht mit Actilyse behandelt werden (s. Abschnitt 4.3).

Die Daten aus der ECASS-III-Studie und die gepoolte Analyse weisen darauf hin, dass sich mit zunehmendem Alter der klinische Netto-Nutzen einer Actilysebehandlung bei alteren Patienten im Vergleich zu jungeren Patienten verringert. Der Grund hierfur scheint zu sein, dass sich mit zunehmendem Alter der Nutzen einer Behandlung mit Actilyse verringert und das Sterblichkeitsrisiko zunimmt.

Sonstige besondere Warnhinweise:

Die Reperfusion des ischamischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnodem auslosen.

Wegen erhohter Blutungsgefahr sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Thrombolysebehandlung mit Alteplase keine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern begonnen werden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Actilyse und Arzneimitteln, die normalerweise bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt eingesetzt werden, durchgefuhrt.

Die Blutungsgefahr ist erhoht bei Gabe von Cumarin-Derivaten, oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, nicht fraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinen (LMWH) oder aktiven Substanzen, die in die Blutgerinnung eingreifen (vor, wahrend oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Therapie mit Actilyse s. Abschnitt 4.3).

Den Fallberichten uber anaphylaktoide Reaktionen zufolge erhielt ein relativ groberer Anteil der Patienten gleichzeitig ACE-Hemmer; demnach kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern das Risiko einer anaphylaktoiden Reaktion erhohen.

Gleichzeitige Gabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten erhoht das Blutungsrisiko.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Uber eine Anwendung von Alteplase in Schwangerschaft und Stillzeit liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor. Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizitat gezeigt (s. Abschnitt 5.3). Im Fall einer akuten lebensbedrohlichen Erkrankung ist der Nutzen gegen das eventuelle Risiko abzuwagen.

Es ist nicht bekannt, ob Alteplase in die Muttermilch ubergeht.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8    Nebenwirkungen

Die Haufigkeit der Nebenwirkungen wird unter Verwendung der MedDRA-Haufigkeits-Konvention beschrieben1.

Abgesehen von intrakranialen Blutungen als Nebenwirkung in der Indikation Schlaganfall und Reperfusionsarrhythmien in der Indikation Myokardinfarkt gibt es keinen medizinischen Grund anzunehmen, dass das qualitative und quantitative Nebenwirkungsprofil in den Indikationen Lungenembolie und akuter ischamischer Schlaganfall unterschiedlich von dem in der Indikation Myokardinfarkt ist.

Blutungen

Die haufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit Actilyse ist Blutung mit nachfolgendem Abfall von Hamatokrit und/oder Hamoglobin.

sehr haufig:


haufig:


gelegentlich:


selten: sehr selten:


Blutungen aus GefaBverletzungen (z. B. Hamatome)

Blutungen im Bereich der Injektionsstelle (Blutungen im Bereich der Punktionsstelle, Hamatome / Blutungen im Bereich der Kathetereinstichstelle) Intrakraniale Blutungen (z. B. zerebrale Blutungen, zerebrale Hamatome, hamorrhagischer Schlaganfall, hamorrhagische Transformation eines Schlaganfalls, intrakraniales Hamatom, subarachnoidale Blutung) bei der Behandlung des akuten ischamischen Schlaganfalls. Die symptomatische intrazerebrale Blutung stellt die haufigste Nebenwirkung bei der Behandlung des akuten ischamischen Schlaganfalls dar (bis zu 10 % der Patienten, jedoch ohne einen hierdurch verursachten Anstieg der Gesamtmortalitat und ohne einen relevanten Anstieg von Gesamtmortalitat und schwerwiegender Behinderung zusammen betrachtet, d.h. modified Rankin Scale 5 und 6).

Blutungen im Bereich des Respirationstrakts (z. B. Blutungen im Bereich des Rachens, Nasenbluten, Hamoptyse)

Gastrointestinale Blutungen (z. B. Magenblutungen, Magenulkus-Blutungen, rektale Blutungen, Hamatemesis, Melana, Blutungen im Mund, Zahnfleischblutungen) Ekchymosen

Urogenitale Blutungen (z. B. Hamaturie, Blutungen der Harnwege)

Notwendigkeit der Gabe einer Bluttransfusion

Intrakraniale Blutungen (z. B. zerebrale Blutungen, zerebrale Hamatome, hamorrhagischer Schlaganfall, hamorrhagische Transformation eines Schlaganfalls, intrakraniale Hamatome, subarachnoidale Blutungen) bei der Behandlung des akuten Myokardinfarkts und der akuten Lungenembolie,

Blutungen im Bereich des Ohres,

Hamoperikard

Retroperitoneale Blutungen (z. B. retroperitoneale Hamatome)

Blutungen parenchymatoser Organe (z. B. Leberblutung, Lungenblutung)

Blutungen im Bereich des Auges

Fur Patienten, die einen Schlaganfall (einschlieBlich intrakranialer Blutungen) oder andere schwerwiegende Blutungen erlitten, sind Falle bleibender Behinderungen und Todesfalle beschrieben.

Sollte eine potenziell bedrohliche Blutung, insbesondere eine zerebrale Blutung, auftreten, muss die fibrinolytische Therapie abgebrochen werden. Wegen der kurzen Halbwertszeit und des geringen systemischen Effekts von Actilyse auf die Gerinnungsfaktoren ist im Allgemeinen eine Substitution von Gerinnungsfaktoren nicht notwendig. In den meisten Fallen lassen sich Blutungen durch Unterbrechung der fibrinolytischen und antikoagulatorischen Therapie, Volumenersatz und manuelle Kompression des blutenden GefaBes beherrschen. Wurde innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung Heparin verabreicht, sollte die Gabe von Protamin erwogen werden. Falls in seltenen Fallen die Blutung damit nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von Blutprodukten gerechtfertigt sein. Die Transfusion von Kryoprazipitaten, Frischplasma (fresh frozen plasma) und Blutplattchen sollte in Erwagung gezogen werden; dabei ist klinische und Laborkontrolle nach jeder Verabreichung erforderlich. Anzustreben ist ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l durch die Kryoprazipitat-Transfusion. Als letzte Alternative kann die Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden.

Erkrankungen des Immunsystems:

gelegentlich:    Uberempfindlichkeitsreaktionen/anaphylaktoide Reaktionen (z. B. allergische

Reaktionen, einschlieBlich Hautausschlag, Urtikaria, Bronchospasmus, Angioodem, Hypotonie, Schock oder andere mit einer allergischen Reaktion verbundenen Symptome)

sehr selten:    Schwere Anaphylaxie

In seltenen Fallen wurde eine vorubergehende Antikorperbildung gegen Actilyse mit niedrigen Titern beobachtet. Eine klinische Relevanz konnte nicht nachgewiesen werden.

Erkrankungen des Nervensystems:

sehr selten:    Ereignisse, die das Nervensystem betreffen (z. B. epileptische Anfalle,

Konvulsionen, Aphasie, Sprechstorungen, Delirium, akutes Hirnsyndrom, Agitiertheit, Verwirrung, Depression, Psychose), oft in Verbindung mit ischamischen oder hamorrhagischen zerebrovaskularen Ereignissen

Herzerkrankungen:

Wie bei anderen fibrinolytischen Substanzen wurden die folgenden Ereignisse als Folgeerscheinung eines Herzinfarktes und / oder einer thrombolytischen Behandlung berichtet.

sehr haufig:


haufig:

gelegentlich:


Wiederholt auftretende Ischamien/Angina-pectoris-Anfalle, Hypotonie und Herzinsuffizienz/Lungenodem, Reperfusionsarrhythmien (z. B. Arrhythmien, Extrasystolen, AV Block 1. Grades bis zum kompletten AV Block, Vorhofflimmern/-flattern, Bradykardie, Tachykardie, ventrikulare Arrhythmie, ventrikulare Tachykardie / Kammerflimmern, elektromechanische Entkopplung [EMD])

Herzstillstand, kardiogener Schock und Reinfarkte

Mitralklappeninsuffizienz, Lungenembolie, andere systemische Embolien/zerebrale Embolien, Ventrikelseptumdefekt

Diese kardialen Ereignisse konnen lebensbedrohlich sein und zum Tode fuhren.

GefaBerkrankungen:

gelegentlich:    Embolien (thrombotische Embolisierung), welche zu entsprechenden Folgen in den

betroffenen Organen fuhren konnen

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Ubelkeit, Erbrechen

haufig:


Untersuchungen:

sehr haufig:    Blutdrucksenkung

haufig:    Erhohung der Korpertemperatur

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

selten:    Fettembolisation (Cholesterinkristall-Embolisation), welche zu entsprechenden

Folgen in den betroffenen Organen fuhren kann

4.9 Uberdosierung

Bei Uberdosierung von Actilyse kann es trotz der relativen Fibrinspezifitat zu einem klinisch bedeutsamen Abfall von Fibrinogen und anderer Gerinnungsfaktoren kommen. In den meisten Fallen reicht es, die physiologische Erholung der Faktoren nach Beendigung der Therapie mit Actilyse abzuwarten. Bei schweren Blutungen ist die Gabe von Frischplasma (fresh frozen plasma) oder Frischblut zu empfehlen, erforderlichenfalls konnen synthetische Antifibrinolytika gegeben werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotisches Mittel, ATC Code: B 01 A D 02.

Der Wirkstoff von Actilyse ist Alteplase, ein rekombinanter, menschlicher Gewebs-Plasminogenaktivator, ein Glykoprotein, welches Plasminogen direkt zu Plasmin aktiviert. Bei intravenoser Verabreichung bleibt Alteplase im Kreislauf relativ inaktiv. Nach Bindung an Fibrin aktiviert Alteplase das ebenfalls an Fibrin gebundene Plasminogen zu Plasmin, welches das Fibringerinnsel abbaut, sodass es zu einer Auflosung kommt.

Auf Grund der relativen Fibrinspezifitat kommt es nach einer Dosis von 100 mg Alteplase nach 4 Stunden zu einem mabigen Abfall des Fibrinogens auf etwa 60 % des Ausgangswertes. Nach 24 Stunden erreicht dieser im Allgemeinen wieder 80 %.

Plasminogen und alpha-2-Antiplasmin fallen nach 4 Stunden auf etwa 20 % bzw. 35 % des Ausgangswertes und steigen wieder auf 80 % nach 24 Stunden. Ein ausgepragter, langerdauernder Fibrinogenabfall wird nur bei wenigen Patienten beobachtet.

In einer an uber 40 000 Patienten mit akutem Herzinfarkt durchgefuhrten Studie (GUSTO) fuhrte die Gabe von 100 mg Alteplase uber 90 Minuten und einer begleitenden Infusion von intravenosem Heparin zu einer niedrigeren Sterblichkeit nach 30 Tagen (6,3 %) im Vergleich zur Gabe von

1,5 Mio. E Streptokinase uber 60 Minuten mit intravenosem oder subkutanem Heparin (7,3 %). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten war 60 und 90 Minuten nach der Thrombolysebehandlung eine hohere Infarkt-bezogene Offenheitsrate als bei Streptokinase zu beobachten. Nach 180 Minuten oder spater waren keine Unterschiede in der Offenheitsrate festzustellen.

Die 30-Tage-Sterblichkeitsrate ist unter Actilyse im Vergleich zu Patienten ohne thrombolytische Therapie niedriger.

Die Freisetzung des Enzyms alpha-Hydroxybutyrat-dehydrogenase (HBDH) ist vermindert. Die globale Ventrikelfunktion und auch die regionale Wandbewegung sind im Vergleich zu Patienten ohne fibrinolytische Therapie besser erhalten.

Herzinfarkt.

Fur Patienten, die innerhalb 6 - 12 Stunden nach Symptombeginn mit 100 mg Alteplase uber 3 Stunden behandelt wurden, zeigte eine Studie mit Placebo-Kontrolle (LATE) eine Senkung der 30-Tage-Sterblichkeit. Bei Patienten mit noch vorhandenen eindeutigen Anzeichen eines akuten Herzinfarkts kann auch eine innerhalb 24 Stunden eingeleitete Therapie nutzlich sein.

Lungenembolie

Bei Patienten mit akuter massiver Lungenembolie mit hamodynamischer Instabilitat kommt es nach Gabe von Actilyse zu einer schnellen Abnahme der GroBe des Thrombus und des Pulmonalarteriendrucks. Sterblichkeitsdaten sind nicht verfugbar.

Akuter Schlaganfall

In zwei in den USA durchgefuhrten Studien (NINDS A/B) wies ein signifikant hoherer Patientenanteil mit Alteplase ein gunstiges Behandlungsergebnis auf als mit Placebo (keine oder minimale bleibende Behinderung). Diese Befunde wurden in der ECASS-III-Studie (siehe Absatz unten) bestatigt, nachdem in der Zwischenzeit zwei in Europa durchgefuhrte Studien sowie eine weitere US-amerikanische Studie in Settings, die in den wesentlichen Punkten nicht mit der gegenwartigen europaischen Produktinformation ubereinstimmten, dies nicht nachweisen konnten.

Bei der ECASS-III-Studie handelte es sich um eine europaische placebokontrollierte Doppelblindstudie mit Patienten, bei denen ein akuter Schlaganfall in einem Zeitfenster von 3 bis

4.5    Stunden nach Symptombeginn behandelt wurde. Die Gabe des Prufpraparats in der ECASS-III-Studie entsprach der europaischen Produktinformation fur Actilyse bei der Indikation Schlaganfall, mit Ausnahme der oberen Zeitgenze bis zum Einsetzen der Behandlung (4,5 Stunden). Als primarer Endpunkt wurde eine Behinderung nach 90 Tagen festgelegt, unterteilt in gunstiges (modifizierte Rankin-Skala [mRS] 0 bis 1) oder ungunstiges (mRS 2 bis 6) Behandlungsergebnis. Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert (418 Alteplase / 403 Placebo). Mit Alteplase erzielten mehr Patienten (52,4 %) ein gunstiges Behandlungsergebnis als in der Placebo-Gruppe (45,2 %; Odds-Ratio [OR] 1,34; 95 % CI 1,02 - 1,76; p = 0,038). Die Inzidenz einer symptomatischen intrakraniellen Blutung war in der Alteplase-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe hoher (27,0 % im Vergleich zu 17,6 %, p = 0,0012. Die Sterblichkeitsrate war gering und es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Alteplase (7,7 %) und Placebo (8,4 %; p = 0,681). Die Ergebnisse einer Untergruppe der ECASS-III-Studie bestatigen dass eine langere OTT mit einem zunehmenden Risiko fur Sterblichkeit und symptomatische intrakranielle Blutungen verbunden ist. Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie weisen einen positiven klinischen Netto-Nutzen von Alteplase im Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden nach, wobei die gepoolten Daten zeigen, dass der klinische Netto-Nutzen fur Alteplase im Zeitfenster uber

4.5    Stunden nicht mehr gunstig ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten ischamischen Schlaganfallen (AIS) innerhalb von bis zu 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls bis zum Beginn der Behandlung (OTT) wird durch eine noch andauernde Registerstudie untersucht (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis In Stroke Registry). In dieser Beobachtungsstudie wurden Daten zur Sicherheit von 21.566 Patienten, die innerhalb eines Zeitfensters von 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den Daten von 2.376 Patienten, die in einem Zeitfenster von 3 bis

4.5    Stunden nach Einsetzen eines AIS behandelt wurden, verglichen. Die Inzidenz einer symptomatischen intrakraniellen Blutung (gemaB der Definition in SITS-MOST) war im Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden hoher (2,2 %) als im Zeitfenster von 0 bis zu 3 Stunden (1,7 %). Die Sterblichkeitsraten nach 3 Monaten waren beim Vergleich des Zeitfensters von 3 bis 4,5 Stunden (12,0 %) mit dem Zeitfenster von bis zu 3 Stunden (12,3 %) vergleichbar. Die nicht-adjustierte Odds-Ratio lag bei 0,97 (95 % CI: 0,84 - 1,13, p = 0,70) und die adjustierte Odds-Ratio bei 1,26 (95 % CI: 1,07 - 1,49, p = 0,005). Die Beobachtungsdaten des SITS-Registers bestatigen die Hinweise aus klinischen Studien, dass die Zeitdauer nach Auftreten eines Schlaganfalls bis zum Beginn der

Behandlung (OTT) ein wichtiger Pradiktor fur das Behandlungsergebnis nach Therapie eines akuten Schlaganfalls mit Actilyse darstellt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Alteplase wird rasch aus dem Blut eliminiert und hauptsachlich in der Leber metabolisiert (Plasmaclearance 550 - 680 ml/min). Die dominante Plasmahalbwertszeit t 1/2 a betragt 4 - 5 Minuten. Dies bedeutet, dass nach 20 Minuten weniger als 10 % der Anfangskonzentration im Plasma vorhanden sind. Fur die restliche in einem tiefen Kompartiment befindliche Menge ergibt sich eine zweite Halbwertszeit von etwa 40 Minuten.

5.3    Praklinische Daten zur Sicherheit

Bei subchronischen Toxizitatsuntersuchungen an Ratten und Affen wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen festgestellt. Mutagenitatstests erbrachten keinerlei Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Bei trachtigen Tieren wurden nach intravenoser Gabe pharmakologisch aktiver Dosen keine teratogenen Effekte gesehen. Bei Kaninchen wurde ab einer Dosis von mehr als 3 mg/kg/Tag Embryotoxizitat beobachtet (Absterben des Embryos, Reifungsverzogerung). Keine Beeintrachtigung der peri- und postnatalen Entwicklung oder der Fertilitat wurde bei Ratten bei Dosen bis 10 mg/kg/Tag beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver zur Herstellung einer Losung:

Arginin

Phosphorsaure, verdunnt Polysorbat 80

Losungsmittel:

Wasser fur Injektionszwecke

Der pH-Wert der gebrauchsfertigen Losung betragt 7,3 ± 0,5.

6.2    Inkompatibilitaten

Die entsprechend den Angaben hergestellte gebrauchsfertige Losung kann mit steriler isotonischer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlosung fur Injektionszwecke bis zu einer Minimalkonzentration von 0,2 mg Alteplase pro ml weiter verdunnt werden.

Eine weitere Verdunnung, die Verwendung von Wasser fur Injektionszwecke oder kohlenhydrathaltiger Infusionslosungen wie z. B. Dextrose sind hierfur nicht geeignet, da bei diesen Verdunnungen Trubungen der Injektionslosung beobachtet werden.

Actilyse darf mit anderen Arzneimitteln weder in derselben Infusionsflasche gemischt noch gleichzeitig uber denselben Zugang gegeben werden (auch nicht mit Heparin).

6.3    Dauer der Haltbarkeit

10-mg-, 20-mg- und 50-mg-PackungsgroBen: 3 Jahre.

Nach Rekonstitution sollte die Losung sofort verwendet werden. Die gebrauchsfertig zubereitete Losung ist jedoch bei Temperaturen von 2 °C bis 8 °C 24 Stunden und bei Temperaturen bis 25 °C 8 Stunden nach Rekonstitution haltbar.

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Fur die 10-mg-, 20-mg- und 50-mg-PackungsgroBen: Nicht uber 25 °C lagern.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Pulver zur Herstellung einer Losung:

Sterile Durchstechflaschen zu 10 ml, 20 ml oder 50 ml aus Glas, die mit einem sterilen, silikonisierten, grauen Butylgummistopfen und Aluminium/Kunststoff Flip-off-Kappe verschlossen sind.

Losungsmittel:

Fur die 10-mg-, 20-mg- und 50-mg-PackunggroBen ist das Wasser fur Injektionszwecke abhangig von der GroBe der Pulver-Durchstechflaschen in 10 ml, 20 ml oder 50 ml Durchstechflaschen gefullt. Die Durchstechflaschen mit Wasser fur Injektionszwecke sind mit Gummistopfen und Aluminium/Kunststoff Flip-off-Kappen verschlossen.

Uberleitungskanulen (nur enthalten bei den PackungsgroBen 20 mg und 50 mg)

PackungsgroBen:

10 mg:

467 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslosung 10 ml Wasser fur Injektionszwecke

933 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslosung 20 ml Wasser fur Injektionszwecke


1 Durchstechflasche mit 1 Durchstechflasche mit

20 mg:

1 Durchstechflasche mit 1 Durchstechflasche mit 1 Uberleitungskanule

50 mg:

2333 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslosung 50 ml Wasser fur Injektionszwecke


1 Durchstechflasche mit 1 Durchstechflasche mit 1 Uberleitungskanule

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Fur die Rekonstitution auf eine Endkonzentration von 1 mg Alteplase per ml sollte das gesamte mitgelieferte Losungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Actilyse-Pulver gegeben werden. Zu diesem Zweck muss die in den 20-mg- und 50-mg-PackungsgroBen enthaltene Uberleitungskanule verwendet werden.

Bei den PackungsgroBe 10 mg sollte eine Spritze benutzt werden.

Fur die Rekonstitution auf eine Endkonzentration von 2 mg Alteplase per ml sollte nur die Halfte des mitgelieferten Losungsmittels verwendet werden. In diesen Fallen sollte immer eine Spritze benutzt werden, um die benotigte Menge an Losungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Actilyse-Pulver zu geben.

In Abschnitt 4.2 befindet sich eine Tabelle mit den fur die Rekonstitution auf die jeweiligen Endkonzentrationen benotigten Mengen an Losungsmittel fur jede PackungsgroBe.

Bei der Zubereitung des Produktes aus der benotigten Menge Pulver und Losungsmittel sollte die Mischung nur leicht geschwenkt werden, bis das Pulver vollstandig gelost ist. Heftiges Schutteln ist zu unterlassen, um Schaumbildung zu vermeiden.

Die rekonstituierte Zubereitung ist eine klare und farblose bis schwach gelbliche Losung. Vor der Anwendung sollte sie auf Farbe und Vorhandensein von Partikeln visuell gepruft werden.

Die rekonstituierte Losung ist nur fur den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Losung sollte verworfen werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger StraBe 173

55216 Ingelheim am Rhein

Telefon: 0800 - 77 90 90 0

Telefax: 0 61 32/72 99 99

info@boehringer-ingelheim.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER

42414.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 21.08.2000

Datum der letzten Zulassungsverlangerung: 26.04.2004

10.    STAND DER INFORMATION

08/2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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MedDRA-Haufigkeits-Konvention:

Sehr haufig > 1/10

Haufig > 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100

Selten    >    1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten < 1/10.000 einschlieblich Einzelfalle

Nicht bekannt Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Actilyse Pulver und Lösungmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung