^{1. Bezeichnung der Arzneimittel}

Adocor^® 12,5 mg

Adocor^® 25 mg

Adocor^® 50 mg

Wirkstoff: Captopril

2.Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Adocor 12,5 mg:

1 Tablette Adocor 12,5 mg enthält 12,5 mg Captopril.

Adocor 25 mg:

1 Tablette Adocor 25 mg enthält 25 mg Captopril.

Adocor 50 mg:

1 Tablette Adocor 50 mg enthält 50 mg Captopril.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Adocor 12,5 mg:

Adocor 12,5 mg ist eine runde, weiße Tablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Adocor 25 mg:

Adocor 25 mg ist eine runde, weiße Tablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Adocor 50 mg:

Adocor 50 mg ist eine runde, weiße Tablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Herzinsuffizienz

(Siehe Abschnitt 5.1)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Die Dosierung sollte individuell an das Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4) und das Ansprechen des Blutdrucks angepasst wer­den. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 150 mg.

Adocor 12,5 mg/- 25 mg/- 50 mg kann vor, während und nach den Mahlzeiten einge­nommen werden.

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 - 50 mg täglich auf zwei Gaben verteilt. Um den angestrebten Blutdruck zu erreichen, kann die Dosis unter Einhaltung eines Inter­valles von mindestens 2 Wochen je nach Notwendigkeit schrittweise auf 100 – 150 mg/Tag, auf zwei Gaben verteilt, angehoben werden. Captopril kann alleine oder in Kom­bination mit anderen antihypertensiven Me­dikamenten, insbesondere mit Thiazid-Diu­retika, angewendet werden. Im Falle einer antihypertensiven Begleitmedikation, wie z.B. Thiazid-Diuretika, könnte ein ein­mal tägliches Dosierungsschema angezeigt sein. Bei Patienten mit sehr aktivem Renin-An­giotensin-Aldosteron-System (Hypovol­ämie, renovaskuläre Hyperto­nie, kardiale Dekom­pensation) ist eine Einzeldosis von 6,25 mg oder 12,5 mg als Anfangsdosis vorzuziehen. Der Beginn dieser Behandlung sollte vor­zugsweise unter sorgfältiger medizinischer Überwachung erfolgen, wobei diese Dosen dann zweimal am Tag gegeben werden. Die Do­sierung kann allmählich auf 50 mg pro Tag erhöht werden und, falls nötig, auf 100 mg pro Tag in ein oder zwei Dosen.

Herzinsuffizienz

Die Behandlung der Herzinsuffizienz mit Captopril sollte unter sorgfältiger medizini­scher Überwachung begonnen werden. Die Anfangsdosis beträgt normalerweise 6,25 mg - 12,5 mg zweimal oder dreimal täglich. Titration auf die Erhaltungsdosis (75 – 150 mg pro Tag) sollte, basierend auf dem An­sprechen des Patienten, dem klinischen Status und der Verträglichkeit erfolgen, bis zu einem Maximum von 150 mg pro Tag aufgeteilt auf mehrere Gaben. Die Dosis sollte schrittweise angehoben werden, wobei ein Intervall von mindestens 2 Wochen gewählt werden sollte, um das Ansprechen der Patienten zu evaluieren.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Captopril primär über die Nieren ausge­schieden wird, sollte bei Patienten mit einge­schränkter Nierenfunktion die Dosis redu­ziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden. Bei gleichzeitig erforderlicher Diuretikatherapie ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ein Schleifen­diuretikum (z.B. Furosemid) einem Thiazid-Diuretikum vorzuziehen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion werden, um eine Akkumulation von Captopril zu vermeiden, die folgenden Tagesdosen empfohlen:

Kreatinin-Clea­rance (ml/min/1,73 m²)	Tägliche Anfangsdosis (mg)	Tägliche Höchstdosis (mg)
> 40 21 - 40 10 - 20 < 10	25 – 50 25 12,5 6,25	150 100 75 37,5

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten, deren Nierenfunktion verringert und bei denen andere Organfunk­tionen beeinträchtigt sein können, sollte, wie bei anderen Antihypertensiva, in Erwägung gezogen werden, die Therapie mit einer niedrigeren Anfangsdosis (6,25 mg zweimal täglich) zu beginnen (siehe oben und Abschnitt 4.4).

Die Dosierung sollte allmählich und abhän­gig vom Ansprechen des Blutdrucks erhöht werden und so niedrig wie möglich gehalten werden, um eine adäquate Kontrolle zu ge­währleisten.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Captopril sind in dieser Patientengruppe nicht vollständig ermittelt. Die Anwendung von Captopril bei Kindern und Jugendlichen sollte unter sorgfältiger medizinischer Über­wachung begonnen werden. Die Anfangsdo­sis von Captopril beträgt ca. 0,3 mg/kg Kör­pergewicht. Bei Patienten, bei denen beson­dere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind (Kinder mit Niereninsuffizienz, frühgebo­rene Säuglinge, Neugeborene und Säuglinge, weil ihre Nierenfunktion nicht der älterer Kinder und Erwachsener entspricht), sollte die Anfangsdosis nur 0,15 mg Captopril/kg Körpergewicht betragen. Im Allgemeinen wird Captopril Kindern dreimal täglich ver­abreicht, Dosis und Dosierungs­intervall soll­ten jedoch individuell an das Ansprechen des Patienten angepasst werden.

4.3 Gegenanzeigen

Adocor 12,5 mg/- 25 mg/- 50 mg darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile oder einen anderen ACE-Hemmer in der Anamnese

• Angioödeme in der Anamnese, assoziiert mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie

• Vererbte oder idiopathische Angioödeme

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypotonie

Selten wird bei unkomplizierten Hyperto­niepatienten eine Hypotonie beobachtet. Eine symptomatische Hypotonie tritt eher bei Patienten auf, bei denen infolge starker Diuretikatherapie, salzarmer Ernährung, Diarrhöe, Erbrechen oder Hämodialyse ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel vorliegt. Vor Verabreichung eines ACE-Hemmers sollte ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel ausgeglichen und eine niedrigere Anfangs­dosis in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht ein erhöhtes Risiko einer Hypotonie, und für den Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen. Immer wenn die Captopril-Dosis oder die des Diuretikums erhöht wird, ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz Vorsicht ge­boten.

Wie bei allen anderen Antihypertensiva kann eine zu starke Blutdrucksenkung bei Patien­ten mit ischämischer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Erkrankung das Risiko eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls erhöhen. Im Falle einer sich entwickelnden Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Eine intravenöse Flüssig­keitszuführung mit physiologischer Koch­salzlösung könnte angezeigt sein.

Renovaskuläre Hypertonie

Bei Patienten mit beidseitiger Nierenarte­rienstenose oder Nierenarterienstenose bei einer einzigen funktionierenden Niere besteht bei Behandlung mit ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Nie­reninsuffizienz. Der Verlust der Nierenfunk­tion kann mit nur mäßigen Veränderungen des Serum-Kreatinins einhergehen. Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter sorgfältiger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosen, sorgfältiger stufenweiser Einstellung und Überwachung der Nieren­funktion begonnen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreati­nin-Clearance ≤ 40 ml/min) muss die Anfangs­dosierung von Captopril an die Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst (siehe Abschnitt 4.2) und dann gemäß dem Ansprechen des Patienten auf die Behand­lung berechnet werden. Bei diesen Patienten gehören Routine-Untersuchungen von Kalium und Kreatinin zur normalen medizi­nischen Praxis.

Angioödeme

Besonders in den ersten Behandlungs­wochen können bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, Angioödeme der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis oder des Kehl­kopfes auftreten. In seltenen Fällen kann sich ein schweres Angioödem jedoch auch nach Langzeitbehandlung mit einem ACE-Hemmer entwickeln. Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden. Angioödeme mit Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes können tödlich sein. Notfall­maßnahmen sollten eingeleitet werden. Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen und stationär mindestens 12 bis 24 Stunden überwacht werden und sollte nicht entlassen werden, bis die Symptome vollständig zurück gegangen sind.

Husten

Bei Verwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Der Husten ist cha­rakteristischerweise nicht produktiv, hart­näckig und verschwindet nach Absetzen der Therapie.

Eingeschränkte Leberfunktion

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behand­lung ein Syndrom beobachtet, das mit cho­lestatischem Ikterus beginnt und bis zur plötzlichen hepatischen Nekrose mit (manchmal) letalem Ausgang fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist un­klar. Patienten, die unter einer ACE-Hem­mer-Therapie Ikterus oder deutliche Erhö­hungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entspre­chend medizinisch überwacht werden.

Hyperkaliämie

Serum-Kalium-Erhöhungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit ACE-Hem­mern, einschließlich Captopril, behandelt wurden. Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht, sind z.B. Patienten mit Nierenfunk­tionsstörungen, mit Diabetes mellitus oder Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ersatzpräparate oder ka­liumhaltige Salzersatzstoffe verwenden, oder solche Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu Serum-Kalium-Erhöhun­gen führen können (z.B. Heparin). Falls eine gleichzeitige Anwendung der oben genann­ten Substanzen für nötig gehalten wird, ist eine regelmäßige Überwachung des Serum-Kaliums zu empfehlen.

Lithium

Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Captopril wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Aorten- und Mitralklappenstenose/obstrukti­ve hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Ob­struktion des linksventrikulären Klappen- und Ausflussbereiches mit Vorsicht und in Fällen von kardiogenem Schock und hämo­dynamisch signifikanter Obstruktion nicht angewendet werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozyto­penie und Anämie wurden bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern, ein­schließlich Captopril, behandelt wurden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere erschwerende Faktoren tritt Neutropenie selten auf. Captopril sollte mit größter Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Kollagenose-assoziierten vas­kulären Erkrankungen, bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Proca­inamid behandelt werden, oder mit einer Kombination dieser erschwerenden Fakto­ren, insbesondere bei vorliegender einge­schränkter Nierenfunktion. Einige dieser Pa­tienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive An­tibiotika-Therapie nicht ansprachen.

Bei Anwendung von Captopril bei diesen Patienten ist es ratsam, das weiße Blutbild und das Differenzialblutbild vor der Thera­pie alle 2 Wochen während der ersten 3 Therapiemonate und danach in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. Während der Behandlung sollten alle Patienten angewie­sen werden, den Arzt über jedes Anzeichen einer Infektion zu informieren (z.B. Hals­schmerzen, Fieber), in diesem Fall sollte ein Differenzialblutbild der weißen Blutkörper­chen erstellt werden. Wenn eine Neutropenie (weniger als 1000/mm³ Neutrophile) ent­deckt wird oder der Verdacht darauf besteht, sollten Captopril und andere gleichzeitig eingenommene Arzneimittel (siehe Ab­schnitt 4.5) abgesetzt werden.

Bei den meisten Patienten kehrt die Zahl der Neutrophilen nach Absetzen von Captopril schnell zu normalen Werten zurück.

Proteinurie

Proteinurie kann insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nie­renfunktion oder bei relativ hohen Dosen von ACE-Hemmern auftreten.

Bei ca. 0,7 % der Patienten, die Captopril erhielten, wurde eine Gesamt-Proteinmenge im Urin von mehr als 1 g pro Tag gesehen. Bei einem Großteil der Patienten bestand vorher eine Nierenerkrankung oder die ver­abreichten Captopril-Dosen waren relativ hoch (mehr als 150 mg/Tag) oder beides. Ein nephrotisches Syndrom trat bei ca. einem Fünftel der Patienten mit Proteinurie auf. In den meisten Fällen ließ die Protein­urie innerhalb von 6 Wochen nach oder ver­schwand ganz, unabhängig davon, ob Cap­topril weiter eingenommen wurde oder nicht. Nierenfunktionsparameter wie BUN und Kreatinin waren bei Patienten mit Protein­urie selten verändert.

Bei Patienten mit vorausgegangener Nieren­erkrankung sollte vor Beginn der Behand­lung und danach in regelmäßigen Abständen eine Bestimmung des Proteingehalts im Urin durchgeführt werden (Teststreifen im ersten Morgenurin).

Anaphylaktoide Reaktionen während Desen­sibilisierung

Während der Behandlung mit einem anderen ACE-Hemmer wurde selten über anhaltende lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktio­nen bei Patienten während einer Desensi­bili­sierungstherapie mit Hymenopterengift be­richtet. Bei den gleichen Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde, traten aber bei unbeabsichtigter nochmaliger Exposition wieder auf. Daher ist bei Patien­ten, die solche Desensibilisierungstherapien erhalten und mit ACE-Hemmern behandelt werden, Vorsicht geboten.

Anaphylaktoide Reaktionen auf High-Flux-Dialyse-/Lipoprotein-Apherese-Membranen

Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse mit High-Flux-Dialysemembranen oder einer Low-Density Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat-Adsorption unterzogen, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Arzneimittelklasse in Erwägung ge­zogen werden.

Operationen/Anästhesie

Während größerer Operationen oder wäh­rend einer Behandlung mit Anästhetika, die bekanntermaßen den Blutdruck senken, kann es bei Patienten zu einer Hypotonie kom­men. Wenn eine Hypotonie auftritt, kann diese durch Volumenexpansion ausgeglichen werden.

Diabetiker

Bei Diabetikern, die in der Vergangenheit mit oralen Antidiabetika oder Insulin behan­delt wurden, sollten die Blutzuckerwerte genau überwacht werden, insbesondere während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer.

Ethnische Unterschiede

Wie auch andere Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, senkt Captopril den Blut­druck bei Menschen mit schwarzer Haut­farbe weniger effektiv als bei Menschen mit nicht schwarzer Hautfarbe. Dies könnte auf ein häufigeres Vorkommen eines Niedrig-Renin-Status in der schwarzen Bevölkerung mit Bluthochdruck zurückzuführen sein.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdruck­senkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforder­lich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Adocor 12,5 mg/- 25 mg/- 50 mg nicht ein­nehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumsub­stitutionspräparate

ACE-Hemmer vermindern den durch Diure­tika induzierten Kaliumverlust. Kaliumspa­rende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsubstitu­tionspräparate oder kaliumhaltige Salz­ersatzstoffe können zu signifikanten Erhö­hungen des Serum-Kaliumspiegels führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung auf­grund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollten sie mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serum-Kalium­spiegels angewendet werden (siehe Ab­schnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Zu Beginn der Captopril-Therapie kann eine vorausgegangene Behandlung mit hochdo­sierten Diuretika zu einem Volumenmangel und dem Risiko einer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4). Der hypotensive Effekt kann durch Absetzen der Diuretika, durch Erhöhung der Flüssigkeits- oder Salz­zufuhr oder durch Einleitung der Therapie mit einer niedrigen Dosierung von Captopril reduziert werden. Es wurden jedoch keiner­lei klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in spezifischen Studien mit Hydrochlorothiazid oder Furo­semid entdeckt.

Andere Antihypertensiva

Captopril ist sicher zusammen mit anderen häufig verwendeten Antihypertensiva (z.B. Betablocker und Calciumkanalblocker mit Langzeitwirkung) verabreicht worden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen kann die blutdrucksenkende Wirkung von Captopril verstärken. Bei Behandlung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder an­deren Vasodilatatoren ist Vorsicht geboten.

Behandlung von akutem Myokardinfarkt

Captopril kann bei Patienten mit Myokard­infarkt zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika, Be­tablockern und/oder Nitraten angewendet werden.

Lithium

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen der Lithium-Serum-Kon­zentration und Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität mit ACE-Hemmern verstärken. Lithium und Captopril sollten nicht zusammen verabreicht werden. Sollte sich eine Kombination der beiden jedoch als notwendig herausstellen, so muss eine sorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-Spiegel erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika

ACE-Hemmer können die blutdrucksen­kende Wirkung von bestimmten trizykli­schen Antidepressiva und Antipsychotika verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Orthostati­sche Hypo­tonie kann auftreten.

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva

Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann das Risiko einer Leukopenie erhöhen, vor allem falls die zuletzt genann­ten in höheren Dosierungen angewendet werden, als zur Zeit empfohlen.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arz­neimittel

Es wurde beschrieben, dass nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) und ACE-Hemmer additiv auf er­höhte Serum-Kaliumspiegel wirken, wäh­rend die Nierenfunktion vermindert werden kann. Diese Wirkungen sind prinzipiell re­versibel. In seltenen Fällen kann akutes Nie­renversagen auftreten, insbesondere bei Pa­tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. ältere oder dehydrierte Patienten. Langzeitanwendung von NSAIDs kann den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hem­mern vermindern.

Sympathomimetika

Sie können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern; die Pati­enten sollten sorgfältig überwacht werden.

Antidiabetika

Pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, dass es durch ACE-Hemmer, ein­schließlich Captopril, zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insu­lin und oralen Antidiabetika, z.B. Sulfonyl­harnstoffen kommen kann. Sollte es zu die­ser äußerst seltenen Wechselwirkung kom­men, kann es erforderlich sein, die Antidia­betika-Dosis während einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern zu reduzie­ren.

Klinische Chemie

Captopril kann einen falsch positiven Urin­test auf Aceton bewirken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiolo­gischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwanger­schaftstrimesters vor; ein geringfügig er­höhtes Risiko kann jedoch nicht aus­geschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmern nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patien­tinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligo­hydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nieren­versagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren­funktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer ein­genommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Adocor 12,5 mg/- 25 mg/- 50 mg in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Kon­zentrationen als klinisch nicht relevant er­scheinen, wird die Anwendung von Adocor 12,5 mg/- 25 mg/- 50 mg während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Adocor 12,5 mg/- 25 mg/- 50 mg bei stillenden Müttern erwogen wer­den, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch­tigkeit und das Bedienen von Maschinen

Wie bei anderen Antihypertensiva kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein, insbesondere bei Beginn der Behandlung oder Änderung der Dosis und auch in Ver­bindung mit Alkohol, jedoch basieren diese Effekte auf der individuellen Empfindlich­keit.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (>10%)

Häufig :(>1% - <10%)

Gelegentlich: (>0,1% - <1%)

Selten: (>0,01% - <0,1%)

Sehr selten: (<0,01%, oder unbekannt)

Unerwünschte Wirkungen, die bei Captopril und/oder einer ACE-Hemmer-Therapie be­richtet wurden, sind:

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Neutropenie/Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), Panzytopenie, insbe­sondere bei Patienten mit Nierenfunktions­störung (siehe Abschnitt 4.4), Anämie (ein­schließlich aplastischer und hämolytischer), Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Eo­sinophilie, Autoimmunerkrankungen und/ oder positive ANA-Titer.

Störungen des Metabolismus und der Ernäh­rung

Selten: Anorexie

Sehr selten: Hyperkaliämie, Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlafstörungen

Sehr selten: Verwirrung, Depression

Störungen des Nervensystems

Häufig: Geschmacksstörung, Schwindel

Selten: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Parästhesien

Sehr selten: cerebrovaskuläre Ereignisse einschließlich Schlaganfall und Synkope

Störungen des Auges

Sehr selten: verschwommenes Sehen

Störungen des Herzens

Gelegentlich: Tachykardie oder Tachy­arrhythmie, Angina pectoris, Palpitationen

Sehr selten: Herzstillstand, kardiogener Schock

Störungen des Kreislaufsystems

Gelegentlich: Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4), Raynaud-Syndrom, Gesichtsrötung, Blässe

Störungen der Atemwege, des Thorax und des Mediastinum

Häufig: trockener, irritierender (nicht pro­duktiver) Husten (siehe Abschnitt 4.4) und Dyspnoe

Sehr selten: Bronchospasmus, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumo­nie

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Magenver­stimmung, Bauchschmerzen, Diarrhöe, Ver­stopfung, Mundtrockenheit

Selten: Stomatitis/Ulzerationen mit Aphthen

Sehr selten: Glossitis, peptisches Ulkus, Pankreatitis

Störungen der Leber/Galle

Sehr selten: Beeinträchtigung der Leber­funktion und Cholestase (einschließlich Gelbsucht), Hepatitis einschließlich Nekrose, er­höhte Leberenzyme und Bilirubin-Werte

Störungen an Haut und Unterhautgewebe

Häufig: Pruritus mit oder ohne Ausschlag, Ausschlag und Alopezie

Gelegentlich: Angioödem (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten: Urtikaria, Stevens-Johnson Syn­drom, Erythema multiforme, Photosensibi­lität, Erythrodermie, pemphigoide Reaktio­nen und exfoliative Dermatitis

In Einzelfällen wurden psoriasiforme Haut­veränderungen unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.

Störungen an Skelettmuskeln, Bindegewebe und Knochen

Sehr selten: Myalgie, Arthralgie

Störungen der Nieren und des Harntraktes

Selten: Nierenfunktionsstörungen ein­schließlich Nierenversagen, Polyurie, Olig­urie, erhöhte Häufigkeit des Wasserlassens

Sehr selten: Nephrotisches Syndrom

Störungen an Geschlechtsorganen und Brust

Sehr selten: Impotenz, Gynäkomastie

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Brustschmerzen, Erschöpfung, Unwohlsein

Sehr selten: Fieber

Laborparameter

Sehr selten: Proteinurie, Eosinophilie, Erhö­hung der Serum-Kaliumkonzentration, Ab­fall der Serum-Natriumkonzentration, Erhö­hung von BUN, Serum-Kreatinin und Serum-Bilirubin, Erniedrigung von Hämo­globin, Hämatokrit, Leukozyten, Thrombo­zyten, positive ANA-Titer, erhöhte Blutkör­perchensenkungsgeschwindigkeit.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind schwere Hypotonie, Schock, Stupor, Brady­kardie, Elektrolytstörungen und Nierenver­sagen.

Wenn die Einnahme erst kurze Zeit zurück­liegt, sollten Maßnahmen zur Resorptions­verhinderung (z.B. Magenspülung, Verabrei­chung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Ein­nahme) und Beschleunigung der Elimination einge­leitet werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden und schnell eine Salz- und Volumen­substitution erhalten. Eine Behandlung mit Angiotensin II sollte erwo­gen wer­den. Brady­kardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten durch Verabrei­chung von Atropin behandelt werden. Eine Schrittmachertherapie kann in Erwägung gezogen werden.

Captopril kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, Monopräparat, ATC-Code: C09AA01

Captopril ist ein hochspezifischer kompetiti­ver Hemmstoff des Angiotensin-I-Con­ver­ting-Enzyms (ACE-Hemmer).

Die positive Wirkung von ACE-Hemmern scheint primär auf einer Unterdrückung des Plasma-Renin-Angiotensin-Aldosteron-Sys­tems zu beruhen. Renin ist ein endogenes Enzym, das von den Nieren synthetisiert und in den Blutkreislauf abgegeben wird, wo es Angiotensinogen in Angiotensin I umwan­delt, ein relativ inaktives Dekapeptid. Angiotensin I wird dann durch das Angiotensin-Converting-Enzym, eine Peptidyldipeptidase, in Angioten­sin II umgewandelt. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor, der für die arterielle Vasokonstriktion verantwortlich ist und den Blutdruck erhöht sowie die Nebenniere zur Sekretion von Aldosteron stimuliert. Die Hemmung von ACE führt zu einer niedrige­ren Angiotensin II-Konzentration im Plasma und dies zu verringerter vasopres­sorischer Aktivität und reduzierter Aldosteron-Sekretion. Letztere ist zwar gering, kann jedoch zu leichtem Ansteigen der Serum-Kalium-Konzentration mit Natrium- und Flüssigkeitsverlust führen. Aus dem Fortfall der negativen Rückkop­pelung des Angiotensin II auf die Renin-Sekretion resultiert ein Ansteigen der Plasma-Renin-Aktivität.

Eine weitere Funktion des Conversions­enzyms ist der Abbau des stark vasodilatie­rend wirksamen Kininpeptids Bradykinin in inaktive Metabolite. Daher führt die ACE-Hemmung zu verstärkter Aktivität des zir­kulierenden und des lokalen Kallikrein-Kinin-Systems, das durch Aktivierung des Prostaglandin-Systems zur peripheren Vaso­dilatation beiträgt; möglicher­weise ist dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen verantwort­lich.

Die Blutdrucksenkung tritt normalerweise spätestens 60 bis 90 Minuten nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von Captopril ein. Die Dauer der Wirkung ist dosisabhän­gig. Die Blutdrucksenkung kann sich weiter verstärken, daher können zur Erreichung der maximalen therapeutischen Wirkung meh­rere Wochen Therapie erforderlich sein. Die blutdruck­senkenden Wirkungen von Cap­topril und Diuretika vom Thiazid-Typ sind additiv.

Bei Patienten mit Bluthochdruck führt Cap­topril zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt und ohne Wasser- und Natriumretention.

Bei hämodynamischen Untersuchungen be­wirkte Captopril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kam es zu keinen klinisch rele­vanten Veränderungen von renalem Plas­mafluss oder glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten setzte die blut­drucksenkende Wirkung ca. 15 bis 30 Minuten nach der oralen Gabe von Captopril ein; die maximale Wirkung war nach 60 bis 90 Minuten erreicht. Die maximale Blut­drucksenkung einer definierten Dosis von Captopril war im Allgemeinen nach drei bis vier Wochen zu sehen.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Captopril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Die Behandlung mit Captopril bewirkt auch eine Abnahme einer linksventrikulären Hy­pertrophie.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten hämodynamische Untersuchungen, dass Captopril eine Abnahme des peripheren systemischen Widerstands und eine Erhö­hung der venösen Kapazität bewirkte. Dar­aus resultierte eine Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens (Abnahme des ventri­kulären Füllungsdrucks). Ferner wurde eine Zunahme von Herzminutenvolumen, Schlag­arbeitsindex und Belastungskapazität unter der Behandlung mit Captopril beobachtet.

In einer großen, placebokontrollierten Studie an Patienten mit linksventrikulärer Dysfunk­tion (LVEF ≤ 40 %) nach Myokardinfarkt zeigte sich, dass Captopril (zwischen dem 3. und 16. Tag nach dem Infarkt iniziiert) die Überlebenszeit verlängerte und die kardio­vaskuläre Mortalität verringerte. Letzteres äußerte sich in einer Verzögerung der Ent­wicklung einer symptomatischen Herzinsuf­fizienz und in einer Reduktion der Notwen­digkeit von stationären Behandlungen wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo. Außerdem führte es zu einer Reduktion von Reinfarkten bzw. kardialen Revaskularisie­rungseingriffen und/oder der Notwendigkeit einer zusätzlichen Medikation mit Diuretika und/oder Digitalis bzw. deren Dosiserhö­hung im Vergleich zu Placebo.

Eine retrospektive Analyse ergab, dass Captopril Reinfarkte und kardiale Revaskula­risierungseingriffe (beides keine Zielkriterien der Studie) verringerte.

In einer weiteren großen placebokontrol­lierten Studie an Patienten mit Myokard­infarkt zeigte sich, dass Captopril (innerhalb 24 Stunden nach dem Infarkt und über einen Monat gegeben) die Gesamtmortalität nach 5 Wochen gegenüber Placebo signifikant ver­ringerte. Die günstigen Effekte von Cap­topril auf die Gesamtmortalität waren auch nach einem Jahr noch nachweisbar. Ein Hinweis auf negative Effekte bezüglich der Frühmortalität am ersten Behandlungstag fand sich nicht.

Die kardioprotektiven Wirkungen von Cap­topril sind unabhängig vom Alter oder Geschlecht des Patienten, dem Infarktort und einer gleichzeitigen Therapie mit erwiesen wirksamen Therapien während des Post-Infarkt-Zeitraums (Thrombolytische Sub­stanzen, Betablocker und Acetylsalicylsäure) zu beobachten.

Diabetische Nephropathie bei Typ I Diabe­tikern

Bei insulinabhängigen Typ I Diabetikern mit Proteinurie, mit und ohne Bluthochdruck (gleichzeitige Einnahme von anderen Anti­hypertonika war zur Blutdruckkontrolle er­laubt), zeigte eine placebokontrollierte, mul­tizentrische, doppelblinde klinische Prüfung, dass Captopril im Vergleich zu Placebo die Zeit bis zur Verdoppelung der Ausgangs­kreatinin­konzentration signifikant verlängert (um 51 %); ebenso war die Häufigkeit des Auftretens von terminalem Nierenversagen (Dialyse, Transplantation) oder Tod signifi­kant seltener unter Captopril als im Ver­gleich zu Placebo (51 %). Bei Patienten mit Diabetes und Mikro­albuminurie verminderte Captopril innerhalb einer Behandlung über zwei Jahre die Albumin­ausscheidung. Die Effekte bei einer Behandlung mit Captopril zum Erhalt der Nierenfunktion treten zusätzlich zu dem Nutzen auf, der sich aus der Erniedrigung des Blutdrucks ergibt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Captopril ist eine oral wirksame Substanz, die zur Wirksamkeit keiner Biotransforma­tion bedarf. Die durchschnittliche minimale Resorption beträgt ca. 75 %. Die höchsten Plasma­konzentrationen werden innerhalb von 60 -90 Minuten erreicht. Nahrung im Gastro­intestinal-Trakt reduziert die Resorp­tion um ca. 30 - 40 %. Ca. 25 - 30 % der im Blutkreislauf vorhandenen Substanz sind an Plasmaproteine gebunden.

Die ersichtliche Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Captopril im Blut beträgt ca. 2 Stunden. Mehr als 95 % der resorbier­ten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden; 40 - 50 % als unveränderte Substanz, der Rest als inaktive Disulfid-Metaboliten (Captoprildisulfid und Captoprilcysteindisulfid). Eine einge­schränkte Nierenfunktion könnte zu einer Akkumulation der Substanz führen. Daher sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nie­renfunktion die Dosis reduziert und/oder das Dosierungsintervall verlängert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Tierversuche zeigen, dass Captopril die Blut-Hirn-Schranke nicht in signifikantem Ausmaß passiert.

Stillzeit:

In einem Bericht über 12 Frauen, die 3 mal täglich 100 mg Captopril oral einnahmen, betrug im Durchschnitt der Spitzenwert der Konzentrationen in der Milch 4,7μg/L, aufgetreten 3,8 Stunden nach Einnahme. Ausgehend von diesen Daten würde die maximale tägliche Menge für einen gestillten Säugling weniger als 0,002% der täglichen Dosis der Mutter ausmachen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierstudien, die mit Captopril während der Organogenese durchgeführt wurden, haben keine teratogenen Effekte gezeigt. Captopril führte jedoch in mehreren Spezies zur föta­len Toxizität, einschließlich fötale Mortalität gegen Ende der Trächtigkeit, zu Wachs­tumsverzögerungen und zur postnatalen Mortalität bei Ratten. Präklinische Daten auf der Basis von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität zeigen keine weiteren Risiken für den Men­schen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Adocor 12,5 mg:

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Mikrokri­stalline Cellulose, Stearinsäure (Ph. Eur.).

Adocor 25 mg:

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Mikrokri­stalline Cellulose, Stearinsäure (Ph. Eur.).

Adocor 50 mg:

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Mikrokri­stalline Cellulose, Stearinsäure (Ph. Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Adocor 12,5 mg:

3 Jahre.

Adocor 25 mg:

3 Jahre.

Adocor 50 mg:

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +30°C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Adocor 12,5 mg:

PVC-Alu-Blister oder Verbundfolienbeutel.

25 Tabletten (N1)

50 Tabletten (N2)

96 Tabletten (N3)

100 Tabletten (N3)

5000 Tabletten (Anstaltspackung)

Adocor 25 mg:

PVC-Alu-Blister oder Verbundfolienbeutel.

25 Tabletten (N1)

50 Tabletten (N2)

98 Tabletten (N3)

100 Tabletten (N3)

5000 Tabletten (Anstaltspackung)

Adocor 50 mg:

PVC-Alu-Blister oder Verbundfolienbeutel.

25 Tabletten (N1)

50 Tabletten (N2)

98 Tabletten (N3)

100 Tabletten (N3)

5000 Tabletten (Anstaltspackung)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine vorgesehen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

Adocor 12,5 mg:

24646.00.00

Adocor 25 mg:

24646.01.00

Adocor 50 mg:

24646.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

Adocor 12,5 mg:

26.10.1993/26.10.2003

Adocor 25 mg:

26.10.1993/26.10.2003

Adocor 50 mg:

26.10.1993/26.10.2003

10. Stand der Information

Oktober 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig