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• 29.08.2013   Fachinformation (deutsch)
• 30.11.2011   Fachinformation (deutsch)

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Actilyse®

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Alteplase

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält jeweils:

10 mg Alteplase (entspricht 5.800.000 I.E.) oder 20 mg Alteplase (entspricht 11.600.000 I.E.) oder 50 mg Alteplase (entspricht 29.000.000 I.E.).

Alteplase wird gentechnisch hergestellt unter Verwendung von Ovarial-Zellkulturen des chinesischen Hamsters. Die spezifische Aktivität des internen Alteplase-Referenzstandards beträgt 580.000 I.E./mg, bezogen auf den zweiten internationalen Standard der WHO für t-PA. Die Spezifikation der spezifischen Aktivität von Alteplase beträgt 522.000 bis 696.000 I.E./mg.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Das Pulver liegt in Form eines farblosen bis schwach gelblichen Lyophilisatkuchens vor.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur fibrinolytischen Therapie bei akutem Herzinfarkt.

•    90 Minuten (akzeleriertes)-Infusionsschema (s. Abschnitt 4.2) für Patienten innerhalb 6 Stunden nach Beginn der Symptome

•    3-Stunden-Infusionsschema (s. Abschnitt 4.2) für Patienten innerhalb 6 - 12 Stunden nach Beginn der Symptome und gesicherter Diagnose.

Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt konnte durch Actilyse nachgewiesenermaßen die 30-Tage-Sterblichkeit gesenkt werden.

Zur fibrinolytischen Therapie bei akuter massiver Lungenembolie mit hämodynamischer Instabilität

Die Diagnose Lungenembolie sollte möglichst mittels Pulmonalisangiographie oder nichtinvasiver Verfahren wie Lungenszintigraphie gesichert werden. Ein günstiger Einfluss auf Mortalität und Spätmorbidität ist bei Patienten mit Lungenembolie nicht nachgewiesen.

Zur fibrinolytischen Behandlung bei akutem ischämischen Schlaganfall

Die Therapie muss so früh wie möglich innerhalb von 4,5 Stunden nach Beginn der Symptome eines Schlaganfalls eingeleitet werden, nachdem zuvor eine intrakraniale Blutung durch geeignete bildgebende Verfahren ausgeschlossen wurde (z.B. kraniale Computertomografie (cCT) oder andere diagnostische Bildgebungsverfahren, die empfindlich für den Nachweis von Blutungen sind). Der Behandlungseffekt ist zeitabhängig; deshalb erhöht ein früherer Behandlungsbeginn die Wahrscheinlichkeit für ein günstiges Behandlungsergebnis.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Actilyse sollte so früh als möglich nach Symptombeginn erfolgen. Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Actilyse (10 mg, 20 mg oder 50 mg) wird unter aseptischen Bedingungen mit Wasser für Injektionszwecke entsprechend der folgenden Tabelle gelöst, sodass eine Endkonzentration von entweder 1 mg Alteplase/ml oder 2 mg Alteplase/ml erhalten wird.

Actilyse Durchstechflasche	10 mg	20 mg	50 mg
	Menge Wasser für Injektionszwecke zur Auflösung von Actilyse-Trockensubstanz
Endgültige Konzentration (a) 1 mg Alteplase/ml (ml)	10	20	50
(b) 2 mg Alteplase/ml (ml)	5	10	25

Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös verabreicht werden. Sie kann mit steriler isotonischer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke bis zu einer Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden. Eine Verdünnung der rekonstituierten Lösung mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder im Allgemeinen der Gebrauch von Kohlenhydratlösung, z. B. Glucose wird nicht empfohlen. Actilyse darf nicht mit anderen Medikamenten, weder in einer Infusionslösung noch in einem gemeinsamen Katheter gemischt werden (auch nicht mit Heparin). Weitere Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitte 6.2 und 6.6.

Die Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen ist begrenzt. Actilyse zur Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalles bei Kindern und Jugendlichen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Akuter Herzinfarkt

a) 90-Minuten (akzeleriertes)-Infusionsschema für Patienten mit Herzinfarkt, bei denen mit der Behandlung innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der Symptome begonnen werden kann:

	Alteplase Konzentration
	1 mg/ml	2 mg/ml
	ml	ml
15 mg als intravenöser Bolus	15	7,5
50 mg als Infusion in den folgenden 30 Minuten	50	25
gefolgt von einer Infusion von 35 mg über 60 Minuten, bis zur Maximaldosis von 100 mg	35	17,5

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte eine gewichtsbezogene Dosierung entsprechend der nachfolgenden Tabelle erfolgen:

	Alteplase Konzentration
	1 mg/ml	2 mg/ml
	ml	ml
15 mg als intravenöser Bolus	15	7,5
	ml/kg KG	ml/kg KG
0,75 mg/kg Körpergewicht (KG) in den folgenden 30 Minuten (maximal 50 mg)	0,75	0,375
gefolgt von einer Infusion von 0,5 mg/kg Körpergewicht (KG) über 60 Minuten (maximal 35 mg)	0,5	0,25

b) 3-Stunden-Infusionsschema für Patienten, bei denen mit der Behandlung innerhalb 6 - 12 Stunden nach Beginn der Symptome begonnen werden kann:

	Alteplase Konzentration
	1 mg/ml	2 mg/ml
	ml	ml
10 mg als intravenöser Bolus	10	5
50 mg als Infusion in der folgenden Stunde	50	25
	ml/30 min	ml/30 min
gefolgt von Infusionen von 10 mg pro 30 Minuten bis zur Maximaldosis von insgesamt 100 mg über 3 Stunden	10	5

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte eine Gesamtdosis von 1,5 mg/kg nicht überschritten werden.

Die Maximaldosis von Alteplase beträgt 100 mg.

Begleittherapie:

Eine antithrombotische Begleittherapie nach den Internationalen Richtlinien für die Behandlung von Patienten mit ST-Hebungsinfarkt wird empfohlen; sobald als möglich nach Symptombeginn sollte eine Therapie mit Acetylsalicylsäure begonnen und als lebenslange Behandlung beibehalten werden, es sei denn, sie ist kontraindiziert.

Lungenembolie

Es sollte eine Gesamtdosis von 100 mg Alteplase in 2 Stunden verabreicht werden. Die größte Erfahrung liegt mit folgendem Infusionsschema vor:

	Alteplase Konzentration
	1 mg/ml	2 mg/ml
	ml	ml
10 mg als intravenöser Bolus über 1 - 2 Minuten	10	5
gefolgt von einer intravenösen Infusion von 90 mg über 2 Stunden	90	45

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte eine Gesamtdosis von 1,5 mg/kg nicht überschritten werden.

Begleittherapie:

Nach der Gabe von Actilyse sollte eine Heparinisierung begonnen (oder wieder aufgenommen) werden, sobald die Werte der aPTT unterhalb des zweifachen der oberen Normalwertgrenze liegen. Die Infusion sollte angepasst werden, um aPTT Werte zwischen 50 und 70 s (1,5 - 2,5faches des Referenzwertes) aufrechtzuerhalten.

Akuter ischämischer Schlaganfall

Die Anwendung darf nur unter der Verantwortung und Nachsorge eines speziell in der neurovaskulären Behandlung erfahrenen Arztes vorgenommen werden. (s. Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die empfohlene Dosierung beträgt 0,9 mg Alteplase/kg Körpergewicht (insgesamt höchstens 90 mg), die innerhalb von 60 Minuten intravenös infundiert werden. 10 % der Gesamtdosis werden als initialer intravenöser Bolus verabreicht.

Die Anwendung von Actilyse muss so früh wie möglich innerhalb von 4,5 Stunden nach dem Auftreten der Symptome beginnen. Jenseits von 4,5 Stunden nach Einsetzen der Schlaganfallsymptome besteht ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Behandlung mit Actilyse, so dass sie nicht angewandt werden darf (s. Abschnitt 5.1).

Begleittherapie:

Sicherheit und Wirksamkeit dieses Dosisregimes wurde bei gleichzeitiger Gabe von Heparin und Acetylsalicylsäure innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn nicht ausreichend untersucht. Daher darf innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Actilyse keine Gabe von Acetylsalicylsäure oder intravenösem Heparin erfolgen. Sofern Heparin anderweitig indiziert erscheint (z. B. zur Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen), darf die Dosis 10.000 I.E. täglich subkutan nicht überschreiten.

4.3 Gegenanzeigen

Im Allgemeinen sollte Actilyse in allen Indikationen bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden.

Actilyse ist kontraindiziert in Fällen mit erhöhtem Blutungsrisiko wie bei:

•    wesentlicher Blutgerinnungsstörung innerhalb der letzten 6 Monate

•    bekannter hämorrhagischer Diathese

•    Patienten unter wirksamer oraler Antikoagulanzientherapie, z. B. Warfarin-Natrium (s. Abschnitt 4.4)

•    manifester oder kurz zurückliegender schwerer oder lebensgefährlicher Blutung

•    bestehender, anamnestisch bekannter intrakranialer Blutung oder Verdacht darauf

•    Verdacht auf Subarachnoidalblutung oder Zustand nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung

•    Schädigung des Zentralnervensystems in der Anamnese (z. B. Neoplasma, Aneurysma, intrakraniale oder spinale Operation)

•    kurz zurückliegender (weniger als 10 Tage) traumatischer externer Herzmassage, Entbindung, kurz zurückliegender Punktion eines nicht komprimierbaren Blutgefäßes (z. B. Vena subclavia oder Vena jugularis)

•    unkontrollierbarer schwerer arterieller Hypertonie

•    bakterieller Endokarditis, Perikarditis

•    akuter Pankreatitis

•    nachgewiesenen ulzerativen Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt innerhalb der vergangenen 3 Monate, Ösophagusvarizen, arteriellen Aneurysmata, arteriellen/venösen Missbildungen

•    Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko

•    schwerer Lebererkrankung einschließlich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und aktiver Hepatitis

•    größeren Operationen oder schweren Traumen innerhalb der vergangenen 3 Monate. Zusätzliche Gegenanzeigen bei akutem Herzinfarkt

•    Jeder hämorrhagische Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannten Ursprungs in der Anamnese

•    Anamnestisch bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten, außer einem gegenwärtigen akuten ischämischen Schlaganfall innerhalb von 3 Stunden.

Zusätzliche Gegenanzeigen bei akuter Lungenembolie

•    Jeder hämorrhagische Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannten Ursprungs in der Anamnese

•    Anamnestisch bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten, außer einem gegenwärtigen akuten ischämischen Schlaganfall innerhalb von 3 Stunden.

Zusätzliche Gegenanzeigen bei akutem ischämischen Schlaganfall

•    Beginn der Symptome des ischämischen Insultes mehr als 4,5 Stunden vor der Verabreichung der Infusion, oder wenn der Symptombeginn unbekannt ist und länger als 4,5 Stunden her sein könnte (s. Abschnitt 5.1)

•    geringfügige neurologische Defizite oder Symptome, die sich vor Infusionsbeginn rasch bessern

•    klinisch (z. B. NIHSS > 25) bzw. durch geeignete bildgebende Verfahren nachgewiesener schwerer Schlaganfall

•    Krampfanfall zu Beginn des Schlaganfalls

•    Nachweis für eine intrakraniale Blutung (ICH) im Computertomogramm

•    Symptome, die auf eine Subarachnoidalblutung hinweisen, selbst bei normalem Computertomogramm

•    Heparingabe innerhalb der vergangenen 48 Stunden und Thromboplastinzeit oberhalb des Normalwertes

•    Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese und begleitendem Diabetes

•    Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate

•    Thrombozytenzahl unter 100.000/mm³

•    systolischer Blutdruck über 185 bzw. diastolischer Blutdruck über 110 mm Hg oder Erfordernis aggressiver Maßnahmen (intravenöse Gabe von Arzneimitteln), um den Blutdruck unter diese Grenzwerte zu senken

•    Blutglucosespiegel unter 50 mg oder über 400 mg/100 ml.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Actilyse ist nicht angezeigt zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Kindern und Jugendlichen unter

18 Jahren.

Anwendung bei älteren Patienten

Actilyse ist nicht angezeigt zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Erwachsenen, die älter als

80 Jahre sind.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die thrombolytische/fibrinolytische Behandlung setzt geeignete Überwachungsmaßnahmen voraus. Actilyse sollte ausschließlich von einem in der Thrombolyse-Therapie ausgebildeten und erfahrenen Arzt und unter Bedingungen, die eine kontinuierliche Überwachung des Patienten gewährleisten, angewendet werden. Es wird empfohlen, bei der Behandlung mit Actilyse auf jeden Fall die üblichen Geräte und Medikamente zur Reanimation bereitzustellen.

Überempfindlichkeit.

Eine anhaltende Bildung von Antikörpern gegen das rekombinante, menschliche Gewebs-Plasminogenaktivator-Molekül wurde nach einmaliger Behandlung nicht beobachtet. Es liegen keine systematischen Erfahrungen zu einer wiederholten Anwendung von Actilyse vor. Anaphylaktische Reaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Actilyse sind selten und können durch die Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess) oder einen der sonstigen Bestandteile verursacht werden. Der Stopfen der Durchstechflasche aus Glas von Actilyse Pulver enthält Naturkautschuk (ein Latexderivat), welches allergische Reaktionen auslösen kann.

Sollte eine anaphylaktische Reaktion auftreten, sollte die Infusion abgebrochen und geeignete Behandlungsmaßnahmen eingeleitet werden.

Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte intrakraniale Blutungsgefahr; bei diesen Patienten sollte daher das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig geprüft werden.

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen über eine Anwendung von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen vor.

Wie bei allen Fibrinolytika ist der therapeutische Nutzen besonders sorgfältig gegen eventuelle Risiken abzuwägen, dies gilt besonders bei:

•    kleinen frischen Traumen wie Biopsien, Punktion größerer Gefäße, intramuskulären Injektionen, Herzmassage zur Reanimation

•    allen nicht in Abschnitt 4.3. erwähnten Situationen mit erhöhtem Blutungsrisiko.

Die Verwendung von starren Kathetern sollte vermieden werden.

Patienten unter oraler Antikoagulanzientherapie

Der Einsatz von Actilyse kann in Betracht gezogen werden, wenn die Dosierung oder die Zeit seit der letzten Einnahme einer Antikoagulanzientherapie eine restliche Wirksamkeit unwahrscheinlich erscheinen lassen. Dies ist durch geeignete Tests auf antikoagulative Aktivität betreffender Produkte, die keine klinisch relevante Aktivität auf das Koagulationssystem zeigen (z.B. INR < 1,3 für Vitamin-K-Antagonisten oder andere relevante Tests für andere orale Antikoagulanzien sind innerhalb des jeweiligen Normbereichs) zu bestätigen.

Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akutem Herzinfarkt

Eine Dosis von mehr als 100 mg Alteplase darf wegen eines zusätzlich erhöhten intrakranialen Blutungsrisikos nicht verabreicht werden.

Daher ist besonders darauf zu achten, dass die Alteplase-Dosis entsprechend den im Abschnitt 4.2 gegebenen Hinweisen infundiert wird.

Wie bei allen Thrombolytika ist der erwartete therapeutische Nutzen sehr sorgfältig gegen eventuelle Risiken abzuwägen, dies gilt besonders bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck über 160 mm Hg.

GPIIb/IIIa-Antagonisten

Gleichzeitige Gabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.

Zusätzliche besondere Wamhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akuter Lungenembolie Wie bei akutem Herzinfarkt (s. oben).

Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akutem ischämischen Schlaganfall Besondere Vorsichtsmaßnahmen:

Die Behandlung darf nur unter der Verantwortung und Nachsorge eines in der Behandlung von neurovaskulären Erkrankungen ausgebildeten und erfahrenen Arztes durchgeführt werden.

Besondere Warnhinweise/Umstände im Zusammenhang mit vermindertem Nutzen-Risiko-Verhältnis: Verglichen mit anderen Anwendungsgebieten tragen Patienten mit einem akuten ischämischen Schlaganfall, die mit Actilyse behandelt werden, ein deutlich höheres Risiko intrakranialer Blutungen, zumal die Blutungen vorwiegend in das vom Infarkt betroffene Gebiet hinein erfolgen.

Dies gilt insbesondere unter folgenden Bedingungen:

•    alle Situationen, die unter Abschnitt 4.3 aufgeführt sind, sowie ganz allgemein alle Situationen, die ein hohes Blutungsrisiko einschließen

•    kleine, asymptomatische Aneurysmen der Hirngefäße

•    mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Behandlungsbeginn und Auftreten der Schlaganfall-Symptomatik reduziert sich der therapeutische Nutzen, in Zusammenhang mit vermehrtem intrazerebralen Blutungsrisiko und tödlichem Ausgang, im Vergleich zu frühzeitiger behandelten Patienten. Deshalb sollte die Verabreichung von Actilyse nicht verzögert werden.

•    Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres intrazerebrales Blutungsrisiko haben, besonders wenn die Behandlung mit Actilyse sich verzögert.

Die Überwachung des Blutdrucks während sowie bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels ist sinnvoll. Eine intravenöse Hochdruckbehandlung wird bei einem systolischen Blutdruck über 180 mm Hg bzw. einem diastolischen Blutdruck über 105 mm Hg empfohlen.

Der therapeutische Nutzen ist bei Patienten mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte oder einem schlecht eingestellten bzw. unbehandelten Diabetes von vornherein vermindert, dennoch ist auch bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv anzusehen.

Bei Patienten mit einem sehr leichten Schlaganfall überwiegen die Risiken den zu erwartenden Nutzen (s. Abschnitt 4.3).

Patienten mit sehr schwerem Schlaganfall sollten wegen des höheren Risikos von intrazerebralen Blutungen bzw. erhöhtem Sterblichkeitsrisiko nicht behandelt werden (s. Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit ausgedehnten Infarkten besteht eine größere Gefahr eines ungünstigen Ausgangs einschließlich schwer wiegender Blutungen und des Todes. Für diese Patienten sollte das NutzenRisiko-Verhältnis besonders eingehend erwogen werden.

Bei Schlaganfall-Patienten sinkt die Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Ausgang mit zunehmendem Lebensalter, zunehmendem Schweregrad des Schlaganfalls sowie erhöhtem Blutglucosespiegel zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme; die Wahrscheinlichkeiten für bleibende schwerwiegende Behinderungen, schwere intrakraniale Blutungen und Tod steigen dabei unabhängig von der Art der Behandlung. Patienten über 80 Jahre, Patienten mit schwerem Schlaganfall (klinisch bzw. mit geeigneten bildgebenden Verfahren nachgewiesen) und Patienten mit Blutzuckerspiegeln unter 50 mg/100 ml oder über 400 mg/100 ml bei Aufnahme sollten nicht mit Actilyse behandelt werden (s. Abschnitt 4.3).

Die Daten aus der ECASS-III-Studie und die gepoolte Analyse weisen darauf hin, dass sich mit zunehmendem Alter der klinische Netto-Nutzen einer Actilysebehandlung bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten verringert. Der Grund hierfür scheint zu sein, dass sich mit zunehmendem Alter der Nutzen einer Behandlung mit Actilyse verringert und das Sterblichkeitsrisiko zunimmt.

Sonstige besondere Warnhinweise:

Die Reperfusion des ischämischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnödem auslösen.

Wegen erhöhter Blutungsgefahr sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Thrombolysebehandlung mit Alteplase keine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern begonnen werden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Actilyse und Arzneimitteln, die normalerweise bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt eingesetzt werden, durchgeführt.

Die Blutungsgefahr ist erhöht bei Gabe von Cumarin-Derivaten, oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, nicht fraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinen (LMWH) oder aktiven Substanzen, die in die Blutgerinnung eingreifen (vor, während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Therapie mit Actilyse s. Abschnitt 4.3).

Den Fallberichten über anaphylaktoide Reaktionen zufolge erhielt ein relativ größerer Anteil der Patienten gleichzeitig ACE-Hemmer; demnach kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern das Risiko einer anaphylaktoiden Reaktion erhöhen.

Gleichzeitige Gabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Über eine Anwendung von Alteplase in Schwangerschaft und Stillzeit liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor. Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. Abschnitt 5.3). Im Fall einer akuten lebensbedrohlichen Erkrankung ist der Nutzen gegen das eventuelle Risiko abzuwägen.

Es ist nicht bekannt, ob Alteplase in die Muttermilch übergeht.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8    Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird unter Verwendung der MedDRA-Häufigkeits-Konvention beschrieben¹.

Abgesehen von intrakranialen Blutungen als Nebenwirkung in der Indikation Schlaganfall und Reperfusionsarrhythmien in der Indikation Myokardinfarkt gibt es keinen medizinischen Grund anzunehmen, dass das qualitative und quantitative Nebenwirkungsprofil in den Indikationen Lungenembolie und akuter ischämischer Schlaganfall unterschiedlich von dem in der Indikation Myokardinfarkt ist.

Blutungen

Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit Actilyse ist Blutung mit nachfolgendem Abfall von Hämatokrit und/oder Hämoglobin.

Blutungen aus Gefäßverletzungen (z. B. Hämatome)

Blutungen im Bereich der Injektionsstelle (Blutungen im Bereich der Punktionsstelle, Hämatome / Blutungen im Bereich der Kathetereinstichstelle) Intrakraniale Blutungen (z. B. zerebrale Blutungen, zerebrale Hämatome, hämorrhagischer Schlaganfall, hämorrhagische Transformation eines Schlaganfalls, intrakraniales Hämatom, subarachnoidale Blutung) bei der Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls. Die symptomatische intrazerebrale Blutung stellt die häufigste Nebenwirkung bei der Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls dar (bis zu 10 % der Patienten, jedoch ohne einen hierdurch verursachten Anstieg der Gesamtmortalität und ohne einen relevanten Anstieg von Gesamtmortalität und schwerwiegender Behinderung zusammen betrachtet, d.h. modified Rankin Scale 5 und 6).

Blutungen im Bereich des Respirationstrakts (z. B. Blutungen im Bereich des Rachens, Nasenbluten, Hämoptyse)

Gastrointestinale Blutungen (z. B. Magenblutungen, Magenulkus-Blutungen, rektale Blutungen, Hämatemesis, Meläna, Blutungen im Mund, Zahnfleischblutungen) Ekchymosen

Urogenitale Blutungen (z. B. Hämaturie, Blutungen der Harnwege)

Notwendigkeit der Gabe einer Bluttransfusion

Intrakraniale Blutungen (z. B. zerebrale Blutungen, zerebrale Hämatome, hämorrhagischer Schlaganfall, hämorrhagische Transformation eines Schlaganfalls, intrakraniale Hämatome, subarachnoidale Blutungen) bei der Behandlung des akuten Myokardinfarkts und der akuten Lungenembolie,

Blutungen im Bereich des Ohres,

Hämoperikard

Retroperitoneale Blutungen (z. B. retroperitoneale Hämatome)

Blutungen parenchymatöser Organe (z. B. Leberblutung, Lungenblutung)

Blutungen im Bereich des Auges

Für Patienten, die einen Schlaganfall (einschließlich intrakranialer Blutungen) oder andere schwerwiegende Blutungen erlitten, sind Fälle bleibender Behinderungen und Todesfälle beschrieben.

Sollte eine potenziell bedrohliche Blutung, insbesondere eine zerebrale Blutung, auftreten, muss die fibrinolytische Therapie abgebrochen werden. Wegen der kurzen Halbwertszeit und des geringen systemischen Effekts von Actilyse auf die Gerinnungsfaktoren ist im Allgemeinen eine Substitution von Gerinnungsfaktoren nicht notwendig. In den meisten Fällen lassen sich Blutungen durch Unterbrechung der fibrinolytischen und antikoagulatorischen Therapie, Volumenersatz und manuelle Kompression des blutenden Gefäßes beherrschen. Wurde innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung Heparin verabreicht, sollte die Gabe von Protamin erwogen werden. Falls in seltenen Fällen die Blutung damit nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von Blutprodukten gerechtfertigt sein. Die Transfusion von Kryopräzipitaten, Frischplasma (fresh frozen plasma) und Blutplättchen sollte in Erwägung gezogen werden; dabei ist klinische und Laborkontrolle nach jeder Verabreichung erforderlich. Anzustreben ist ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l durch die Kryopräzipitat-Transfusion. Als letzte Alternative kann die Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden.

Erkrankungen des Immunsystems:

gelegentlich:    Überempfindlichkeitsreaktionen/anaphylaktoide Reaktionen (z. B. allergische

Reaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Schock oder andere mit einer allergischen Reaktion verbundenen Symptome)

sehr selten:    Schwere Anaphylaxie

In seltenen Fällen wurde eine vorübergehende Antikörperbildung gegen Actilyse mit niedrigen Titern beobachtet. Eine klinische Relevanz konnte nicht nachgewiesen werden.

Erkrankungen des Nervensystems:

sehr selten:    Ereignisse, die das Nervensystem betreffen (z. B. epileptische Anfälle,

Konvulsionen, Aphasie, Sprechstörungen, Delirium, akutes Hirnsyndrom, Agitiertheit, Verwirrung, Depression, Psychose), oft in Verbindung mit ischämischen oder hämorrhagischen zerebrovaskulären Ereignissen

Herzerkrankungen:

Wie bei anderen fibrinolytischen Substanzen wurden die folgenden Ereignisse als Folgeerscheinung eines Herzinfarktes und / oder einer thrombolytischen Behandlung berichtet.

Wiederholt auftretende Ischämien/Angina-pectoris-Anfälle, Hypotonie und Herzinsuffizienz/Lungenödem, Reperfusionsarrhythmien (z. B. Arrhythmien, Extrasystolen, AV Block 1. Grades bis zum kompletten AV Block, Vorhofflimmern/-flattern, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Tachykardie / Kammerflimmern, elektromechanische Entkopplung [EMD])

Herzstillstand, kardiogener Schock und Reinfarkte

Mitralklappeninsuffizienz, Lungenembolie, andere systemische Embolien/zerebrale Embolien, Ventrikelseptumdefekt

Diese kardialen Ereignisse können lebensbedrohlich sein und zum Tode führen.

Gefäßerkrankungen:

gelegentlich:    Embolien (thrombotische Embolisierung), welche zu entsprechenden Folgen in den

betroffenen Organen führen können

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Übelkeit, Erbrechen

Untersuchungen:

sehr häufig:    Blutdrucksenkung

häufig:    Erhöhung der Körpertemperatur

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

selten:    Fettembolisation (Cholesterinkristall-Embolisation), welche zu entsprechenden

Folgen in den betroffenen Organen führen kann

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung von Actilyse kann es trotz der relativen Fibrinspezifität zu einem klinisch bedeutsamen Abfall von Fibrinogen und anderer Gerinnungsfaktoren kommen. In den meisten Fällen reicht es, die physiologische Erholung der Faktoren nach Beendigung der Therapie mit Actilyse abzuwarten. Bei schweren Blutungen ist die Gabe von Frischplasma (fresh frozen plasma) oder Frischblut zu empfehlen, erforderlichenfalls können synthetische Antifibrinolytika gegeben werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotisches Mittel, ATC Code: B 01 A D 02.

Der Wirkstoff von Actilyse ist Alteplase, ein rekombinanter, menschlicher Gewebs-Plasminogenaktivator, ein Glykoprotein, welches Plasminogen direkt zu Plasmin aktiviert. Bei intravenöser Verabreichung bleibt Alteplase im Kreislauf relativ inaktiv. Nach Bindung an Fibrin aktiviert Alteplase das ebenfalls an Fibrin gebundene Plasminogen zu Plasmin, welches das Fibringerinnsel abbaut, sodass es zu einer Auflösung kommt.

Auf Grund der relativen Fibrinspezifität kommt es nach einer Dosis von 100 mg Alteplase nach 4 Stunden zu einem mäßigen Abfall des Fibrinogens auf etwa 60 % des Ausgangswertes. Nach 24 Stunden erreicht dieser im Allgemeinen wieder 80 %.

Plasminogen und alpha-2-Antiplasmin fallen nach 4 Stunden auf etwa 20 % bzw. 35 % des Ausgangswertes und steigen wieder auf 80 % nach 24 Stunden. Ein ausgeprägter, längerdauernder Fibrinogenabfall wird nur bei wenigen Patienten beobachtet.

In einer an über 40 000 Patienten mit akutem Herzinfarkt durchgeführten Studie (GUSTO) führte die Gabe von 100 mg Alteplase über 90 Minuten und einer begleitenden Infusion von intravenösem Heparin zu einer niedrigeren Sterblichkeit nach 30 Tagen (6,3 %) im Vergleich zur Gabe von

1,5 Mio. E Streptokinase über 60 Minuten mit intravenösem oder subkutanem Heparin (7,3 %). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten war 60 und 90 Minuten nach der Thrombolysebehandlung eine höhere Infarkt-bezogene Offenheitsrate als bei Streptokinase zu beobachten. Nach 180 Minuten oder später waren keine Unterschiede in der Offenheitsrate festzustellen.

Die 30-Tage-Sterblichkeitsrate ist unter Actilyse im Vergleich zu Patienten ohne thrombolytische Therapie niedriger.

Die Freisetzung des Enzyms alpha-Hydroxybutyrat-dehydrogenase (HBDH) ist vermindert. Die globale Ventrikelfunktion und auch die regionale Wandbewegung sind im Vergleich zu Patienten ohne fibrinolytische Therapie besser erhalten.

Herzinfarkt.

Für Patienten, die innerhalb 6 - 12 Stunden nach Symptombeginn mit 100 mg Alteplase über 3 Stunden behandelt wurden, zeigte eine Studie mit Placebo-Kontrolle (LATE) eine Senkung der 30-Tage-Sterblichkeit. Bei Patienten mit noch vorhandenen eindeutigen Anzeichen eines akuten Herzinfarkts kann auch eine innerhalb 24 Stunden eingeleitete Therapie nützlich sein.

Lungenembolie

Bei Patienten mit akuter massiver Lungenembolie mit hämodynamischer Instabilität kommt es nach Gabe von Actilyse zu einer schnellen Abnahme der Größe des Thrombus und des Pulmonalarteriendrucks. Sterblichkeitsdaten sind nicht verfügbar.

Akuter Schlaganfall

In zwei in den USA durchgeführten Studien (NINDS A/B) wies ein signifikant höherer Patientenanteil mit Alteplase ein günstiges Behandlungsergebnis auf als mit Placebo (keine oder minimale bleibende Behinderung). Diese Befunde wurden in der ECASS-III-Studie (siehe Absatz unten) bestätigt, nachdem in der Zwischenzeit zwei in Europa durchgeführte Studien sowie eine weitere US-amerikanische Studie in Settings, die in den wesentlichen Punkten nicht mit der gegenwärtigen europäischen Produktinformation übereinstimmten, dies nicht nachweisen konnten.

Bei der ECASS-III-Studie handelte es sich um eine europäische placebokontrollierte Doppelblindstudie mit Patienten, bei denen ein akuter Schlaganfall in einem Zeitfenster von 3 bis

4.5    Stunden nach Symptombeginn behandelt wurde. Die Gabe des Prüfpräparats in der ECASS-III-Studie entsprach der europäischen Produktinformation für Actilyse bei der Indikation Schlaganfall, mit Ausnahme der oberen Zeitgenze bis zum Einsetzen der Behandlung (4,5 Stunden). Als primärer Endpunkt wurde eine Behinderung nach 90 Tagen festgelegt, unterteilt in günstiges (modifizierte Rankin-Skala [mRS] 0 bis 1) oder ungünstiges (mRS 2 bis 6) Behandlungsergebnis. Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert (418 Alteplase / 403 Placebo). Mit Alteplase erzielten mehr Patienten (52,4 %) ein günstiges Behandlungsergebnis als in der Placebo-Gruppe (45,2 %; Odds-Ratio [OR] 1,34; 95 % CI 1,02 - 1,76; p = 0,038). Die Inzidenz einer symptomatischen intrakraniellen Blutung war in der Alteplase-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe höher (27,0 % im Vergleich zu 17,6 %, p = 0,0012. Die Sterblichkeitsrate war gering und es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Alteplase (7,7 %) und Placebo (8,4 %; p = 0,681). Die Ergebnisse einer Untergruppe der ECASS-III-Studie bestätigen dass eine längere OTT mit einem zunehmenden Risiko für Sterblichkeit und symptomatische intrakranielle Blutungen verbunden ist. Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie weisen einen positiven klinischen Netto-Nutzen von Alteplase im Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden nach, wobei die gepoolten Daten zeigen, dass der klinische Netto-Nutzen für Alteplase im Zeitfenster über

4.5    Stunden nicht mehr günstig ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten ischämischen Schlaganfällen (AIS) innerhalb von bis zu 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls bis zum Beginn der Behandlung (OTT) wird durch eine noch andauernde Registerstudie untersucht (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis In Stroke Registry). In dieser Beobachtungsstudie wurden Daten zur Sicherheit von 21.566 Patienten, die innerhalb eines Zeitfensters von 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den Daten von 2.376 Patienten, die in einem Zeitfenster von 3 bis

4.5    Stunden nach Einsetzen eines AIS behandelt wurden, verglichen. Die Inzidenz einer symptomatischen intrakraniellen Blutung (gemäß der Definition in SITS-MOST) war im Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden höher (2,2 %) als im Zeitfenster von 0 bis zu 3 Stunden (1,7 %). Die Sterblichkeitsraten nach 3 Monaten waren beim Vergleich des Zeitfensters von 3 bis 4,5 Stunden (12,0 %) mit dem Zeitfenster von bis zu 3 Stunden (12,3 %) vergleichbar. Die nicht-adjustierte OddsRatio lag bei 0,97 (95 % CI: 0,84 - 1,13, p = 0,70) und die adjustierte Odds-Ratio bei 1,26 (95 % CI: 1,07 - 1,49, p = 0,005). Die Beobachtungsdaten des SITS-Registers bestätigen die Hinweise aus klinischen Studien, dass die Zeitdauer nach Auftreten eines Schlaganfalls bis zum Beginn der

Behandlung (OTT) ein wichtiger Prädiktor für das Behandlungsergebnis nach Therapie eines akuten Schlaganfalls mit Actilyse darstellt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Alteplase wird rasch aus dem Blut eliminiert und hauptsächlich in der Leber metabolisiert (Plasmaclearance 550 - 680 ml/min). Die dominante Plasmahalbwertszeit t _{1/2 a} beträgt 4 - 5 Minuten. Dies bedeutet, dass nach 20 Minuten weniger als 10 % der Anfangskonzentration im Plasma vorhanden sind. Für die restliche in einem tiefen Kompartiment befindliche Menge ergibt sich eine zweite Halbwertszeit von etwa 40 Minuten.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei subchronischen Toxizitätsuntersuchungen an Ratten und Affen wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen festgestellt. Mutagenitätstests erbrachten keinerlei Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Bei trächtigen Tieren wurden nach intravenöser Gabe pharmakologisch aktiver Dosen keine teratogenen Effekte gesehen. Bei Kaninchen wurde ab einer Dosis von mehr als 3 mg/kg/Tag Embryotoxizität beobachtet (Absterben des Embryos, Reifungsverzögerung). Keine Beeinträchtigung der peri- und postnatalen Entwicklung oder der Fertilität wurde bei Ratten bei Dosen bis 10 mg/kg/Tag beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver zur Herstellung einer Lösung:

Arginin

Phosphorsäure, verdünnt Polysorbat 80

Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke

Der pH-Wert der gebrauchsfertigen Lösung beträgt 7,3 ± 0,5.

6.2    Inkompatibilitäten

Die entsprechend den Angaben hergestellte gebrauchsfertige Lösung kann mit steriler isotonischer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke bis zu einer Minimalkonzentration von 0,2 mg Alteplase pro ml weiter verdünnt werden.

Eine weitere Verdünnung, die Verwendung von Wasser für Injektionszwecke oder kohlenhydrathaltiger Infusionslösungen wie z. B. Dextrose sind hierfür nicht geeignet, da bei diesen Verdünnungen Trübungen der Injektionslösung beobachtet werden.

Actilyse darf mit anderen Arzneimitteln weder in derselben Infusionsflasche gemischt noch gleichzeitig über denselben Zugang gegeben werden (auch nicht mit Heparin).

6.3    Dauer der Haltbarkeit

10-mg-, 20-mg- und 50-mg-Packungsgrößen: 3 Jahre.

Nach Rekonstitution sollte die Lösung sofort verwendet werden. Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung ist jedoch bei Temperaturen von 2 °C bis 8 °C 24 Stunden und bei Temperaturen bis 25 °C 8 Stunden nach Rekonstitution haltbar.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für die 10-mg-, 20-mg- und 50-mg-Packungsgrößen: Nicht über 25 °C lagern.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver zur Herstellung einer Lösung:

Sterile Durchstechflaschen zu 10 ml, 20 ml oder 50 ml aus Glas, die mit einem sterilen, silikonisierten, grauen Butylgummistopfen und Aluminium/Kunststoff Flip-off-Kappe verschlossen sind.

Lösungsmittel:

Für die 10-mg-, 20-mg- und 50-mg-Packunggrößen ist das Wasser für Injektionszwecke abhängig von der Größe der Pulver-Durchstechflaschen in 10 ml, 20 ml oder 50 ml Durchstechflaschen gefüllt. Die Durchstechflaschen mit Wasser für Injektionszwecke sind mit Gummistopfen und Aluminium/Kunststoff Flip-off-Kappen verschlossen.

Überleitungskanülen (nur enthalten bei den Packungsgrößen 20 mg und 50 mg)

Packungsgrößen:

10 mg:

1 Durchstechflasche mit 1 Durchstechflasche mit

20 mg:

1 Durchstechflasche mit 1 Durchstechflasche mit 1 Überleitungskanüle

50 mg:

1 Durchstechflasche mit 1 Durchstechflasche mit 1 Überleitungskanüle

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Für die Rekonstitution auf eine Endkonzentration von 1 mg Alteplase per ml sollte das gesamte mitgelieferte Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Actilyse-Pulver gegeben werden. Zu diesem Zweck muss die in den 20-mg- und 50-mg-Packungsgrößen enthaltene Überleitungskanüle verwendet werden.

Bei den Packungsgröße 10 mg sollte eine Spritze benutzt werden.

Für die Rekonstitution auf eine Endkonzentration von 2 mg Alteplase per ml sollte nur die Hälfte des mitgelieferten Lösungsmittels verwendet werden. In diesen Fällen sollte immer eine Spritze benutzt werden, um die benötigte Menge an Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Actilyse-Pulver zu geben.

In Abschnitt 4.2 befindet sich eine Tabelle mit den für die Rekonstitution auf die jeweiligen Endkonzentrationen benötigten Mengen an Lösungsmittel für jede Packungsgröße.

Bei der Zubereitung des Produktes aus der benötigten Menge Pulver und Lösungsmittel sollte die Mischung nur leicht geschwenkt werden, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Heftiges Schütteln ist zu unterlassen, um Schaumbildung zu vermeiden.

Die rekonstituierte Zubereitung ist eine klare und farblose bis schwach gelbliche Lösung. Vor der Anwendung sollte sie auf Farbe und Vorhandensein von Partikeln visuell geprüft werden.

Die rekonstituierte Lösung ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung sollte verworfen werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Straße 173

55216 Ingelheim am Rhein

Telefon: 0800 - 77 90 90 0

Telefax: 0 61 32/72 99 99

info@boehringer-ingelheim.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER

42414.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 21.08.2000

Datum der letzten Zulassungsverlängerung: 26.04.2004

10.    STAND DER INFORMATION

08/2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig

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1

MedDRA-Häufigkeits-Konvention:

Sehr häufig > 1/10

Häufig > 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100

Selten    >    1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten < 1/10.000 einschließlich Einzelfälle

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar