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• 18.12.2003   Fachinformation (deutsch)
• 15.03.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Activelle^® Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält:

Estradiol 1 mg als Estradiol-Hemihydrat und

Norethisteronacetat 0,5 mg

Hilfsstoffe siehe 6.1

3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 6 mm. Die Filmtabletten tragen auf der einen Seite die Gravur NOVO 288 und auf der anderen den APIS-Stier.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Hormonsubstitutionstherapie von Estrogenmangelsymptomen bei Frauen, deren Menopause länger als 1 Jahr zurückliegt.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen, zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen.

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen in der Behandlung von Frauen, die älter als 65 Jahre sind, vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Activelle ist ein kontinuierlich kombiniertes Präparat zur Hormonsubstitution für nicht hysterektomierte Frauen. Es sollte täglich eine Activelle Filmtablette, möglichst zur gleichen Tageszeit, ohne Unterbrechung eingenommen werden.

Für die Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte die niedrigst wirksame Dosis verwendet werden. Eine Hormonsubstitutionstherapie sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen bei der Linderung ausgeprägter Symptome die Risiken überwiegt.

Ein Wechsel zu einem höher dosierten Kombinationspräparat kann angezeigt sein, wenn nach dreimonatiger Behandlung keine ausreichende Besserung der Symptome erzielt werden kann.

Die Behandlung von Frauen mit Amenorrhoe ohne bisherige Hormonsubstitution oder von Frauen, die von einem anderen kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionspräparat zu Activelle Filmtabletten wechseln, kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen, die zuvor mit einem sequenziellen Hormonsubstitutionspräparat behandelt wurden, sollte die Behandlung sofort nach Beendigung der Abbruchblutung begonnen werden.

Wurde von der Patientin die Einnahme einer Filmtablette vergessen, so wird diese nicht zusätzlich zur nächsten eingenommen. Das Vergessen einer Filmtablette erhöht die Wahrscheinlichkeit von Durchbruchs- oder Schmierblutungen.

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie (HRT) ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen müssen darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt melden müssen. Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen. Nutzen und Risiko für die behandelten Frauen müssen im Laufe der Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen müssen engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat oder im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Activelle Filmtabletten auftritt bzw. sich verschlechtert:

Gründe für das sofortige Absetzen der Therapie

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

Endometriumhyperplasien

Das Endometriumhyperplasie- und -karzinomrisiko ist erhöht, wenn Estrogene alleine für längere Zeit angewendet werden. Um dieses Risiko zu reduzieren, jedoch nicht ganz zu beseitigen, ist es daher wichtig, bei nicht hysterektomierten Frauen die Estrogentherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus mit einem Gestagen zu kombinieren.

In den ersten Monaten der Behandlung können Durchbruchsblutungen oder Schmierblutungen auftreten. Wenn Durchbruchs- und Schmierblutungen nach einer längeren Behandlungszeit oder nach Beendigung der Therapie anhalten, sollte die Ursache eventuell unter Einschluss einer Endometriumbiopsie abgeklärt werden, um eine Malignität des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

In randomisierten kontrollierten klinischen Studien sowie in epidemiologischen Untersuchungen wurde bei Frauen, die im Rahmen einer Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre Estrogene oder Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 4.8: Neben­wirkungen). Dieses zusätzliche Risiko steigt mit zunehmender Behandlungsdauer an, scheint jedoch innerhalb von fünf Jahren nach Beendigung der Behandlung auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückzukehren. Bei Frauen mit einer kombinierten (Estrogen-Gestagen) Hormonsubstitutionstherapie war das Risiko vergleichbar, möglicherweise auch höher als bei Frauen, die nur Estrogene anwandten.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Mamma-Karzinome, die während oder nach einer kürzlich beendeten HRT diagnostiziert wurden, weniger häufig Metastasen gebildet hatten als Mamma-Karzinome bei Frauen ohne HRT. Frauen, bei denen sich ein Mamma-Karzinom nach einer HRT entwickelte, tendierten zu Tumoren mit weniger aggressiven Charakteristika als an Mamma-Karzinom erkrankte Frauen, die keine Hormonersatztherapie erhalten hatten. Dieses erhöhte Risiko wurde überwiegend bei Frauen mit einem sehr schlanken oder normalen Körperbau festgestellt. Obwohl übergewichtige Frauen ein erhöhtes Risiko haben, an einem Mamma-Karzinom zu erkranken, erhöhte eine Hormonersatztherapie dieses Risiko nicht weiter.

Venöse Thromboembolien

Eine Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, z. B. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Nicht-Anwenderinnen in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Unter 1.000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie für einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzer= 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auf und zwischen 5 bis 15 Fälle (bester Schätzer = 9) in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Im ersten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung, ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf Thromboembolie oder wiederholte Spontanaborte sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden.

Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulantien ist eine Hormonsubstitutionstherapie als kontraindiziert zu betrachten. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schwereren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation vor allem im abdominellen oder orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Aus randomisierten kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat. Große klinische Studien zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und keine günstigen Effekte danach. Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es bis jetzt keine großen randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, die einen Nutzen in Bezug auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität belegen.

Daher ist es unklar, ob diese Ergebnisse auch auf andere HRT-Arzneimittel übertragen werden können.

Schlaganfall

In einer großen klinischen Studie (WHI-Studie) wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat gefunden. Nach einer Analyse neuerer Studien wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und MPA 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50 - 59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4). Es ist nicht bekannt, ob dieses erhöhte Risiko auch mit anderen HRT-Arzneimitteln assoziiert ist.

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogenmonoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie demgegenüber ein anderes Risiko mit sich bringt.

Andere Erkrankungen

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patienten mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patienten mit einerNierenerkrankung im Endstadium sollten eng überwacht werden, da zu erwarten ist, dass sich die Plasmaspiegel der Wirksubstanzen von Activelle Filmtabletten erhöhen werden.

Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyzeridämie sollten während einer Estrogen- oder kombinierten Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, da im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie berichtet wurde, dass in seltenen Fällen erhöhte Plasmatriglyzeride zu Pankreatitis geführt haben.

Estrogene erhöhen Thyroxin-bindendes alpha-Globulin (TBG), was zu einer Erhöhung der zirkulierenden Schilddrüsenhormone insgesamt führt, gemessen anhand von Protein-bindendem Jod (PBI), T4-Spiegel (durch Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegel (durch Radioimmunassay). T3-Resina-Aufnahme ist vermindert, was sich in einem erhöhten TBG-Anstieg widerspiegelt. Die Konzentrationen an freiem T4 und T3 sind unverändert. Weitere bindende Proteine können im Serum erhöht sein, d. h. Kortikoid-bindendes Globulin (CBG) und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), die dann entsprechend zu einer Erhöhung der zirkulierenden Kortikosteroide und Sexualsteroide führen. Konzentrationen freier oder biologisch aktiver Hormone sind unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, alpha-I-Antitrypsin, Caeruloplasmin).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffmeta­bolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom P450 Enzyme induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u. a. Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzenpräparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Estrogen- und Gestagenmetabolismus induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Wirkung von metabolisierenden Enzymen hemmen,wie z. B. Ketoconazol, können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von Activelle Filmtabletten erhöhen.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Activelle Filmtabletten sind während der Schwangerschaft nicht indiziert. Falls eine Schwangerschaft während der Einnahme eintritt, sollte die Behandlung sofort beendet werden.

Aus den vorliegenden Daten einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangerschaften ergeben sich Hinweise auf schädliche Wirkungen von Norethisteron auf den Fötus. Bei höheren als den für orale Kontrazeptiva und die Hormonersatztherapie üblichen Dosen wurde eine Maskulinisierung von weiblichen Föten berichtet. Die Resultate der meisten epidemiologischen Studien, bei denen Föten unbeabsichtigterweise Kombinationen aus Estrogenen und Gestagenen ausgesetzt waren, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte.

Stillzeit

Activelle Filmtabletten sind während der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Keine Auswirkungen bekannt.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten erwähnten Nebenwirkungen innerhalb klinischer Studien mit Activelle Filmtabletten sind Vaginalblutungen und Brustschmerzen/Empfindlichkeit bei 10 bis 20 % der Patientinnen. Vaginalblutungen treten normalerweise innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und Brustschmerzen klingen nach einigen Monaten der Behandlung ab. Alle unerwünschten Nebenwirkungen mit häufigerem Auftreten, verglichen zwischen Patientinnen, die mit Activelle Filmtabletten und solchen, die mit Placebo behandelt wurden, und die in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Behandlung stehen, sind im Folgenden beschrieben.

Organsystem	sehr häufig >1/10;	häufig >1/100; <1/10	gelegentlich >1/1000; <1/100	selten >1/10000; <1/1000
Infektionen		Genitale Candidiasis oder Vaginitis, siehe auch Fortpflanz-ungsorgane und Brust
Benigne und maligne Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)			Brustkrebs* (siehe unten)
Immunsystem			Hypersensibili-tät, siehe auch Haut und subkutanes Gewebe
Metabolismus und Ernährung		Flüssigkeitsreten-tion, siehe auch Andere Erkrankungen
Psyche		Depressionen oder Ver-schlechterung von Depressionen	Nervosität
Nervensystem		Kopfschmerzen, Migräne oder Verschlechterung von Migräne
Blutgefäße			oberflächliche Thrombophlebitis	tiefe venöse Thrombo-embolie, Lungen-embolie
Gastro-intestinaltrakt		Übelkeit	Bauchschmerzen, Blähungen oder Unwohlsein, Flatulenz oder Völlegefühl
Haut und subkutanes Gewebe			Alopezie, Hirsutismus oder Akne, Pruritus oder Urtikaria
Skelettmusku- latur, Bindegewebe und Knochen		Rücken-schmerzen	Krämpfe in den Beinen
Fortpflanzungs-organe und Brust	Brustschmerzen oder Empfindlichkeit der Brust Vaginale Hämorrhagie	Ödeme in der Brust oder Brust-vergrößerung Entstehung, Wiederauftreten oder Vergrößerung von Uterus-myomen
Andere Erkrankungen		Periphere Ödeme
Allgemeine Unter- suchungen		Gewichts-zunahme

Erfahrung nach Markteinführung:

Zusätzlich zu den oben erwähnten Nebenwirkungen wurden die folgenden spontan gemeldet und stehen in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Gabe von Activelle Filmtabletten. Die Melderate dieser spontanen Nebenwirkungen ist sehr niedrig: (<1/10,000 Patientinnenjahre). Die Erfahrung nach Markteinführung zeigt, dass nicht alle Nebenwirkungen gemeldet werden, insbesondere bei trivialen und gut bekannten Nebenwirkungen. Bei den angegebenen Häufigkeiten ist dies zu berücksichtigen.

Über folgende andere Nebenwirkungen wurde im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-Behandlung berichtet:

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Die Behandlung sollte symptomatisch durchgeführt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC CodeG03F A01

Estrogen und Gestagen, zur kontinuierlich kombinierten Hormonersatztherapie (HRT).

Estradiol: Der Wirkstoff, 17ß-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem im menschlichen Organismus gebildeten 17ß-Estradiol identisch. Es substituiert die fehlende Estrogen-Produktion bei menopausalen Frauen und lindert menopausale Beschwerden.

Estrogene verhindern den Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder einer Ovarektomie.

Norethisteronacetat: Da Estrogene das Wachstum des Endometriums fördern, erhöht die Estrogenmonotherapie das Risiko für Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom. Der Zusatz eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko für Endometriumhyperplasie bei nicht-hysterektomierten Frauen, beseitigt es jedoch nicht.Der Zusatz von Norethisteronacetat verstärkte in klinischen Studien die Wirkung von 17ß-Estradiol hinsichtlich einer Linderung der vasomotorischen Beschwerden.

Eine Linderung der menopausalen Beschwerden wird während der ersten Therapiewochen erreicht.

Activelle ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonsubstitutionstherapie, die mit dem Ziel gegeben wird, Abbruchblutungen zu verhindern, die in Verbindung mit einer zyklischen oder sequenziellen Hormonsubstitutionstherapie auftreten.In den Monaten 9 - 12 der Behandlung wurde bei 90% der Frauen eine Amenorrhoe festgestellt. Durchbruchblutungen und/oder Zwischenblutungen traten bei 27% der Frauen in den ersten drei Behandlungsmonaten und bei 10% in den Monaten 10 - 12 der Behandlung auf.

Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher. Daher sollte, wenn möglich, mit der Behandlung zur Prävention einer Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Risiko für spätere osteoporotische Frakturen sobald wie möglich nach dem Einsetzen der Menopause begonnen werden. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochenmineraldichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird.

Die Wirkung von Activelle Filmtabletten auf die Knochenmineraldichte wurde in randomisierten, doppel-blinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien untersucht, die jeweils 2 Jahre dauerten (n = 327 in einer Studie, davon 47 mit Activelle Filmtabletten und 48 mit Kliogest N (2 mg Estradiol und 1 mg Norethisteronacetat) behandelt; n = 135 in einer anderen Studie, davon 46 mit Activelle Filmtabletten behandelt). Alle Frauen erhielten täglich zusätzlich 500 - 1000 mg Calcium. Activelle Filmtabletten verhinderten signifikant den Knochenverlust in der Lendenwirbelsäule, in der Hüfte, im Unterarm sowie im Gesamtkörper, im Vergleich zu Frauen, die mit Placebo und zusätzlich Calcium behandelt wurden. Bei früh-postmenopausalen Frauen (1 - 5 Jahre nach der letzten Menstruation), die 2 Jahre mit Activelle Filmtabletten behandelt wurden, betrug die prozentuale Änderung des Ausgangswertes der Knochenmineraldichte in der Lendenwirbelsäule, im Oberschenkelhals und im femoralen Trochanter entsprechend 4,8 0,6 %, 1,6 0,7 % und 4,3 0,7 % (Mittelwert SEM), während mit einer höheren Dosierung in der Kombination 2 mg Estradiol und 1 mg NETA (Kliogest N) sich entsprechend Änderungen von 5,4 0,7 %, 2,9 0,8 % und 5,0 0,9 % ergaben. Nach 2-jähriger Behandlung mit Activelle Filmtabletten und Kliogest N betrug der prozentuale Anteil an Frauen, deren Knochenmineraldichte entweder gleich blieb oder sich erhöhte 91 bzw. 89 %. In einer Studie, die mit postmenopausalen Frauen mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren durchgeführt wurde, erhöhte die 2-jährige Activelle-Therapie die Knochenmineraldichte in der Lendenwirbelsäule um 5,9 0,9 %, in der Hüfte um 4,2 1,0 %, am Unterarmknochen um 2,1 0,6 % und im Gesamtkörper um 3,7 0,6 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das mikronisierte 17ß-Estradiol wird nach oraler Verabreichung schnell aus dem Gastrointestinalbereich resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten first-pass Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen. Innerhalb von 5 - 8 Stunden werden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 35 pg/ml (im Bereich 21 - 52 pg/ml) erreicht. 17ß-Estradiol hat eine Plasmahalbwertszeit von circa 12 - 14 Stunden. 17ß-Estradiol ist an SHBG (37 %) und Albumin (61 %) gebunden, nur ungefähr 1 - 2 % zirkulieren frei. Die Metabolisierung von 17ß-Estradiol findet vorwiegend in der Leber und im Darm statt, aber auch in den Zielorganen. Es werden inaktive und wenig aktive Metaboliten, einschließlich Estron, Katecholestrogene und verschiedene Estrogensulfate und Glukuronide gebildet. Estrogene werden z. T. mit der Galle ausgeschieden, hydrolisiert und reabsorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Urin in biologisch inaktiver Form.

Nach oraler Verabreichung wird Norethisteronacetat schnell resorbiert und in Norethisteron (NET) umgewandelt. Es unterliegt einem first-pass Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen. Innerhalb von 0,5 - 1,5 Stunden werden maximale Plasmakonzentrationen von 3,9 ng/ml (im Bereich von 1,4 - 6,8 ng/ml) erreicht. NET hat eine terminale Plasmahalbwertszeit von 8 - 11 Stunden. NET ist an SHBG (36 %) und an Albumin (61 %) gebunden. Die wichtigsten Metaboliten sind Isomere von 5-Dihydro-NET und von Tetrahydro-NET, die vorwiegend mit dem Urin als Sulfatkonjugate oder Glukuronide ausgeschieden werden.

Pharmakokinetische Untersuchungen bei älteren Frauen wurden nicht durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Estrogenen ist gering. Angesichts der deutlichen Unterschiede zwischen Tierarten und zwischen Tier und Mensch besitzen präklinische Ergebnisse nur eine begrenzten prädiktiven Wert für die Anwendung von Estrogenen beim Menschen.

In tierexperimentellen Untersuchungen zeigten Estradiol und Estradiolvalerat bereits bei relativ niedrigen Dosen einen embryoletalen Effekt; es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung von männlichen Föten beobachtet.

Norethisteron bewirkte wie andere Gestagene eine Virilisierung von weiblichen Föten bei Ratten und Affen. Nach hohen Dosen von Norethisteron wurden embryoletale Wirkungen beobachtet.

Präklinische Daten, die auf konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität basieren, ergeben kein besonderes Risiko beim Menschen, das über das in den anderen Abschnitten der Fachinformation diskutierte hinausgeht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Copovidon

Talkum

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Triacetin

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Behältnis im Umkarton lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 x 28 Filmtabletten und 3 x 28 Filmtabletten in Kalenderpackungen.

Die Kalenderpackung mit 28 Filmtabletten besteht aus den folgenden 3 Teilen:

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:

Novo Nordisk Pharma GmbH

Brucknerstraße 1

55127 Mainz

Telefon: 06131 / 903-0

Telefax: 06131 / 903-250

8. Zulassungsnummer:

43555.00.00

9. Datum der Zulassung:

12. August 1998

10. Stand der Information

Dezember 2003

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig