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Activelle



Gebrauchsinformation Activelle


Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben Seite: 17


GEBRAUCHSINFORMATION



Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen

  • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

  • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

  • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dasselbe Krankheitsbild haben wie Sie.


Diese Packungsbeilage beinhaltet:


1. Was sind Activelle®Filmtabletten und wofür werden sie angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Activelle®Filmtabletten beachten?

3. Wie sind Activelle®Filmtabletten einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie sind Activelle®Filmtabletten aufzubewahren?


Bezeichnung des Arzneimittels:


Activelle®Filmtabletten


Die arzneilich wirksamen Bestandteile sind Estradiol-Hemihydrat und Norethisteronacetat


Eine weiße Filmtablette enthält: Estradiol 1 mg als Estradiol-Hemihydrat und Norethisteronacetat 0,5 mg


Die sonstigen Bestandteile sind:


Der Tablettenkern enthält: Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Copovidon, Talkum und Magnesiumstearat


Der Filmüberzug enthält: Hypromellose, Triacetin und Talkum


Pharmazeutischer Unternehmer


Novo Nordisk Pharma GmbH

Brucknerstraße 1

55127 Mainz

Tel.: 06131 / 903-0

Fax: 06131 / 903-250


Hersteller


Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsvaerd

Dänemark



1. Was sind Activelle®Filmtabletten und wofür werden sie angewendet?


Activelle®Filmtabletten enthalten die weiblichen Sexualhormone Estradiol und Norethisteronacetat. Das Estradiol ist mit dem in den Eierstöcken der Frau produzierten Estradiol identisch. Norethisteronacetat ist ein künstliches Gestagen, welches in ähnlicher Weise wie Progesteron (Gelbkörperhormon), ein weiteres wichtiges Sexualhormon der Frau, wirkt.


Activelle Filmtabletten werden angewendet:

  • Zur Hormonersatzbehandlung bei Symptomen eines Estrogenmangels bei Frauen die noch ihre Gebärmutter haben und deren Menopause (letzte Periodenblutung) länger als 1 Jahr zurückliegt.

  • Zur Vorbeugung einer Osteoporose (Knochenschwund) bei Frauen nach der letzten Periodenblutung, bei denen ein hohes Risiko für zukünftige Knochenbrüche besteht und die andere zu diesem Zweck angewendete Arzneimittel nicht vertragen haben oder nicht anwenden dürfen. Ihr Arzt sollte verfügbare Behandlungsmöglichkeiten mit Ihnen besprechen.


Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.


Activelle Filmtabletten sind in 1 oder 3 Kalenderpackungen mit jeweils 28 Filmtabletten erhältlich. Die Filmtabletten tragen auf der einen Seite die Gravur NOVO 288 und auf der anderen den APIS-Stier.


2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Activelle®Filmtabletten beachten?


Activelle Filmtabletten dürfen nicht eingenommen werden bei


  • bekanntem bestehenden oder früher aufgetretenem Brustkrebs bzw. einem entsprechenden Verdacht

  • bekannten anderen Tumoren, deren Wachstum durch Zufuhr bestimmter weiblicher Geschlechtshormone (Estrogene) angeregt wird (v. a. Krebs der Gebärmutterschleimhaut) oder einem entsprechenden Verdacht

  • Blutungen aus der Scheide, deren Ursache vom Arzt nicht geklärt ist

  • unbehandelter übermäßiger Verdickung der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie)

  • bestehenden oder früher aufgetretenen venösen thromboembolischen Erkrankungen (z B. Blutgerinnselbildung in den tiefen Venen, Lungenembolie)

  • bestehenden oder erst kurze Zeit zurückliegenden arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (z. B. Blutgerinnselbildung in den Arterien), v. a. anfallsartig auftretende Brustschmerzen mit Brustenge (Angina pectoris), Herzinfarkt

  • akuter Lebererkrankung oder zurückliegenden Lebererkrankungen, solange sich wichtige Leberwerte nicht normalisiert haben

  • bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Wirkstoff oder Hilfsstoff

  • Porphyrie (Stoffwechselerkrankung mit Störung der Bildung des roten Blutfarbstoffes)


Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Activelle Filmtabletten ist erforderlich


Die Einnahme von Activelle Filmtabletten sollte nur begonnen werden, wenn die Symptome des Estrogenmangels die Lebensqualität beeinträchtigen. In jedem Fall sollte Ihr Arzt mindestens einmal jährlich eine sorgfältige Abschätzung von Nutzen und Risiken der Behandlung vornehmen. Die Behandlung sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.


Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen


Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonersatztherapie sollte eine vollständige Erfassung aller wichtigen Krankheiten in Ihrer Vorgeschichte sowie bei nahen Verwandten durchgeführt werden. Die ärztliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an dieser Erfassung der Krankengeschichten sowie den erwähnten Gegenanzeigen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden, die sich in Häufigkeit und Art nach Ihrer persönlichen Gesundheitssituation richten. Ihr Arzt sollte Ihnen erläutern, welche Veränderungen Ihrer Brüste Sie ihm mitteilen müssen. Die Untersuchungen, u. a. Röntgenaufnahmen der Brüste (Mammographie), sollten entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und vor dem Hintergrund Ihrer persönlichen Gesundheitssituation durchgeführt werden.


Situationen, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern


Eine engmaschige Überwachung Ihres Gesundheitszustandes ist erforderlich, wenn bei Ihnen eine der folgenden Situationen oder Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonersatztherapie mit Activelle Filmtabletten auftritt bzw. sich verschlechtert.


Folgende Erkrankungen bzw. Risikofaktoren sind zu beachten:

  • gutartige Geschwulst in der Muskelschicht der Gebärmutter (Uterusmyom) oder Ansiedlung von Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter (Endometriose)

  • in der Vergangenheit aufgetretene Blutgerinnsel in den Gefäßen (Thromboembolien) oder entsprechende Risikofaktoren hierfür (siehe unten)

  • Risikofaktoren für estrogenabhängige Krebserkrankungen, z. B. Auftreten von Brustkrebs bei nahen Blutsverwandten (z. B. Mutter, Großmutter, Schwestern)

  • Bluthochdruck

  • Lebererkrankungen (z. B. gutartige Lebergeschwulst – Leberadenom)

  • Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

  • Gallensteinerkrankungen

  • Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

  • Schmetterlingsflechte (systemischer Lupus erythematodes, eine bestimmte Autoimmunerkrankung)

  • übermäßige Verdickung der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie) in der Vorgeschichte

  • Krampfanfälle (Epilepsie)

  • Asthma

  • Versteifung der Verbindungen zwischen den Gehörknöchelchen (Otosklerose)


Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie muss bei Auftreten von Gegenanzeigen sowie in den folgenden Situationen abgebrochen werden:

- Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion

- deutliche Erhöhung des Blutdrucks

- neues Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen

- Schwangerschaft


Übermäßige Verdickung der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie)


Bei Frauen mit Gebärmutter wurde festgestellt, dass das Risiko einer Endometriumhyperplasie (übermäßige Verdickung der Gebärmutterschleimhaut) und eines Endometriumkarzinoms (Krebs der Gebärmutterschleimhaut) erhöht ist, wenn Estrogene alleine (Estrogen-Monotherapie), d. h. ohne zusätzliche Gabe eines Gelbkörperhormons (Gestagen), angewendet werden. Mit zunehmender Dauer der Anwendung der Estrogen-Monotherapie erhöht sich das Risiko.



Daten aus Studien besagen, dass bei etwa 5 von 1.000 Frauen, die keine Hormonersatztherapie anwenden, zwischen ihrem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom festgestellt wird. Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie erhöht sich dieses Risiko in Abhängigkeit von der Dauer der Behandlung und der Estrogendosis um das 2- bis 12-fache gegenüber Nichtanwenderinnen. Bei Frauen mit Gebärmutter wird dieses Risiko durch die zusätzliche Einnahme eines Gestagens zu dem Estrogen (pro Zyklus mindestens 12 Tage lang) weitgehend vermindert.



In den ersten Monaten einer Hormonersatztherapie können Durchbruchs- und Schmierblutungen auftreten. Wenn solche Blutungen über die ersten Behandlungsmonate hinausgehen, erst nach einer längeren Behandlungszeit einsetzen oder diese nach Beendigung der Hormonersatztherapie anhalten, sollten Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt aufsuchen, um die Ursache der Blutungen feststellen zu lassen. Ggf. muss durch Beurteilung einer Gewebeprobe der Gebärmutterschleimhaut eine bösartige Geschwulst ausgeschlossen werden.


Brustkrebs


In verschiedenen Studien wurde bei Frauen, die im Rahmen einer Hormonersatztherapie über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon angewendet hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt. Dieses erhöhte Risiko zeigte sich für alle Formen einer Hormonersatztherapie nach einigen Anwendungsjahren. Es steigt mit zunehmender Behandlungsdauer an, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Beendigung der Behandlung auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.


Das Risiko einer Brustkrebserkrankung ist größer, wenn Frauen ein Kombinationspräparat, bestehend aus einem Estrogen und einem Gestagen, zur Hormonersatztherapie anwenden, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und der Weise, wie es mit dem Estrogen kombiniert wird (kontinuierlich oder sequenziell). Es gibt keinen Unterschied im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Anwendungsarten (z. B. als Tablette oder Pflaster).


Es gibt Hinweise, dass die Brusttumoren bei Frauen, die eine bestimmte Kombination aus einem Estrogen und einem Gestagen (konjugierte equine Estrogene, fortlaufend kombiniert mit Medroxyprogesteron­acetat) anwenden, etwas größer sind und häufiger Tochtergeschwülste in den benachbarten Lymphknoten ausgebildet haben, als die Brusttumoren unbehandelter Frauen.

Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle ist im Altersbereich zwischen 45 und 65 Jahren weitgehend unabhängig vom Alter der Frauen bei Beginn der Hormonersatztherapie.


In einer „Million Women Study“ genannten Studie wurde der Einfluss verschiedener Präparate zur Hormonersatztherapie auf das Brustkrebsrisiko untersucht. Berechnet auf 1.000 Frauen besagen die Ergebnisse Folgendes:

Betrachtet man 1.000 Frauen, die keine Hormone angewendet haben, so wird im Durchschnitt bei 32 Frauen zwischen dem 50. und 64. Lebensjahr ein Brustkrebs festgestellt werden.

Bei 1.000 Frauen, die nur mit einem Estrogen (d. h. ohne Gestagen) behandelt wurden, wurden im entsprechenden Altersabschnitt im Durchschnitt

  • nach 5-jähriger Therapie 1,5 zusätzliche Brustkrebsfälle

  • und nach 10-jähriger Therapie 5 zusätzliche Brustkrebsfälle festgestellt.


Bei 1.000 Frauen, die mit einer Kombinationstherapie (d. h. Estrogen und Gestagen) behandelt wurden, wurden im entsprechenden Altersabschnitt im Durchschnitt

  • nach 5-jähriger Therapie 6 zusätzliche Brustkrebsfälle

  • und nach 10-jähriger Therapie 19 zusätzliche Brustkrebsfälle festgestellt.


Laut Schätzung der so genannten„WHI-Studie“ (mit Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln) ergeben sich folgende Berechnungen des Brustkrebsrisikos:

Von 1.000 Frauen der Altersgruppe 50 - 79 Jahre, die keine Hormonersatztherapie erhalten hatten, wurde innerhalb von 5 Jahren bei 16 Frauen Brustkrebs festgestellt.

Von 1.000 Frauen, die mit einer Kombination aus Estrogen und Gestagen behandelt wurden, traten innerhalb von 5 Jahren 4 zusätzliche Fälle von Brustkrebs auf.


Die Hormonersatztherapie, insbesondere die Kombination aus Estrogenen und Gestagenen, verringert die Durchlässigkeit des Brustdrüsengewebes für Röntgenstrahlen. Dadurch kann der Nachweis eines Brustkrebses bei Untersuchung der Brust mit Röntgenstrahlen (Mammographie) erschwert werden.


Venöse Thromboembolie


Die Anwendung von Arzneimitteln zum Hormonersatz ist im Vergleich zur Nichtanwendung mit einem erhöhten Risiko für Verschlüsse der tiefen Venen durch Blutgerinnsel (Thrombosen) verbunden, die sich unter Umständen lösen und in die Lunge gelangen können (Lungenembolie). Thrombosen und Lungenembolie werden als venöse thromboembolische Erkrankungen bezeichnet. Das Risiko für das Auftreten venöser thromboembolischer Erkrankungenist insbesondere im ersten Jahr der Hormonersatztherapie erhöht.


Die Auswertung neuerer Studien, die das Risiko für solche venöse thromboembolische Erkrankungen untersuchten, führte zu folgenden Ergebnissen:

Alle Frauen haben ein altersabhängiges Grundrisiko, eine venöse thromboembolische Erkrankung zu erleiden. Innerhalb von 5 Jahren erkranken daran etwa 3 von 1.000 Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren, die keine Hormone anwenden. Bei Frauen dieser Altersgruppe, die Hormone anwenden, sind es etwa 7 von 1.000 Frauen, d. h. es ist mit 4 zusätzlichen Fällen zu rechnen.

Unter Frauen im Alter von 60 bis 69 Jahren, die keine Hormone anwenden, erleiden innerhalb von 5 Jahren 8 von 1.000 Frauen eine venöse thromboembolische Erkrankung. Bei 1.000 Frauen der gleichen Altersgruppe, die Hormone anwenden, ist mit etwa 17 Fällen zu rechnen, d. h. es treten etwa 9 zusätzliche Fälle auf.

Allgemein anerkannte Risikofaktoren für die Entwicklung venöser thromboembolischer Erkrankungen sind:

  • venöse thromboembolische Erkrankungen in der eigenen Krankengeschichte bzw. eine entsprechende familiäre Belastung

  • erhebliches Übergewicht (so genannter „Body Mass Index“ (BMI) über 30 kg/m2)

  • Schmetterlingsflechte (systemischer Lupus erythematodes, eine bestimmte Autoimmunerkrankung)


Über die Bedeutung von Krampfadern (Varizen) für das Auftreten einer venösen thromboembolischen Erkrankung besteht keine einheitliche Meinung.


Patientinnen mit venösen thromboembolischen Erkrankungen in der Vorgeschichte oder bekannter Neigung zur Bildung von inneren Blutgerinnseln (Thrombosen) haben ein erhöhtes Risiko, eine solche Erkrankung erneut zu erleiden. Eine Hormonersatztherapie kann dieses Risiko erhöhen.

Wenn bei Ihnen oder Ihren nahen Blutsverwandten Blutgerinnsel bzw. deren Verschleppung im Blutstrom (venöse thromboembolische Erkrankungen) oder wie­derholte spontane Fehlgeburten aufgetreten sind, sollte geklärt werden, ob eine Neigung zu venösen thromboembolischen Erkrankungen vorliegt. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Mitteln zur Hemmung der Blutgerinnung dürfen Sie keine Hormonersatzpräparate anwenden. Sollten Sie bereits mit Gerinnungshemmern behandelt werden, sollte der Arzt Nutzen und Risiko einer Hormonersatztherapie sorgfältig gegeneinander abwägen.

Das Risiko für venöse thromboembolische Erkrankungen kann bei längerer Ruhigstellung (z. B. Bettlägerigkeit, Bein im Gipsverband) sowie schwereren Verletzungen oder größeren Operationen vorübergehend erhöht sein. Bei Patientinnen, die eine Hormonersatztherapie durchführen, sollten, wie bei allen Patienten nach erfolgten Operationen, die Vorsorgemaßnahmen zur Verhinderung einer venösen thromboembolischen Erkrankung äußerst genau eingehalten werden.

Wenn bei Ihnen eine Operation geplant ist, informieren Sie Ihren Arzt. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem bei Eingriffen in der Bauchregion oder orthopädi­schen Operationen an den Beinen, mit einer längeren Ruhigstellung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine Unterbrechung der Hormonersatzbehandung 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Diese Behandlung sollte ggf. erst wieder aufgenommen werden, wenn Ihre Bewegungsfähigkeit vollständig wiederhergestellt ist.

Falls bei Ihnen nach Beginn der Hormonersatztherapie Anzeichen einer venösen thromboembolischen Erkrankung auftreten bzw. ein Verdacht darauf besteht, muss die Behandlung mit Activelle Filmtablettensofort abgebrochen werden. Wenn Sie bei sich mögliche Anzeichen für eine venöse thromboembolische Erkrankung bemerken (schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot), müssen Sie umgehend Kontakt mit einem Arzt aufnehmen.


Erkrankungen der Herzkranzgefäße


Aus großen klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen Nutzen in Bezug auf Erkrankungen der Herzkranzgefäße durch Anwendung von Arzneimitteln zur Hormonersatztherapie mit einer bestimmten Wirkstoffkombination (konjugierte equine Estrogene, fortlaufend kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat). Zwei große klinische Studien zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Erkrankungen der Herzkranzgefäße im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen. Für andere Arzneimittel zur Hormonersatztherapie mit anderen Wirkstoffen (wie Activelle Filmtabletten) gibt es derzeit nur wenige Daten aus großen klinischen Studien, in denen die Wirkungen auf die Herzkranzgefäße untersucht wurden. Daher ist es unklar, ob diese Ergebnisse auch für andere Hormonersatztherapie-Präparate gelten.


Schlaganfall


In einer großen klinischen Studie (WHI-Kombi-Studie) wurde ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall bei gesunden Frauen während einer Behandlung mit einer bestimmten Wirkstoffkombination (konjugierte Estrogene, fortlaufend kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat) gefunden.


Demnach erleiden etwa 3 von 1.000 Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren, die keine Hormone anwenden, einen Schlaganfall innerhalb einer Zeitspanne von 5 Jahren bzw. etwa 11 von 1.000 Frauen im Alter von 60 bis 69 Jahren. Bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren, die diese Arzneimittel anwenden, tritt etwa 1 zusätzlicher Schlaganfall pro 1.000 Frauen auf. Bei Frauen im Alter von 60 bis 69 Jahren, die diese Arzneimittel anwenden, sind es etwa 4 zusätzliche Fälle pro 1.000 Frauen. Es ist nicht bekannt, ob dieses erhöhte Risiko auch auf andere Hormonersatztherapie-Präparate zutrifft.


Eierstockkrebs


Es liegen Hinweise aus einigen epidemiologischen Studien vor, dass eine Langzeitbehandlung über mindestens 5 bis 10 Jahre mit Estrogenen allein (d. h. ohne Zusatz von Gestagen) bei Frauen mit entfernter Gebärmutter mit einem erhöhten Risiko für einen Eierstockkrebs verbunden sein könnte. Ob dieses Risiko auch besteht, wenn zusätzlich zu dem Estrogen ein Gestagen angewendet wird, ist nicht geklärt.


Sonstige Erkrankungszustände

- Patientinnen mit eingeschränkter Funktion der Niere oder des Herzens

Estrogene können eine Flüssigkeitsansammlung im Körper bewirken; daher sollten Sie, wenn bei Ihnen Herz- oder Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sorgfältig beobachtet werden. Wenn Sie an einer schweren Nierenfunktionsstörung leiden, sollten Sie engmaschig überwacht werden, weil ein Anstieg der im Blut zirkulierenden Estrogene zu erwarten ist.


- Patientinnen mit einer bestimmten Fettstoffwechselstörung (Hypertriglyceridämie)

Wenn bei Ihnen bestimmte Blutfettwerte (Triglyceride) erhöht sind, sollten Ihre Blutfettwerte während der Behandlung mit Activelle Filmtabletten engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie in seltenen Fällen von einem starken Triglyceridanstieg im Blut mit einer nachfolgenden Entzündung der Bauchspeicheldrüse berichtet wurde.


- Einfluss von Activelle Filmtabletten auf die Laborparameter der Schilddrüse, der Geschlechtshormone und von Kortikosteroiden


Estrogene können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen (z. B. Schilddrüsentests; Spiegel von Geschlechtshormon-bindendem Protein und Kortikoid-bindendem Protein). Wenn bei Ihnen ein solcher Test durchgeführt werden soll, informieren Sie den verantwortlichen Arzt darüber, dass Sie eine Hormonersatztherapie anwenden. Die Konzentrationen der Hormone, die in den o. g. Tests untersucht werden und die für die Hormonwirkung verantwortlich sind, bleiben dabei unverändert. D. h., Sie müssen nicht mit Symptomen wie z. B. bei einer Schilddrüsenunterfunktion rechnen. Die Konzentration bestimmter Eiweißstoffe im Blut (Angiotensinogen/Renin-Substrat, 1-Antitrypsin und Coeruloplasmin) kann verändert sein.




Hirnleistungsstörung (Demenz)



Es ist nicht schlüssig nachgewiesen, dass sich durch eine Hormonersatztherapie die geistigen Fähigkeiten (Gedächtnis, Wahrnehmung, Denken, Lernen, Urteilsvermögen, Erinnerung etc.) verbessern. Aus einer großen Studie gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko einer Hirnleistungsstörung („wahrscheinliche Demenz“) bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr eine Hormonersatztherapie mit einer bestimmten Wirkstoffkombination (konjugierte equine Estrogene, fortlaufend kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat) begonnen haben. Es ist nicht bekannt, ob diese Erkenntnisse auch für jüngere Frauen nach der letzten Regelblutung bzw. andere Hormonersatztherapie-Präparate gelten.



Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Activelle Filmtabletten daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.


Was müssen Sie in der Schwangerschaft und Stillzeit beachten?


Schwangerschaft

Sie dürfen Activelle Filmtabletten in der Schwangerschaft nicht anwenden. Wenn Sie während der Behandlung mit Activelle Filmtabletten schwanger werden, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.


Daten aus einer begrenzten Zahl von Schwangerschaften, während derer Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimittel angewendet wurden, weisen auf unerwünschte Wirkungen von Norethisteron auf den Fötus hin. Bei höheren als den für Arzneimittel zur Empfängnisverhütung (Kontrazeptiva) und die Hormonersatztherapie üblichen Dosen wurde eine Vermännlichung von weiblichen Föten berichtet.

Die Resultate der meisten epidemiologischen Studien, bei denen Föten unbeabsichtigterweise Kombinationen aus Estrogenen und Gestagenen ausgesetzt waren, zeigen keine Missbildungen auslösenden oder fruchtschädigenden Wirkungen.


Stillzeit

Sie dürfen Activelle Fimtabletten in der Stillzeit nicht einnehmen.


Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Activelle Filmtabletten haben keine bekannte Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.


Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln


Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.


Die Wirkungen von Activelle Filmtabletten können bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel abgeschwächt werden. Dazu zählen z. B. Arzneimittel, die eingesetzt werden bei

  • Krampfanfällen (Epilepsie; z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin)

  • Infektionskrankheiten (z. B. die Tuberkulosemittel Rifampicin und Rifabutin)

  • HIV-Infektionen (z. B. Nevirapin, Efavirenz, Ritonavir und Nelfinavir)

Auch pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, können die Wirkungen von Activelle Filmtabletten abschwächen.

Eine abgeschwächte Wirkung von Estrogenen und Gestagenen kann zu Blutungsstörungen führen.

Arzneimittel, die Ketoconazol enthalten (ein Antipilzmittel), können die Wirkung von Activelle Filmtabletten erhöhen.


3. Wie sind Activelle®Filmtabletten einzunehmen?


Nehmen Sie Activelle Filmtabletten immer genau nach Anweisung des Arztes. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.


Zu Beginn und bei der Fortführung der Behandlung von Estrogenmangelbeschwerden wird Ihr Arzt Ihnen die niedrigste wirksame Dosis verordnen und die Behandlung so kurz wie möglich halten.


Wenn sich Ihre Symptome durch die Behandlung nach dreimonatiger Tabletteneinnahme nicht gebessert haben, sollten Sie Ihren Arzt aufsuchen.


Sie können an jedem beliebigen Tag die Therapie mit Activelle Filmtabletten beginnen. Wenn Sie jedoch von einer sequenziellen Hormonersatztherapie wechseln, sollte die Behandlung sofort nach Beendigung der Abbruchblutung begonnen werden.


Nehmen Sie jeden Tag ohne Unterbrechung eine Filmtablette etwa zur selben Tageszeit ein. Nachdem Sie alle 28 Filmtabletten einer Kalenderpackung eingenommen haben, wird die Behandlung mit der nächsten Kalenderpackung fortgesetzt.


Nehmen Sie die Filmtablette mit ausreichend Flüssigkeit ein (z. B. einem Glas Trinkwasser).


Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung der Activelle Filmtabletten zu stark oder zu schwach ist.


Anweisungen für die Handhabung der Kalenderpackung


1. Einstellung des Kalendariums


Drehen Sie die innere Scheibe der Kalenderpackung, um den Wochentag gegenüber der Plastikversiegelung einzustellen.



2. Wie die erste Filmtablette entnommen werden sollte:


Brechen Sie die Plastikversiegelung ab und entnehmen Sie die erste Filmtablette.



3. An den weiteren Tagen


Drehen Sie einfach die durchsichtige Scheibe im Uhrzeigersinn um eine Einheit weiter, wie dies durch den Pfeil angezeigt wird. Entnehmen Sie die nächste Filmtablette.


Die durchsichtige Scheibe kann nur gedreht werden, nachdem die Filmtablette aus der Öffnung (Entnahmefenster) entfernt worden ist.



Wenn Sie aus irgendwelchen Gründen die Behandlung mit Activelle Filmtabletten abbrechen möchten, besprechen Sie diese Entscheidung mit Ihrem Arzt, damit dieser Ihnen die Auswirkungen des Abbruchs der Therapie erklärt und mit Ihnen andere Behandlungsmöglichkeiten bespricht.


Wenn Sie eine größere Menge von Activelle Filmtabletten eingenommen haben, als Sie sollten:


Wenn Sie mehr Activelle Filmtabletten eingenommen haben als Sie sollten, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.



Eine Überdosis von Activelle Filmtabletten kann zu Unwohlsein und Erbrechen führen.


Wenn Sie die Einnahme von Activelle Filmtabletten vergessen haben:


Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Wenn Sie an einem Tag vergessen haben, eine Filmtablette einzunehmen, vernichten Sie die Filmtablette und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Das Vergessen einer Filmtablette erhöht die Wahrscheinlichkeit von Durchbruchs- oder Schmierblutungen.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?


Wie alle Arzneimittel können Activelle Filmtabletten Nebenwirkungen haben.


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrundegelegt:


Sehr häufig:

mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig:

weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich:

weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1.000 Behandelten

Selten:

weniger als 1 von 1.000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten

Sehr selten:

weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle


Folgende Nebenwirkungen können während der Behandlung mit Activelle Filmtabletten auftreten:


Sehr häufigkönnen Brustschmerzen oder Empfindlichkeit der Brust und Vaginalblutungen auftreten.


Häufigkann es zu Pilzinfektion oder Entzündung in der Scheide, Wassereinlagerung (Flüssigkeitsretention), Depressionen oder Verschlechterung von Depressionen, Kopfschmerzen, Migräne oder Verschlechterung von Migräne, Übelkeit, Rückenschmerzen, Flüssigkeitsansammlungen in der Brust oder Vergrößerung der Brust, Entstehung, Wiederauftreten oder Vergrößerung von gutartigen Geschwülsten in der Gebärmutter, Flüssigkeitsansammlungen in den Armen und Beinen und Gewichtszunahme kommen.


Gelegentlichwurden Allergien (Hypersensibilität), Nervosität, oberflächliche Venenentzündung in Verbindung mit einer Thrombose (Blutgerinnsel), Bauchschmerzen oder Unwohlsein, Blähungen, Völlegefühl, Haarausfall oder Hirsutismus (vermehrte Gesichts- oder Körperbehaarung) oder Akne, Juckreiz, Nesselsucht und Krämpfe in den Beinen beobachtet.


Seltenwurde über Lungenembolien (Blutgerinnsel) (siehe auch Abschnitt 2 „Was müssen Sie vor der Einnahme von Activelle Filmtabletten beachten?“) und tiefe Venenentzündung in Verbindung mit einer Thrombose (Blutgerinnsel) berichtet.


Sehr seltenkönnen Krebs der Gebärmutterschleimhaut, Schlaflosigkeit, Angst, geschwächte oder gesteigerte Libido, Schwindel, Sehstörungen, Verschlechterung von Bluthochdruck, Verdauungsstörungen, Erbrechen, Gallenblasenerkrankung, Gallensteine, Verschlechterung von Gallensteinleiden oder wiederauftretende Gallensteinleiden, Seborrhoe (Erkrankung mit verstärkter Talgabsonderung, was die Haut fettig und glänzend erscheinen lässt), Hautausschlag, Quincke-Ödem (starke allergische Reaktion), Endometriumhyperplasien (krankhaftes Wachstum der Gebärmutterschleimhaut), Juckreiz in der Scheide, Gewichtsabnahme und erhöhter Blutdruck auftreten.

Brustkrebs (siehe Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Activelle Filmtabletten ist erforderlich“).


Krebs der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumkarzinom) (siehe Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Activelle Filmtabletten ist erforderlich“).


Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Estrogen/Gestagen-Behandlung genannt:


  • Estrogenabhängige gutartige Geschwülste sowie bösartige Tumoren, z. B. Krebs der Gebärmutterschleimhaut

  • Venöse thromboembolische Ereignisse, d. h. Verschlüsse der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen durch Blutgerinnsel (Thrombosen) sowie Lungenembolien. Diese treten bei Anwenderinnen von Arzneimitteln zum Hormonersatz häufiger auf als bei Nichtanwenderinnen. Für weitere Informationen siehe Abschnitt „Was müssen Sie vor der Einnahme von Activelle Filmtabletten beachten?“

  • Herzinfarkt und Schlaganfall

  • Erkrankungen der Gallenblase

  • Bräunliche Hautpigmentierungen (Chloasma), verschiedene Hautkrankheiten mit Blasen- und Knötchenbildung oder Einblutungen in die Haut (Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura)

  • Hirnleistungsstörung (siehe Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Activelle Filmtabletten ist erforderlich“).


Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.


5. Wie sind Activelle®Filmtabletten aufzubewahren?


Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


Bewahren Sie Activelle Filmtabletten nicht über 25 ºC auf! Nicht im Kühlschrank aufbewahren. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


Sie dürfen Activelle Filmtabletten nach dem auf der Faltschachtel und dem Dispenser angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.


Stand der Information


April 2008


Activelle®ist eine eingetragene Marke der Novo Nordisk FemCare AG, Schweiz


DiJ – 2008-04-02


Activelle

Fachinformation Activelle


Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben Seite: 16


Fachinformation


(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Activelle® Filmtabletten


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Filmtablette enthält:


Estradiol 1 mg als Estradiol-Hemihydrat und

Norethisteronacetat 0,5 mg


Hilfsstoffe siehe 6.1


3. Darreichungsform


Filmtablette


Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 6 mm. Die Filmtabletten tragen auf der einen Seite die Gravur NOVO 288 und auf der anderen den APIS-Stier.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Zur Hormonsubstitutionstherapie von Estrogenmangelsymptomen bei Frauen, deren Menopause länger als 1 Jahr zurückliegt.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen, zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen.

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen in der Behandlung von Frauen, die älter als 65 Jahre sind, vor.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Activelle ist ein kontinuierlich kombiniertes Präparat zur Hormonsubstitution für nicht hysterektomierte Frauen. Es sollte täglich eine Activelle Filmtablette, möglichst zur gleichen Tageszeit, ohne Unterbrechung eingenommen werden.


Für die Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte die niedrigst wirksame Dosis verwendet werden. Eine Hormonsubstitutionstherapie sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen bei der Linderung ausgeprägter Symptome die Risiken überwiegt.


Ein Wechsel zu einem höher dosierten Kombinationspräparat kann angezeigt sein, wenn nach dreimonatiger Behandlung keine ausreichende Besserung der Symptome erzielt werden kann.


Die Behandlung von Frauen mit Amenorrhoe ohne bisherige Hormonsubstitution oder von Frauen, die von einem anderen kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionspräparat zu Activelle Filmtabletten wechseln, kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen, die zuvor mit einem sequenziellen Hormonsubstitutionspräparat behandelt wurden, sollte die Behandlung sofort nach Beendigung der Abbruchblutung begonnen werden.


Wurde von der Patientin die Einnahme einer Filmtablette vergessen, so wird diese nicht zusätzlich zur nächsten eingenommen. Das Vergessen einer Filmtablette erhöht die Wahrscheinlichkeit von Durchbruchs- oder Schmierblutungen.


4.3 Gegenanzeigen


  1. Bekannter bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

  1. bekannter estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (z. B. Endometriumkarzinom)

  1. nicht abgeklärte vaginale Blutungen

  1. unbehandelte Endometriumhyperplasie

  1. frühere idiopathische oder akute venösethromboembolische Erkrankungen (z. B. tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien)

  1. bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt)

  1. akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankung solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben

  1. bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe

  1. Porphyrie


4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie (HRT) ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen müssen darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt melden müssen. Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen. Nutzen und Risiko für die behandelten Frauen müssen im Laufe der Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.


Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen müssen engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat oder im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Activelle Filmtabletten auftritt bzw. sich verschlechtert:

  1. Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

  1. Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten)

  1. Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

  1. Hypertonie

  1. Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

  1. Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

  1. Cholelithiasis

  1. Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

  1. systemischer Lupus erythematodes (SLE)

  1. Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

  1. Epilepsie

  1. Asthma

  1. Otosklerose


Gründe für das sofortige Absetzen der Therapie

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

  1. Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

  1. klinisch relevante Erhöhung des Blutdrucks

  1. erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen

  1. Schwangerschaft


Endometriumhyperplasien

Das Endometriumhyperplasie- und -karzinomrisiko ist erhöht, wenn Estrogene alleine für längere Zeit angewendet werden. Um dieses Risiko zu reduzieren, jedoch nicht ganz zu beseitigen, ist es daher wichtig, bei nicht hysterektomierten Frauen die Estrogentherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus mit einem Gestagen zu kombinieren.

In den ersten Monaten der Behandlung können Durchbruchsblutungen oder Schmierblutungen auftreten. Wenn Durchbruchs- und Schmierblutungen nach einer längeren Behandlungszeit oder nach Beendigung der Therapie anhalten, sollte die Ursache eventuell unter Einschluss einer Endometriumbiopsie abgeklärt werden, um eine Malignität des Endometriums auszuschließen.


Brustkrebs

In randomisierten kontrollierten klinischen Studien sowie in epidemiologischen Untersuchungen wurde bei Frauen, die im Rahmen einer Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre Estrogene oder Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 4.8: Neben­wirkungen). Dieses zusätzliche Risiko steigt mit zunehmender Behandlungsdauer an, scheint jedoch innerhalb von fünf Jahren nach Beendigung der Behandlung auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückzukehren. Bei Frauen mit einer kombinierten (Estrogen-Gestagen) Hormonsubstitutionstherapie war das Risiko vergleichbar, möglicherweise auch höher als bei Frauen, die nur Estrogene anwandten.


Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Mamma-Karzinome, die während oder nach einer kürzlich beendeten HRT diagnostiziert wurden, weniger häufig Metastasen gebildet hatten als Mamma-Karzinome bei Frauen ohne HRT. Frauen, bei denen sich ein Mamma-Karzinom nach einer HRT entwickelte, tendierten zu Tumoren mit weniger aggressiven Charakteristika als an Mamma-Karzinom erkrankte Frauen, die keine Hormonersatztherapie erhalten hatten. Dieses erhöhte Risiko wurde überwiegend bei Frauen mit einem sehr schlanken oder normalen Körperbau festgestellt. Obwohl übergewichtige Frauen ein erhöhtes Risiko haben, an einem Mamma-Karzinom zu erkranken, erhöhte eine Hormonersatztherapie dieses Risiko nicht weiter.


Venöse Thromboembolien

Eine Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, z. B. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Nicht-Anwenderinnen in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Unter 1.000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie für einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzer= 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auf und zwischen 5 bis 15 Fälle (bester Schätzer = 9) in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Im ersten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.


Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung, ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf Thromboembolie oder wiederholte Spontanaborte sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden.

Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulantien ist eine Hormonsubstitutionstherapie als kontraindiziert zu betrachten. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.


Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schwereren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation vor allem im abdominellen oder orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.


Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).


Koronare Herzkrankheit

Aus randomisierten kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat. Große klinische Studien zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und keine günstigen Effekte danach. Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es bis jetzt keine großen randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, die einen Nutzen in Bezug auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität belegen.

Daher ist es unklar, ob diese Ergebnisse auch auf andere HRT-Arzneimittel übertragen werden können.


Schlaganfall

In einer großen klinischen Studie (WHI-Studie) wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat gefunden. Nach einer Analyse neuerer Studien wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und MPA 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50 - 59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4). Es ist nicht bekannt, ob dieses erhöhte Risiko auch mit anderen HRT-Arzneimitteln assoziiert ist.


Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogenmonoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie demgegenüber ein anderes Risiko mit sich bringt.


Andere Erkrankungen

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patienten mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patienten mit einerNierenerkrankung im Endstadium sollten eng überwacht werden, da zu erwarten ist, dass sich die Plasmaspiegel der Wirksubstanzen von Activelle Filmtabletten erhöhen werden.


Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyzeridämie sollten während einer Estrogen- oder kombinierten Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, da im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie berichtet wurde, dass in seltenen Fällen erhöhte Plasmatriglyzeride zu Pankreatitis geführt haben.


Estrogene erhöhen Thyroxin-bindendes alpha-Globulin (TBG), was zu einer Erhöhung der zirkulierenden Schilddrüsenhormone insgesamt führt, gemessen anhand von Protein-bindendem Jod (PBI), T4-Spiegel (durch Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegel (durch Radioimmunassay). T3-Resina-Aufnahme ist vermindert, was sich in einem erhöhten TBG-Anstieg widerspiegelt. Die Konzentrationen an freiem T4 und T3 sind unverändert. Weitere bindende Proteine können im Serum erhöht sein, d. h. Kortikoid-bindendes Globulin (CBG) und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), die dann entsprechend zu einer Erhöhung der zirkulierenden Kortikosteroide und Sexualsteroide führen. Konzentrationen freier oder biologisch aktiver Hormone sind unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, alpha-I-Antitrypsin, Caeruloplasmin).


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffmeta­bolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom P450 Enzyme induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u. a. Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzenpräparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Estrogen- und Gestagenmetabolismus induzieren.


Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.


Arzneimittel, die die Wirkung von metabolisierenden Enzymen hemmen,wie z. B. Ketoconazol, können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von Activelle Filmtabletten erhöhen.


4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit


Activelle Filmtabletten sind während der Schwangerschaft nicht indiziert. Falls eine Schwangerschaft während der Einnahme eintritt, sollte die Behandlung sofort beendet werden.

Aus den vorliegenden Daten einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangerschaften ergeben sich Hinweise auf schädliche Wirkungen von Norethisteron auf den Fötus. Bei höheren als den für orale Kontrazeptiva und die Hormonersatztherapie üblichen Dosen wurde eine Maskulinisierung von weiblichen Föten berichtet. Die Resultate der meisten epidemiologischen Studien, bei denen Föten unbeabsichtigterweise Kombinationen aus Estrogenen und Gestagenen ausgesetzt waren, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte.


Stillzeit

Activelle Filmtabletten sind während der Stillzeit nicht indiziert.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Keine Auswirkungen bekannt.


4.8 Nebenwirkungen


Die am häufigsten erwähnten Nebenwirkungen innerhalb klinischer Studien mit Activelle Filmtabletten sind Vaginalblutungen und Brustschmerzen/Empfindlichkeit bei 10 bis 20 % der Patientinnen. Vaginalblutungen treten normalerweise innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und Brustschmerzen klingen nach einigen Monaten der Behandlung ab. Alle unerwünschten Nebenwirkungen mit häufigerem Auftreten, verglichen zwischen Patientinnen, die mit Activelle Filmtabletten und solchen, die mit Placebo behandelt wurden, und die in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Behandlung stehen, sind im Folgenden beschrieben.


Organsystem

sehr häufig
>1/10;

häufig
>1/100; <1/10

gelegentlich
>1/1000; <1/100

selten
>1/10000; <1/1000

Infektionen



Genitale Candidiasis oder Vaginitis, siehe auch Fortpflanz-ungsorgane und Brust



Benigne und maligne Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)



Brustkrebs*

(siehe unten)


Immunsystem




Hypersensibili-tät, siehe auch Haut und subkutanes Gewebe


Metabolismus und Ernährung


Flüssigkeitsreten-tion, siehe auch Andere Erkrankungen




Psyche



Depressionen oder Ver-schlechterung von Depressionen



Nervosität


Nervensystem



Kopfschmerzen, Migräne oder Verschlechterung von Migräne



Blutgefäße




oberflächliche Thrombophlebitis

tiefe venöse Thrombo-embolie,

Lungen-embolie

Gastro-intestinaltrakt



Übelkeit

Bauchschmerzen, Blähungen oder Unwohlsein, Flatulenz oder Völlegefühl


Haut und subkutanes Gewebe




Alopezie, Hirsutismus oder Akne, Pruritus oder Urtikaria


Skelettmusku-

latur, Bindegewebe und Knochen



Rücken-schmerzen

Krämpfe in den Beinen


Fortpflanzungs-organe und Brust


Brustschmerzen oder Empfindlichkeit der Brust

Vaginale Hämorrhagie

Ödeme in der Brust oder Brust-vergrößerung

Entstehung, Wiederauftreten oder Vergrößerung von Uterus-myomen



Andere Erkrankungen



Periphere Ödeme



Allgemeine Unter-

suchungen



Gewichts-zunahme




  1. Das Risiko von Brustkrebs wächst mit der Dauer einer HRT. Die beste Risikoabschätzung besagt laut epidemiologischen Studien (51 epidemiologische Studien aus den 70er Jahren bis Anfang der 90er Jahre durchgeführt und in einer Reanalyse dargestellt sowie weitere Studien jüngeren Datums), dass ohne Anwendung von Arzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie etwa 45 von 1000 Frauen zwischen ihrem 50sten und 70sten Lebensjahr eine Brustkrebsdiagnose zu erwarten haben. Es wird geschätzt, dass bei Frauen in der entsprechenden Zeitspanne, die gegenwärtig eine Hormonsubstitutionstherapie erhalten oder vor kurzem erhalten haben, bei 5-jähriger Behandlungsdauer 1 bis 3 zusätzliche Fälle pro 1000 auftreten (bester Schätzer = 2), bei 10-jähriger Behandlungsdauer 3 bis 9 (bester Schätzer = 6) und bei 15-jähriger Behandlungsdauer 5 bis 20 (bester Schätzer = 12), (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Unabhängig vom Alter der Frauen bei Beginn einer Hormonsubstitutionstherapie ist die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle ungefähr gleich (nur bei einem Alter zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4“ Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Erfahrung nach Markteinführung:

Zusätzlich zu den oben erwähnten Nebenwirkungen wurden die folgenden spontan gemeldet und stehen in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Gabe von Activelle Filmtabletten. Die Melderate dieser spontanen Nebenwirkungen ist sehr niedrig: (<1/10,000 Patientinnenjahre). Die Erfahrung nach Markteinführung zeigt, dass nicht alle Nebenwirkungen gemeldet werden, insbesondere bei trivialen und gut bekannten Nebenwirkungen. Bei den angegebenen Häufigkeiten ist dies zu berücksichtigen.


  1. Benigne und maligne Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): Endometriumkarzinom

  1. Psyche: Schlaflosigkeit, Angst, gesteigerte Libido, geschwächte Libido

  1. Nervensystem: Schwindel

  1. Augen: Sehstörungen

  1. Blutgefäße: Hypertonieverschlechterung

  1. Gastroinstinaltrakt: Dyspepsie, Erbrechen

  1. Leber und Galle: Gallenblasenerkrankung, Gallensteinleiden, Verschlechterung von Gallensteinleiden, wiederauftretende Gallensteinleiden

  1. Haut und subkutanes Gewebe: Seborrhoe, Hautausschlag, Quincke-Ödem

  1. Fortpflanzungsorgane und Brust: Endometriumhyperplasie, vulvovaginaler Pruritus

  1. allgemeine Untersuchungen: Gewichtsabnahme, erhöhter Blutdruck


Über folgende andere Nebenwirkungen wurde im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-Behandlung berichtet:

  1. estrogenabhängige gutartige Neubildungen sowie bösartige Tumoren wie z. B. Endometriumkarzinom

  1. venöse thromboembolische Ereignisse, z. B. Thrombosen der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen sowie Lungenembolien (VTE). Diese treten bei Anwenderinnen einer Hormonsubstitutionstherapie häufiger auf als bei Nicht-Anwenderinnen dieser Behandlung. Für weitere Informationen siehe die Abschnitte 4.3 „Gegenanzeigen“ und 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“

  1. Herzinfarkt und Schlaganfall

  1. Erkrankungen der Haut und subkutaner Gewebe: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura.


4.9 Überdosierung


Bei Überdosierung können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Die Behandlung sollte symptomatisch durchgeführt werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


ATC CodeG03F A01


Estrogen und Gestagen, zur kontinuierlich kombinierten Hormonersatztherapie (HRT).


Estradiol: Der Wirkstoff, 17ß-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem im menschlichen Organismus gebildeten 17ß-Estradiol identisch. Es substituiert die fehlende Estrogen-Produktion bei menopausalen Frauen und lindert menopausale Beschwerden.

Estrogene verhindern den Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder einer Ovarektomie.


Norethisteronacetat: Da Estrogene das Wachstum des Endometriums fördern, erhöht die Estrogenmonotherapie das Risiko für Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom. Der Zusatz eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko für Endometriumhyperplasie bei nicht-hysterektomierten Frauen, beseitigt es jedoch nicht.Der Zusatz von Norethisteronacetat verstärkte in klinischen Studien die Wirkung von 17ß-Estradiol hinsichtlich einer Linderung der vasomotorischen Beschwerden.


Eine Linderung der menopausalen Beschwerden wird während der ersten Therapiewochen erreicht.


Activelle ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonsubstitutionstherapie, die mit dem Ziel gegeben wird, Abbruchblutungen zu verhindern, die in Verbindung mit einer zyklischen oder sequenziellen Hormonsubstitutionstherapie auftreten.In den Monaten 9 - 12 der Behandlung wurde bei 90% der Frauen eine Amenorrhoe festgestellt. Durchbruchblutungen und/oder Zwischenblutungen traten bei 27% der Frauen in den ersten drei Behandlungsmonaten und bei 10% in den Monaten 10 - 12 der Behandlung auf.


Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher. Daher sollte, wenn möglich, mit der Behandlung zur Prävention einer Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Risiko für spätere osteoporotische Frakturen sobald wie möglich nach dem Einsetzen der Menopause begonnen werden. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochenmineraldichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird.


Die Wirkung von Activelle Filmtabletten auf die Knochenmineraldichte wurde in randomisierten, doppel-blinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien untersucht, die jeweils 2 Jahre dauerten (n = 327 in einer Studie, davon 47 mit Activelle Filmtabletten und 48 mit Kliogest N (2 mg Estradiol und 1 mg Norethisteronacetat) behandelt; n = 135 in einer anderen Studie, davon 46 mit Activelle Filmtabletten behandelt). Alle Frauen erhielten täglich zusätzlich 500 - 1000 mg Calcium. Activelle Filmtabletten verhinderten signifikant den Knochenverlust in der Lendenwirbelsäule, in der Hüfte, im Unterarm sowie im Gesamtkörper, im Vergleich zu Frauen, die mit Placebo und zusätzlich Calcium behandelt wurden. Bei früh-postmenopausalen Frauen (1 - 5 Jahre nach der letzten Menstruation), die 2 Jahre mit Activelle Filmtabletten behandelt wurden, betrug die prozentuale Änderung des Ausgangswertes der Knochenmineraldichte in der Lendenwirbelsäule, im Oberschenkelhals und im femoralen Trochanter entsprechend 4,8 0,6 %, 1,6 0,7 % und 4,3 0,7 % (Mittelwert SEM), während mit einer höheren Dosierung in der Kombination 2 mg Estradiol und 1 mg NETA (Kliogest N) sich entsprechend Änderungen von 5,4 0,7 %, 2,9 0,8 % und 5,0 0,9 % ergaben. Nach 2-jähriger Behandlung mit Activelle Filmtabletten und Kliogest N betrug der prozentuale Anteil an Frauen, deren Knochenmineraldichte entweder gleich blieb oder sich erhöhte 91 bzw. 89 %. In einer Studie, die mit postmenopausalen Frauen mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren durchgeführt wurde, erhöhte die 2-jährige Activelle-Therapie die Knochenmineraldichte in der Lendenwirbelsäule um 5,9 0,9 %, in der Hüfte um 4,2 1,0 %, am Unterarmknochen um 2,1 0,6 % und im Gesamtkörper um 3,7 0,6 %.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Das mikronisierte 17ß-Estradiol wird nach oraler Verabreichung schnell aus dem Gastrointestinalbereich resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten first-pass Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen. Innerhalb von 5 - 8 Stunden werden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 35 pg/ml (im Bereich 21 - 52 pg/ml) erreicht. 17ß-Estradiol hat eine Plasmahalbwertszeit von circa 12 - 14 Stunden. 17ß-Estradiol ist an SHBG (37 %) und Albumin (61 %) gebunden, nur ungefähr 1 - 2 % zirkulieren frei. Die Metabolisierung von 17ß-Estradiol findet vorwiegend in der Leber und im Darm statt, aber auch in den Zielorganen. Es werden inaktive und wenig aktive Metaboliten, einschließlich Estron, Katecholestrogene und verschiedene Estrogensulfate und Glukuronide gebildet. Estrogene werden z. T. mit der Galle ausgeschieden, hydrolisiert und reabsorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Urin in biologisch inaktiver Form.


Nach oraler Verabreichung wird Norethisteronacetat schnell resorbiert und in Norethisteron (NET) umgewandelt. Es unterliegt einem first-pass Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen. Innerhalb von 0,5 - 1,5 Stunden werden maximale Plasmakonzentrationen von 3,9 ng/ml (im Bereich von 1,4 - 6,8 ng/ml) erreicht. NET hat eine terminale Plasmahalbwertszeit von 8 - 11 Stunden. NET ist an SHBG (36 %) und an Albumin (61 %) gebunden. Die wichtigsten Metaboliten sind Isomere von 5-Dihydro-NET und von Tetrahydro-NET, die vorwiegend mit dem Urin als Sulfatkonjugate oder Glukuronide ausgeschieden werden.


Pharmakokinetische Untersuchungen bei älteren Frauen wurden nicht durchgeführt.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Die akute Toxizität von Estrogenen ist gering. Angesichts der deutlichen Unterschiede zwischen Tierarten und zwischen Tier und Mensch besitzen präklinische Ergebnisse nur eine begrenzten prädiktiven Wert für die Anwendung von Estrogenen beim Menschen.


In tierexperimentellen Untersuchungen zeigten Estradiol und Estradiolvalerat bereits bei relativ niedrigen Dosen einen embryoletalen Effekt; es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung von männlichen Föten beobachtet.


Norethisteron bewirkte wie andere Gestagene eine Virilisierung von weiblichen Föten bei Ratten und Affen. Nach hohen Dosen von Norethisteron wurden embryoletale Wirkungen beobachtet.


Präklinische Daten, die auf konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität basieren, ergeben kein besonderes Risiko beim Menschen, das über das in den anderen Abschnitten der Fachinformation diskutierte hinausgeht.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Hilfsstoffe


Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Copovidon

Talkum

Magnesiumstearat


Filmüberzug:

Hypromellose

Triacetin

Talkum




6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


6.4 Besondere Lagerungshinweise


Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Behältnis im Umkarton lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


1 x 28 Filmtabletten und 3 x 28 Filmtabletten in Kalenderpackungen.


Die Kalenderpackung mit 28 Filmtabletten besteht aus den folgenden 3 Teilen:


  1. Unterteil aus farbigem nicht-transparentem Polypropylen

  1. ringförmigem Tablettenhalter aus transparentem Polystyrol

  1. Drehscheibe aus farbigem nicht-transparentem Polystyrol


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Hinweise für die Handhabung


Keine


7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:


Novo Nordisk Pharma GmbH

Brucknerstraße 1

55127 Mainz


Telefon: 06131 / 903-0

Telefax: 06131 / 903-250


8. Zulassungsnummer:


43555.00.00


9. Datum der Zulassung:


12. August 1998



10. Stand der Information


Dezember 2003


11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht


Verschreibungspflichtig



TREI • FI-USR-2003-12-08,

Activelle