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Adrimedac 2 mg/ml infusionslösung



Gebrauchsinformation Adrimedac 2 mg/ml infusionslösung

Gebrauchsinformation: Information fur den Anwender

Adrimedac 2 mg/ml Infusionslosung

Doxorubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie dieses Arzneimittel erhalten, denn sie enthalt wichtige Informationen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Adrimedac und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie beachten, bevor Sie Adrimedac erhalten?

3.    Wie ist Adrimedac anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Adrimedac aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.    Was ist Adrimedac und wofur wird es angewendet?

Doxorubicin gehort zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Anthrazykline bezeichnet werden. Es wirkt dadurch, dass es Tumor- und Blutkrebszellen abtotet. Ihr Arzt kann Ihnen erlautern, wie Ihnen Doxorubicin bei Ihrer speziellen Erkrankung helfen kann.

Dieses Arzneimittel wird eingesetzt zur Behandlung von:

•    Brustkrebs

•    Eierstockkrebs

•    Gebarmutterkrebs

•    Harnblasenkrebs

•    Lungenkrebs

•    Schilddrusenkrebs

•    Weichteil- und Knochenkrebs (Sarkom)

•    Neuroblastom (Nervenzellenkrebs)

•    Wilms-Tumor

•    bosartigen Lymphdrusenkrebserkrankungen (Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome)

•    verschiedenen Arten der Leukamie (Blutkrebs; Entartung der weihen Blutkorperchen)

•    einer Krebserkrankung mit unkontrollierter Vermehrung bestimmter weiher Blutkorperchen im Knochenmark (multiples Myelom)

2.    Was sollten Sie beachten, bevor Sie Adrimedac erhalten?

Sie durfen Adrimedac nicht erhalten,

•    wenn Sie allergisch gegen Doxorubicin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels oder gegen andere Anthrazykline sind.

•    wenn Ihnen mitgeteilt wurde, dass Ihr Blut zu dunn ist (eine Storung der Knochenmarkfunktion vorliegt).

•    wenn Sie derzeit Probleme mit dem Herzen haben oder dies fruher einmal bei Ihnen der Fall war.

•    wenn Sie bereits zuvor Doxorubicin, andere Anthrazykline, andere Krebsmittel oder das Immunsystem unterdruckende Arzneimittel (Immunsuppressiva) erhalten haben.

•    wenn    Sie an einer erhohten Blutungsneigung leiden.

•    wenn    Sie an einer Infektion leiden.

•    wenn    Sie an Geschwuren der Mundschleimhaut leiden.

•    wenn    die Funktion Ihrer Leber eingeschrankt ist.

•    wenn    Sie an einer Infektion der Harnblase leiden oder wenn Sie Blut im Urin haben (fur den

Fall, dass Ihnen das Arzneimittel in die Harnblase verabreicht werden soll).

•    wenn    Sie stillen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Adrimedac ist erforderlich und Sie mussen Ihren Arzt informieren,

•    wenn Sie zuvor bereits einmal bestrahlt wurden.

•    wenn Sie schwanger sind, schwanger werden mochten, wahrscheinlich spater einmal schwanger werden bzw. ein Kind zeugen mochten.

•    wenn Sie eine Diat mit kontrollierter Natriumzufuhr einhalten mussen.

Wenn es bei Ihnen im Infusionsbereich zu einem brennenden Gefuhl kommt, kann dies ein Anzeichen fur einen Injektionsfehler sein. Die Infusion muss in diesem Fall sofort abgebrochen werden.

Unter der Behandlung mit Adrimedac sollten Sie den Kontakt mit Personen, die vor kurzem gegen Kinderlahmung (Polio) geimpft wurden, moglichst vermeiden.

Anwendung von Adrimedac zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kurzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Folgende Arzneimittel konnen mit Adrimedac in Wechselwirkung treten:

•    Andere Zytostatika (Mittel gegen Krebs), z. B. Anthrazykline (Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin), Cisplatin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Fluorouracil, Mitomycin C, Taxane (z. B. Paclitaxel), Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin

•    Herzwirksame Arzneimittel (Mittel gegen Herzerkrankungen), z. B. Calciumantagonisten, Verapamil, Digoxin

•    Cytochrom-P-450-Inhibitoren (Arzneimittel, welche die Funktion der Substanz Cytochrom P-450 hemmen, die fur die Entgiftung des Korpers wichtig ist; z. B. Cimetidin)

•    Die Bildung von Cytochrom P-450 anregende Arzneimittel (z. B. Rifampicin, Barbiturate)

•    Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsaure)

•    Heparin (Mittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln)

•    Amidopyrin-Derivate (Schmerzmittel)

•    Antiretrovirale Arzneimittel (Mittel gegen bestimmte Formen von Viren, z. B. Ritonavir gegen AIDS)

•    Chloramphenicol

•    Sulfonamide (Mittel gegen Bakterien)

•    Progesteron (z. B. bei drohender Fehlgeburt)

•    Amphotericin B (Mittel gegen Pilzerkrankungen)

•    Lebendimpfstoffe (z. B. gegen Poliomyelitis, Malaria)

•    Trastuzumab (wird in der Behandlung des Brustkrebses eingesetzt)

•    Clozapin (Mittel gegen Psychosen)

•    Mittel, die einen erhohten Harnsaurespiegel absenken sollen; bei diesen ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Bitte beachten Sie, dass diese Angaben auch fur vor kurzem und zu einem spateren Zeitpunkt angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit

Als Frau sollten Sie wahrend der Behandlung mit Doxorubicin und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden.

Als Mann sollten Sie durch entsprechende Verhutungsmethoden gewahrleisten, dass Ihre Partnerin wahrend Ihrer Behandlung mit Doxorubicin und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger wird. Wenn nach der Behandlung eventuell ein Kinderwunsch besteht, besprechen Sie dies bitte mit Ihrem Arzt. Doxorubicin kann zu dauerhafter Unfruchtbarkeit fuhren. Daher wird Ihnen empfohlen, sich vor Behandlungsbeginn von Ihrem Arzt uber die Moglichkeit, Sperma einfrieren zu lassen (Kryokonservierung), beraten zu lassen.

Von einer Behandlung mit Doxorubicin wahrend der Schwangerschaft wird abgeraten.

Fur die Dauer der Behandlung mit Adrimedac muss abgestillt werden.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Sie sollten sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen, weil es haufig zu Benommenheit, Ubelkeit und Erbrechen kommt.

Adrimedac enthalt Natrium

Ein ml Adrimedac enthalt 0,15 mmol (3,5 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diat einhalten mussen, sollten Sie dies berucksichtigen.

3. Wie ist Adrimedac anzuwenden?

Hinweise zur und Arten der Anwendung

Sie durfen sich das Arzneimittel auf keinen Fall selbst verabreichen. Ihnen wird das Arzneimittel unter der Aufsicht von Facharzten im Rahmen einer intravenosen Infusion in ein BlutgefaB verabreicht. Sowohl wahrend als auch nach der Behandlung werden Sie regelmaBig uberwacht.

Wenn Sie an oberflachlichem Blasenkrebs leiden, ist es moglich, dass Sie das Arzneimittel direkt in die Harnblase (intravesikal) erhalten.

Dosierung

Die Dosierung wird in der Regel anhand der Korperoberflache berechnet. Bei alleiniger Anwendung kann auf dieser Grundlage alle drei Wochen eine Dosis von 60 - 75 mg pro Quadratmeter Korperoberflache gegeben werden. Bei Kombination mit anderen Krebsmitteln muss die Dosierung eventuell auf 30 - 40 mg pro Quadratmeter Korperoberflache verringert werden. Die Dosierung kann alle drei Wochen entweder als Einzeldosis oder verteilt uber drei aufeinander folgende Tage (taglich 20 - 25 mg pro Quadratmeter Korperoberflache) gegeben werden. Bei wochentlicher Gabe betragt die empfohlene Dosis 20 mg pro Quadratmeter Korperoberflache.

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benotigen.

Patienten mit eingeschrankter Leber- oder Nierenfunktion

Wenn Ihre Leber- oder Nierenfunktion eingeschrankt ist, muss die Dosierung vermindert werden. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benotigen.

Kinder/stark ubergewichtige Patienten/altere Menschen/vorbestrahlte Patienten

Bei Kindem, stark ubergewichtigen Patienten und alteren Patienten oder wenn Sie bereits eine Strahlentherapie erhalten haben, muss die Dosierung eventuell vermindert werden. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benotigen.

Wenn Sie eine groBere Menge von Adrimedac erhalten haben, als Sie sollten

Wahrend und nach der Behandlung werden Sie vom Arzt bzw. Pflegepersonal sorgfaltig uberwacht. Bei einer Uberdosierung treten die moglichen Nebenwirkungen von Doxorubicin, insbesondere die Blutbildveranderungen und Herzprobleme, verstarkt in Erscheinung. Storungen der Herzfunktion konnen selbst noch sechs Monate nach der Uberdosierung auftreten.

Bei einer Uberdosierung ergreift Ihr Arzt entsprechende MaBnahmen, wie z. B. eine Bluttransfusion und/oder eine Behandlung mit Antibiotika.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn eines der Symptome auftritt.

Wenn Sie die Behandlung mit Adrimedac abbrechen

Uber die Dauer der Behandlung mit Adrimedac entscheidet Ihr Arzt. Wenn die Behandlung vor Abschluss des empfohlenen Behandlungszyklus abgebrochen wird, kann es zu einer Abschwachung der Wirkungen der Doxorubicin-Therapie kommen.

Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, wenn Sie die Behandlung abbrechen mochten.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Verstandigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:

Sie sind in der Reihenfolge ihrer moglichen Schwere aufgefuhrt.

•    Es kann bei Ihnen zu Nesselausschlag, Fieber, Schuttelfrost, schwerer Uberempfindlichkeit

kommen. Diese Form einer allergischen Reaktion kann lebensbedrohlich verlaufen.

•    Herzprobleme - beispielsweise konnen Sie bemerken, dass Ihr Herz ungewohnlich schnell schlagt, es also zu einem Anstieg der Pulsfrequenz kommt. Bei Herzproblemen werden haufig EKG-Kontrollen routinemaBig durchgefuhrt. Wenn bei Ihnen vor der Behandlung mit Adrimedac Herzprobleme bekannt sind (selbst wenn diese lange Zeit zuruckliegen), mussen Sie Ihren Arzt unbedingt daruber informieren.

•    Blutbildveranderungen - z. B. kann Ihre Anfalligkeit fur Infektionen zunehmen, es kann bei Ihnen zu ungewohnlichen Blutungen kommen und Sie konnen Anzeichen einer Blutarmut

(Schwache, Mudigkeit, erschwerte Atmung mit einem Gefuhl der Beklommenheit) bemerken.

Ihr Urin kann rot verfarbt sein, und zwar insbesondere der beim ersten Wasserlassen nach jeder Injektion von Adrimedac ausgeschiedene. Dies ist kein Grund zur Beunruhigung und Ihr Urin hat bald wieder seine normale Farbe.

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufig

mehr als 1 Behandelter von 10

Haufig

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Haufig (kann 1 bis 10 Behandelte von 100 betreffen):

•    Ruckgang der Knochenmark-Aktivitát mit Verminderung der Zahl der Blutzellen

•    Kardiomyopathie (Herzerkrankung mit Beeintráchtigung der Funktion des Herzmuskels)

•    EKG-Veránderungen (einschlieBlich Herzrhythmusstorungen)

•    Abnahme der Zahl bestimmter Blutzellen mit der Folge einer erhohten Infektanfálligkeit

•    Ubelkeit und/oder Erbrechen

•    Mukositis (Schleimhautentzundung im Verdauungstrakt, beginnt mit einem brennenden Gefuhl in Mund und Rachen)

•    Appetitverlust

•    Durchfálle - diese konnen zur Austrocknung fuhren

•    Blasenentzundung, die manchmal mit Schmerzen beim Wasserlassen, háufigem oder náchtlichem Wasserlassen oder Blut im Urin einhergehen kann (nach Verabreichung des Arzneimittels in die Harnblase)

•    Alopezie (Haarverlust)

•    Sepsis (schwerwiegende Infektion des    gesamten    Korpers)

•    Septikámie (bakterielle Blutvergiftung)

Gelegentlich (kann 1 bis 10 Behandelte von 1.000 betreffen):

•    Austrocknung (Dehydratation)

•    Venenentzundung (Phlebitis)

•    Lokale Uberempfindlichkeitsreaktion    im Bestrahlungsfeld

•    Magen- oder Darmblutung

•    Bauchschmerzen

•    Geschwurbildung und Absterben von Gewebe (Nekrose) im Verdauungstrakt

•    Kehlkopf- und Rachenentzundung

Selten (kann 1 bis 10 Behandelte von 10.000 betreffen):

•    Sekundáre Leukámie (infolge der Behandlung mit einer Kombination bestimmter Krebsmittel entstandener Blutkrebs)

•    Tumorlyse-Syndrom (Komplikationen der Chemotherapie)

•    Schwere allergische Reaktionen einschlieBlich Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schuttelfrost und Atembeschwerden

•    Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Krebsmitteln krankhafter Ruckgang der Zahl der weiBen Blutkorperchen

•    Bindehautentzundung (verursacht in der Regel gerotete, tránende Augen)

•    Nesselausschlag

•    Hautausschlag

•    Erythematose Reaktionen (ausschlagáhnliche Erscheinungen) entlang der fur die Injektion verwendeten Vene

•    Mogliche Dunkelfárbung der Haut und Nágel

•    Ablosung der Nagelplatten

•    Schuttelfrost

•    Fieber

•    Schwindel

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

•    Starker Abfall der Zahl der Blutpláttchen oder roten Blutkorperchen mit der Gefahr spontaner Blutungen oder Blutarmut

•    Hitzewallungen

•    Schwere Herzmuskelschwáche (Herzinsuffizienz)

•    Venenentzundung

•    Bildung eines Blutgerinnsels in einem BlutgefáB

•    Herzrhythmusstorungen

•    Bronchospasmus (Husten oder Atemprobleme)

•    Lungenentzundung nach Bestrahlung

•    Anstieg von Leberwerten

•    Hand-FuB-Syndrom

•    Lokaler Zelluntergang von Geweben

•    Ruckgang der Nierenfunktion mit moglichem Nierenversagen

•    Erhohte Harnsaurespiegel im Blut

•    Ausbleiben der Regelblutung

•    Unfruchtbarkeit bei Mannern, verminderte Anzahl oder volliges Fehlen von reifen Samenzellen in der Samenflussigkeit

An der Applikationsstelle kann es zu Brennen, Rotung und Schwellung kommen. Wenn dies wahrend einer Infusion der Fall ist, mussen Sie den Arzt oder das Pflegepersonal informieren, da die Injektion dann sofort abgebrochen werden muss und an einer anderen Stelle neu begonnen werden soll.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Adrimedac aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Ungeoffnete Durchstechflaschen im Kuhlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Das Arzneimittel ist unmittelbar nach Offnen der Durchstechflasche zu verwenden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Alle Losungsreste sind unmittelbar nach der Erstanwendung zu entsorgen.

Sie durfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: die Losung ist nicht klar, rot und frei von Partikeln.

Reste des Arzneimittels sowie samtliche zur Verdunnung und Verabreichung verwendeten Materialien mussen unter Beachtung der geltenden gesetzlichen Vorschriften zur Entsorgung gefahrlicher Abfalle nach den fur Zytostatika geltenden Standardverfahren der Klinik vernichtet werden.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Adrimedac enthalt

1 ml enthalt 2 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthalt insgesamt 10 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthalt insgesamt 20 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 25 ml enthalt insgesamt 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 75 ml enthalt insgesamt 150 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml enthalt insgesamt 200 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumchlorid, Salzsaure 36 % (zur Einstellung des pH-Werts) und Wasser fur Injektionszwecke.

Wie Adrimedac aussieht und Inhalt der Packung

Bei Adrimedac handelt es sich um eine klare, rote, praktisch partikelfreie Losung.

PackungsgroBen:

Die Losung ist verfugbar in Packungen mit 1 oder 5 Durchstechflasche(n) zu 5/10/25/75 oder 100 ml Losung.

Dies entspricht 10/20/50/150 bzw. 200 mg Wirkstoff Doxorubicinhydrochlorid pro Durchstechflasche.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Fehlandtstr. 3 20354 Hamburg Deutschland

Produktionsstandort:

Theaterstr. 6 22880 Wedel Deutschland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europaischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

CZ    Doxorubicin medac 2 mg/ml infuzní roztok

DE    Adrimedac 2 mg/ml Infusionslosung

FI    Doxorubicin    medac 2 mg/ml    infuusioneste, liuos

PL    Doxorubicin    medac

PT    Doxorrubicina medac

SK    Doxorubicin    medac 2 mg/ml    infuzny roztok

UK    Doxorubicin hydrochloride

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im Dezember 2013.

Die folgenden Informationen sind fur medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Inkompatibilitaten

Doxorubicin darf nicht mit Heparin gemischt werden, da es sonst zur Prazipitatbildung kommen kann, und es darf nicht mit 5-Fluorouracil gemischt werden, da es sonst zum Abbau der Substanz kommen kann. Jeder langere Kontakt mit einer Losung mit basischem pH-Wert ist zu vermeiden, da es sonst zur Hydrolyse des Wirkstoffs kommt.

Da keine Kompatibilitatsstudien durchgefuhrt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Geoffnete Durchstechflaschen

Das Arzneimittel ist unmittelbar nach Offnen der Durchstechflasche zu verwenden.

Hergestellte Infusionslosungen

Bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml wurde die chemische und physikalische In-use-Stabilitat der mit 0,9%iger Kochsalzlosung bzw. 5%iger Glucoselosung hergestellten gebrauchsfertigen Infusionslosung bei 2 - 8 °C oder Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) fur bis zu 7 Tage nachgewiesen, sofern die Zubereitung in lichtgeschutzten PE-Beuteln erfolgt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender fur die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht uberschreiten sollte, es sei denn, die Verdunnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Leitlinien zum Umgang mit Zytostatika beachten.

Aufgrund der toxischen Natur dieser Substanz werden folgende SchutzmaBnahmen empfohlen:

•    Die Mitarbeiter sind im fachgerechten Umgang mit der Substanz zu schulen.

•    Schwangere mussen vom Umgang mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.

•    Beim Umgang mit Doxorubicin ist Schutzkleidung zu tragen: Schutzbrille, Schutzkittel, Einmalhandschuhe und Schutzmaske.

•    Fur die Rekonstitution ist ein gesonderter Arbeitsbereich (vorzugsweise unter Laminar Flow) auszuweisen. Die Arbeitsflache ist mit saugfahigem Folienschutzpapier zu schutzen.

•    Alle zur Verabreichung oder Reinigung verwendeten Gegenstande, einschlieBlich der Handschuhe, sind in Sondermullbeuteln zu sammeln und der Hochtemperaturverbrennung (700 °C) zuzufuhren.

•    Bei Hautkontakt betroffenes Areal mit Wasser und Seife oder einer Natriumhydrogencarbonat-Losung abwaschen. Dabei darf die Haut aber nicht mit einer Nagelburste (auf)gescheuert werden.

•    Bei Augenkontakt betroffene Augen bei gespreizten Lidern mindestens 15 Minuten mit reichlich Wasser ausspulen. AnschlieBend Arzt aufsuchen.

•    Bei verschutteten oder ausgelaufenen Zytostatika sind die verunreinigten Flachen/Gegenstande mit verdunnter Natriumhypochlorit-Losung (1 % verfugbares Chlor) zu behandeln, wobei die Losung vorzugsweise uber Nacht einwirken sollte. AnschlieBend ist sie mit Wasser abzuspulen.

•    Alle zur Reinigung verwendeten Materialien sind wie weiter oben angegeben zu entsorgen.

•    Nach dem Ausziehen der Handschuhe stets die Hande waschen.

Gebrauchsinformation: Information fur den Anwender

Adrimedac 2 mg/ml Infusionslosung

Doxorubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie dieses Arzneimittel erhalten, denn sie enthalt wichtige Informationen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Adrimedac und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie beachten, bevor Sie Adrimedac erhalten?

3.    Wie ist Adrimedac anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Adrimedac aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.    Was ist Adrimedac und wofur wird es angewendet?

Doxorubicin gehort zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Anthrazykline bezeichnet werden. Es wirkt dadurch, dass es Tumor- und Blutkrebszellen abtotet. Ihr Arzt kann Ihnen erlautern, wie Ihnen Doxorubicin bei Ihrer speziellen Erkrankung helfen kann.

Dieses Arzneimittel wird eingesetzt zur Behandlung von:

•    Brustkrebs

•    Eierstockkrebs

•    Gebarmutterkrebs

•    Harnblasenkrebs

•    Lungenkrebs

•    Schilddrusenkrebs

•    Weichteil- und Knochenkrebs (Sarkom)

•    Neuroblastom (Nervenzellenkrebs)

•    Wilms-Tumor

•    bosartigen Lymphdrusenkrebserkrankungen (Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome)

•    verschiedenen Arten der Leukamie (Blutkrebs; Entartung der weihen Blutkorperchen)

•    einer Krebserkrankung mit unkontrollierter Vermehrung bestimmter weiher Blutkorperchen im Knochenmark (multiples Myelom)

2.    Was sollten Sie beachten, bevor Sie Adrimedac erhalten?

Sie durfen Adrimedac nicht erhalten,

•    wenn Sie allergisch gegen Doxorubicin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels oder gegen andere Anthrazykline sind.

•    wenn Ihnen mitgeteilt wurde, dass Ihr Blut zu dunn ist (eine Storung der Knochenmarkfunktion vorliegt).

•    wenn Sie derzeit Probleme mit dem Herzen haben oder dies fruher einmal bei Ihnen der Fall war.

•    wenn Sie bereits zuvor Doxorubicin, andere Anthrazykline, andere Krebsmittel oder das Immunsystem unterdruckende Arzneimittel (Immunsuppressiva) erhalten haben.

•    wenn    Sie an einer erhohten Blutungsneigung leiden.

•    wenn    Sie an einer Infektion leiden.

•    wenn    Sie an Geschwuren der Mundschleimhaut leiden.

•    wenn    die Funktion Ihrer Leber eingeschrankt ist.

•    wenn    Sie an einer Infektion der Harnblase leiden oder wenn Sie Blut im Urin haben (fur den

Fall, dass Ihnen das Arzneimittel in die Harnblase verabreicht werden soll).

•    wenn    Sie stillen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Adrimedac ist erforderlich und Sie mussen Ihren Arzt informieren,

•    wenn Sie zuvor bereits einmal bestrahlt wurden.

•    wenn Sie schwanger sind, schwanger werden mochten, wahrscheinlich spater einmal schwanger werden bzw. ein Kind zeugen mochten.

•    wenn Sie eine Diat mit kontrollierter Natriumzufuhr einhalten mussen.

Wenn es bei Ihnen im Infusionsbereich zu einem brennenden Gefuhl kommt, kann dies ein Anzeichen fur einen Injektionsfehler sein. Die Infusion muss in diesem Fall sofort abgebrochen werden.

Unter der Behandlung mit Adrimedac sollten Sie den Kontakt mit Personen, die vor kurzem gegen Kinderlahmung (Polio) geimpft wurden, moglichst vermeiden.

Anwendung von Adrimedac zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kurzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Folgende Arzneimittel konnen mit Adrimedac in Wechselwirkung treten:

•    Andere Zytostatika (Mittel gegen Krebs), z. B. Anthrazykline (Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin), Cisplatin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Fluorouracil, Mitomycin C, Taxane (z. B. Paclitaxel), Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin

•    Herzwirksame Arzneimittel (Mittel gegen Herzerkrankungen), z. B. Calciumantagonisten, Verapamil, Digoxin

•    Cytochrom-P-450-Inhibitoren (Arzneimittel, welche die Funktion der Substanz Cytochrom P-450 hemmen, die fur die Entgiftung des Korpers wichtig ist; z. B. Cimetidin)

•    Die Bildung von Cytochrom P-450 anregende Arzneimittel (z. B. Rifampicin, Barbiturate)

•    Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsaure)

•    Heparin (Mittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln)

•    Amidopyrin-Derivate (Schmerzmittel)

•    Antiretrovirale Arzneimittel (Mittel gegen bestimmte Formen von Viren, z. B. Ritonavir gegen AIDS)

•    Chloramphenicol

•    Sulfonamide (Mittel gegen Bakterien)

•    Progesteron (z. B. bei drohender Fehlgeburt)

•    Amphotericin B (Mittel gegen Pilzerkrankungen)

•    Lebendimpfstoffe (z. B. gegen Poliomyelitis, Malaria)

•    Trastuzumab (wird in der Behandlung des Brustkrebses eingesetzt)

•    Clozapin (Mittel gegen Psychosen)

•    Mittel, die einen erhohten Harnsaurespiegel absenken sollen; bei diesen ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Bitte beachten Sie, dass diese Angaben auch fur vor kurzem und zu einem spateren Zeitpunkt angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit

Als Frau sollten Sie wahrend der Behandlung mit Doxorubicin und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden.

Als Mann sollten Sie durch entsprechende Verhutungsmethoden gewahrleisten, dass Ihre Partnerin wahrend Ihrer Behandlung mit Doxorubicin und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger wird. Wenn nach der Behandlung eventuell ein Kinderwunsch besteht, besprechen Sie dies bitte mit Ihrem Arzt. Doxorubicin kann zu dauerhafter Unfruchtbarkeit fuhren. Daher wird Ihnen empfohlen, sich vor Behandlungsbeginn von Ihrem Arzt uber die Moglichkeit, Sperma einfrieren zu lassen (Kryokonservierung), beraten zu lassen.

Von einer Behandlung mit Doxorubicin wahrend der Schwangerschaft wird abgeraten.

Fur die Dauer der Behandlung mit Adrimedac muss abgestillt werden.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Sie sollten sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen, weil es haufig zu Benommenheit, Ubelkeit und Erbrechen kommt.

Adrimedac enthalt Natrium

Ein ml Adrimedac enthalt 0,15 mmol (3,5 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diat einhalten mussen, sollten Sie dies berucksichtigen.

3. Wie ist Adrimedac anzuwenden?

Hinweise zur und Arten der Anwendung

Sie durfen sich das Arzneimittel auf keinen Fall selbst verabreichen. Ihnen wird das Arzneimittel unter der Aufsicht von Facharzten im Rahmen einer intravenosen Infusion in ein BlutgefaB verabreicht. Sowohl wahrend als auch nach der Behandlung werden Sie regelmaBig uberwacht.

Wenn Sie an oberflachlichem Blasenkrebs leiden, ist es moglich, dass Sie das Arzneimittel direkt in die Harnblase (intravesikal) erhalten.

Dosierung

Die Dosierung wird in der Regel anhand der Korperoberflache berechnet. Bei alleiniger Anwendung kann auf dieser Grundlage alle drei Wochen eine Dosis von 60 - 75 mg pro Quadratmeter Korperoberflache gegeben werden. Bei Kombination mit anderen Krebsmitteln muss die Dosierung eventuell auf 30 - 40 mg pro Quadratmeter Korperoberflache verringert werden. Die Dosierung kann alle drei Wochen entweder als Einzeldosis oder verteilt uber drei aufeinander folgende Tage (taglich 20 - 25 mg pro Quadratmeter Korperoberflache) gegeben werden. Bei wochentlicher Gabe betragt die empfohlene Dosis 20 mg pro Quadratmeter Korperoberflache.

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benotigen.

Patienten mit eingeschrankter Leber- oder Nierenfunktion

Wenn Ihre Leber- oder Nierenfunktion eingeschrankt ist, muss die Dosierung vermindert werden. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benotigen.

Kinder/stark ubergewichtige Patienten/altere Menschen/vorbestrahlte Patienten

Bei Kindem, stark ubergewichtigen Patienten und alteren Patienten oder wenn Sie bereits eine Strahlentherapie erhalten haben, muss die Dosierung eventuell vermindert werden. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benotigen.

Wenn Sie eine groBere Menge von Adrimedac erhalten haben, als Sie sollten

Wahrend und nach der Behandlung werden Sie vom Arzt bzw. Pflegepersonal sorgfaltig uberwacht. Bei einer Uberdosierung treten die moglichen Nebenwirkungen von Doxorubicin, insbesondere die Blutbildveranderungen und Herzprobleme, verstarkt in Erscheinung. Storungen der Herzfunktion konnen selbst noch sechs Monate nach der Uberdosierung auftreten.

Bei einer Uberdosierung ergreift Ihr Arzt entsprechende MaBnahmen, wie z. B. eine Bluttransfusion und/oder eine Behandlung mit Antibiotika.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn eines der Symptome auftritt.

Wenn Sie die Behandlung mit Adrimedac abbrechen

Uber die Dauer der Behandlung mit Adrimedac entscheidet Ihr Arzt. Wenn die Behandlung vor Abschluss des empfohlenen Behandlungszyklus abgebrochen wird, kann es zu einer Abschwachung der Wirkungen der Doxorubicin-Therapie kommen.

Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, wenn Sie die Behandlung abbrechen mochten.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Verstandigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:

Sie sind in der Reihenfolge ihrer moglichen Schwere aufgefuhrt.

•    Es kann bei Ihnen zu Nesselausschlag, Fieber, Schuttelfrost, schwerer Uberempfindlichkeit

kommen. Diese Form einer allergischen Reaktion kann lebensbedrohlich verlaufen.

•    Herzprobleme - beispielsweise konnen Sie bemerken, dass Ihr Herz ungewohnlich schnell schlagt, es also zu einem Anstieg der Pulsfrequenz kommt. Bei Herzproblemen werden haufig EKG-Kontrollen routinemaBig durchgefuhrt. Wenn bei Ihnen vor der Behandlung mit Adrimedac Herzprobleme bekannt sind (selbst wenn diese lange Zeit zuruckliegen), mussen Sie Ihren Arzt unbedingt daruber informieren.

•    Blutbildveranderungen - z. B. kann Ihre Anfalligkeit fur Infektionen zunehmen, es kann bei Ihnen zu ungewohnlichen Blutungen kommen und Sie konnen Anzeichen einer Blutarmut

(Schwache, Mudigkeit, erschwerte Atmung mit einem Gefuhl der Beklommenheit) bemerken.

Ihr Urin kann rot verfarbt sein, und zwar insbesondere der beim ersten Wasserlassen nach jeder Injektion von Adrimedac ausgeschiedene. Dies ist kein Grund zur Beunruhigung und Ihr Urin hat bald wieder seine normale Farbe.

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufig

mehr als 1 Behandelter von 10

Haufig

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Haufig (kann 1 bis 10 Behandelte von 100 betreffen):

•    Ruckgang der Knochenmark-Aktivitát mit Verminderung der Zahl der Blutzellen

•    Kardiomyopathie (Herzerkrankung mit Beeintráchtigung der Funktion des Herzmuskels)

•    EKG-Veránderungen (einschlieBlich Herzrhythmusstorungen)

•    Abnahme der Zahl bestimmter Blutzellen mit der Folge einer erhohten Infektanfálligkeit

•    Ubelkeit und/oder Erbrechen

•    Mukositis (Schleimhautentzundung im Verdauungstrakt, beginnt mit einem brennenden Gefuhl in Mund und Rachen)

•    Appetitverlust

•    Durchfálle - diese konnen zur Austrocknung fuhren

•    Blasenentzundung, die manchmal mit Schmerzen beim Wasserlassen, háufigem oder náchtlichem Wasserlassen oder Blut im Urin einhergehen kann (nach Verabreichung des Arzneimittels in die Harnblase)

•    Alopezie (Haarverlust)

•    Sepsis (schwerwiegende Infektion des    gesamten    Korpers)

•    Septikámie (bakterielle Blutvergiftung)

Gelegentlich (kann 1 bis 10 Behandelte von 1.000 betreffen):

•    Austrocknung (Dehydratation)

•    Venenentzundung (Phlebitis)

•    Lokale Uberempfindlichkeitsreaktion    im Bestrahlungsfeld

•    Magen- oder Darmblutung

•    Bauchschmerzen

•    Geschwurbildung und Absterben von Gewebe (Nekrose) im Verdauungstrakt

•    Kehlkopf- und Rachenentzundung

Selten (kann 1 bis 10 Behandelte von 10.000 betreffen):

•    Sekundáre Leukámie (infolge der Behandlung mit einer Kombination bestimmter Krebsmittel entstandener Blutkrebs)

•    Tumorlyse-Syndrom (Komplikationen der Chemotherapie)

•    Schwere allergische Reaktionen einschlieBlich Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schuttelfrost und Atembeschwerden

•    Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Krebsmitteln krankhafter Ruckgang der Zahl der weiBen Blutkorperchen

•    Bindehautentzundung (verursacht in der Regel gerotete, tránende Augen)

•    Nesselausschlag

•    Hautausschlag

•    Erythematose Reaktionen (ausschlagáhnliche Erscheinungen) entlang der fur die Injektion verwendeten Vene

•    Mogliche Dunkelfárbung der Haut und Nágel

•    Ablosung der Nagelplatten

•    Schuttelfrost

•    Fieber

•    Schwindel

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

•    Starker Abfall der Zahl der Blutpláttchen oder roten Blutkorperchen mit der Gefahr spontaner Blutungen oder Blutarmut

•    Hitzewallungen

•    Schwere Herzmuskelschwáche (Herzinsuffizienz)

•    Venenentzundung

•    Bildung eines Blutgerinnsels in einem BlutgefáB

•    Herzrhythmusstorungen

•    Bronchospasmus (Husten oder Atemprobleme)

•    Lungenentzundung nach Bestrahlung

•    Anstieg von Leberwerten

•    Hand-FuB-Syndrom

•    Lokaler Zelluntergang von Geweben

•    Ruckgang der Nierenfunktion mit moglichem Nierenversagen

•    Erhohte Harnsaurespiegel im Blut

•    Ausbleiben der Regelblutung

•    Unfruchtbarkeit bei Mannern, verminderte Anzahl oder volliges Fehlen von reifen Samenzellen in der Samenflussigkeit

An der Applikationsstelle kann es zu Brennen, Rotung und Schwellung kommen. Wenn dies wahrend einer Infusion der Fall ist, mussen Sie den Arzt oder das Pflegepersonal informieren, da die Injektion dann sofort abgebrochen werden muss und an einer anderen Stelle neu begonnen werden soll.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Adrimedac aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Ungeoffnete Durchstechflaschen im Kuhlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Das Arzneimittel ist unmittelbar nach Offnen der Durchstechflasche zu verwenden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Alle Losungsreste sind unmittelbar nach der Erstanwendung zu entsorgen.

Sie durfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: die Losung ist nicht klar, rot und frei von Partikeln.

Reste des Arzneimittels sowie samtliche zur Verdunnung und Verabreichung verwendeten Materialien mussen unter Beachtung der geltenden gesetzlichen Vorschriften zur Entsorgung gefahrlicher Abfalle nach den fur Zytostatika geltenden Standardverfahren der Klinik vernichtet werden.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Adrimedac enthalt

1 ml enthalt 2 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthalt insgesamt 10 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthalt insgesamt 20 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 25 ml enthalt insgesamt 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 75 ml enthalt insgesamt 150 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml enthalt insgesamt 200 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumchlorid, Salzsaure 36 % (zur Einstellung des pH-Werts) und Wasser fur Injektionszwecke.

Wie Adrimedac aussieht und Inhalt der Packung

Bei Adrimedac handelt es sich um eine klare, rote, praktisch partikelfreie Losung.

PackungsgroBen:

Die Losung ist verfugbar in Packungen mit 1 oder 5 Durchstechflasche(n) zu 5/10/25/75 oder 100 ml Losung.

Dies entspricht 10/20/50/150 bzw. 200 mg Wirkstoff Doxorubicinhydrochlorid pro Durchstechflasche.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Fehlandtstr. 3 20354 Hamburg Deutschland

Produktionsstandort:

Theaterstr. 6 22880 Wedel Deutschland

Mitvertrieb:

medipolis Produktion GmbH & Co. KG Spitzweidenweg 17 - 19 07743 Jena Deutschland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europaischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

CZ    Doxorubicin medac 2 mg/ml infuzní roztok

DE    Adrimedac 2 mg/ml Infusionslosung

FI    Doxorubicin    medac 2 mg/ml    infuusioneste, liuos

PL    Doxorubicin    medac

PT    Doxorrubicina medac

SK    Doxorubicin    medac 2 mg/ml    infuzny roztok

UK    Doxorubicin hydrochloride

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im September 2013.

Die folgenden Informationen sind fur medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Inkompatibilitaten

Doxorubicin darf nicht mit Heparin gemischt werden, da es sonst zur Prazipitatbildung kommen kann, und es darf nicht mit 5-Fluorouracil gemischt werden, da es sonst zum Abbau der Substanz kommen kann. Jeder langere Kontakt mit einer Losung mit basischem pH-Wert ist zu vermeiden, da es sonst zur Hydrolyse des Wirkstoffs kommt.

Da keine Kompatibilitatsstudien durchgefuhrt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Geoffnete DurchstechHaschen

Das Arzneimittel ist unmittelbar nach Offnen der Durchstechflasche zu verwenden.

Hergestellte Infusionslosungen

Bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml wurde die chemische und physikalische In-use-Stabilitat der mit 0,9%iger Kochsalzlosung bzw. 5%iger Glucoselosung hergestellten gebrauchsfertigen Infusionslosung bei 2 - 8 °C oder Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) fur bis zu 7 Tage nachgewiesen, sofern die Zubereitung in lichtgeschutzten PE-Beuteln erfolgt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender fur die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht uberschreiten sollte, es sei denn, die Verdunnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Leitlinien zum Umgang mit Zytostatika beachten.

Aufgrund der toxischen Natur dieser Substanz werden folgende SchutzmaBnahmen empfohlen:

•    Die Mitarbeiter sind im fachgerechten Umgang mit der Substanz zu schulen.

•    Schwangere mussen vom Umgang mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.

•    Beim Umgang mit Doxorubicin ist Schutzkleidung zu tragen: Schutzbrille, Schutzkittel, Einmalhandschuhe und Schutzmaske.

•    Fur die Rekonstitution ist ein gesonderter Arbeitsbereich (vorzugsweise unter Laminar Flow) auszuweisen. Die Arbeitsflache ist mit saugfahigem Folienschutzpapier zu schutzen.

•    Alle zur Verabreichung oder Reinigung verwendeten Gegenstande, einschlieBlich der Handschuhe, sind in Sondermullbeuteln zu sammeln und der Hochtemperaturverbrennung (700 °C) zuzufuhren.

•    Bei Hautkontakt betroffenes Areal mit Wasser und Seife oder einer Natriumhydrogencarbonat-Losung abwaschen. Dabei darf die Haut aber nicht mit einer Nagelburste (auf)gescheuert werden.

•    Bei Augenkontakt betroffene Augen bei gespreizten Lidern mindestens 15 Minuten mit reichlich Wasser ausspulen. AnschlieBend Arzt aufsuchen.

•    Bei verschutteten oder ausgelaufenen Zytostatika sind die verunreinigten Flachen/Gegenstande mit verdunnter Natriumhypochlorit-Losung (1 % verfugbares Chlor) zu behandeln, wobei die Losung vorzugsweise uber Nacht einwirken sollte. AnschlieBend ist sie mit Wasser abzuspulen.

•    Alle zur Reinigung verwendeten Materialien sind wie weiter oben angegeben zu entsorgen.

•    Nach dem Ausziehen der Handschuhe stets die Hande waschen.

Adrimedac 2 mg/ml Infusionslösung

Fachinformation Adrimedac 2 mg/ml infusionslösung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Adrimedac 2 mg/ml Infusionslosung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 ml enthalt 2 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit Jede Durchstechflasche mit Jede Durchstechflasche mit Jede Durchstechflasche mit


5 ml enthalt insgesamt 10 mg Doxorubicinhydrochlorid. 10 ml enthalt insgesamt 20 mg Doxorubicinhydrochlorid. 25 ml enthalt insgesamt 50 mg Doxorubicinhydrochlorid. 75 ml enthalt insgesamt 150 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml enthalt insgesamt 200 mg Doxorubicinhydrochlorid. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natriumchlorid (3,5 mg Natrium pro 1 ml). Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslosung

Bei dem Arzneimittel handelt es sich um eine klare, rote, praktisch partikelfreie Losung.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Doxorubicin ist ein Zytostatikum, das bei folgenden neoplastischen Erkrankungen angezeigt ist:

-    Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

-    Mammakarzinom

-    Rezidivierendes Ovarialkarzinom

-    Systemische Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms

-    Intravesikale Rezidivprophylaxe beim oberflachlichen Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion

-    Neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

-    Fortgeschrittenes Weichteilsarkom bei Erwachsenen

-    Ewing-Sarkom

-    Morbus Hodgkin

-    Non-Hodgkin-Lymphome

-    Akute lymphatische Leukamie

-    Akute myeloblastische Leukamie

-    Fortgeschrittenes multiples Myelom

-    Fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom

-    Wilms-Tumor

-    Fortgeschrittenes papillares/follikulares Schilddrusenkarzinom

-    Anaplastisches Schilddrusenkarzinom

-    Fortgeschrittenes Neuroblastom

Doxorubicin wird in Kombinationschemotherapieschemata haufig zusammen mit anderen Zytostatika angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Doxorubicin ist von einem Arzt mit umfangreichen Erfahrungen mit der Zytostatikatherapie bzw. nach Rucksprache mit einem solchen Arzt zu beginnen.

Aufgrund des Risikos einer todlich verlaufenden Kardiomyopathie ist vor jeder Anwendung eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwagung vorzunehmen.

Bei intravenoser Anwendung

Intravenose Anwendung:

Die Dosierung von Doxorubicin hangt vom Dosierungsschema sowie vom Allgemeinzustand und von den Vorbehandlungen des Patienten ab.

Zur Vermeidung einer Kardiomyopathie wird empfohlen, eine kumulative lebenslange Gesamtdosis von Doxorubicin (einschlieblich damit verwandter Substanzen wie Daunorubicin) von 450 - 550 mg/mKorperoberflache nicht zu uberschreiten. Bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kardiopathie, die mediastinal/perikardial bestrahlt werden, bei Vorbehandlung mit Alkylantien oder bei gleichzeitiger Therapie mit potenziell kardiotoxischen Substanzen sowie bei Hochrisikopatienten (mit seit mehr als 5 Jahren bestehender arterieller Hypertonie, anamnestisch bekannten koronaren, valvularen oder myokardialen Herzschaden, Alter > 70 Jahre) soll eine maximale Gesamtdosis von 400 mg/m2 Korperoberflache nicht uberschritten und die Herzfunktion uberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Losung wird uber die Leitung einer frei einlaufenden intravenosen Infusion von 0,9%iger Kochsalzlosung oder 5%iger Glucoselosung in eine grobe Vene uber eine Butterfly-Nadel verabreicht, wobei die Injektion uber 2 bis 3 Minuten durchgefuhrt wird. Mit dieser Methode lasst sich das Risiko einer Thrombose und einer perivenosen Paravasation, welche zu schwerer lokaler Zellulitis und Nekrose fuhren kann, auf ein Mindestmab reduzieren.

Die Dosierung wird in der Regel anhand der Korperoberflache berechnet. Bei monotherapeutischer Anwendung von Doxorubicin wird auf dieser Grundlage eine Dosis von 60 - 75 mg/m2 Korperoberflache alle drei Wochen empfohlen. Bei Kombination mit anderen Krebsmitteln ist die Dosierung von Doxorubicin auf alle drei Wochen 30 - 40 mg/m2 zu reduzieren.

Bei Patienten, die nicht mit der vollen Dosis behandelt werden konnen (z. B. bei Immunsuppression, fortgeschrittenem Lebensalter), betragt eine alternative Dosierung 15 - 20 mg/m2 Korperoberflache pro Woche.

Vorbestrahlte Patienten

Patienten mit vorausgegangener mediastinaler/perikardialer Bestrahlung sollten von Doxorubicin keine kumulative Gesamtdosis von mehr als 400 mg/m2 erhalten.

Altere Patienten

Bei alteren Patienten ist die Dosierung gegebenenfalls zu reduzieren.

Kinder und Jugendliche Dosierung bei Kindern

Bei Kindern ist die Dosierung zu reduzieren, da bei ihnen ein erhohtes Risiko einer Kardiotoxizitat, insbesondere einer Spattoxizitat, besteht. Mit Myelotoxizitat muss gerechnet werden, wobei die Nadirwerte 10 bis 14 Tage nach Therapiebeginn erreicht werden. Die maximale kumulative Dosis bei Kindern betragt 400 mg/m2.

Leberinsuffizienz

Bei eingeschrankter Leberfunktion ist die Dosierung wie folgt zu reduzieren:

Serum-Bilirubinspiegel

BSP-Retention

Empfohlene Dosis

20 - 50 pmol/l

9 - 15 %

50 % der normalen Dosis

Uber 50 pmol/l

Uber 15 %

25 % der normalen Dosis

Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 10 ml/min sind 75 % der berechneten Dosis zu verabreichen.

Adipose Patienten

Bei adiposen Patienten ist unter Umstanden eine reduzierte Initialdosis oder ein verlangertes Dosierungsintervall zu erwagen (siehe Ahschnitt 4.4).

Bei intravesikaler Anwendung

Intravesikale Anwendung:

Zur Behandlung des oberflachlichen Harnhlasenkarzinoms und zur Verhinderung eines Rezidivs nach transurethraler Resektion (TUR) kann Doxorubicin durch intravesikale Instillation appliziert werden. Zur intravesikalen Behandlung des oberflachlichen Harnblasenkarzinoms betragt die empfohlene Dosis 30 - 50 mg in 25 - 50 ml physiologischer Kochsalzlosung pro Instillation. Die optimale Konzentration liegt bei etwa 1 mg/ml. Die Losung sollte 1 - 2 Stunden in der Blase verbleiben. Wahrend dieser Zeit sollte der Patient alle 15 Minuten um jeweils 90° gedreht werden. Zur Verhinderung einer unerwunschten Verdunnung mit Urin ist der Patient anzuweisen, 12 Stunden vor der Instillation eine orale Flussigkeitskarenz einzuhalten (dadurch musste die Harnproduktion auf etwa 50 ml/h reduziert werden). Je nachdem, ob die Behandlung therapeutisch oder prophylaktisch erfolgt, kann die Instillation mit einem Abstand von einer Woche bis zu einem Monat wiederholt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Doxorubicinhydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gegenanzeigen gegen die intravenose Anwendung:

•    persistierende Myelosuppression oder schwere Stomatitis, die unter einer vorausgegangenen Behandlung mit Zytostatika und/oder Strahlentherapie aufgetreten ist

•    generalisierte Infektion

•    stark eingeschrankte Leberfunktion

•    schwere Herzrhythmusstorungen, Herzinsuffizienz, anamnestisch bekannter Myokardinfarkt, akute entzundliche Herzerkrankung

•    Vorbehandlung mit Anthrazyklinen in kumulativen Hochstdosen (siehe Abschnitt 4.4)

•    erhohte Blutungsneigung

•    Stillzeit

Gegenanzeigen gegen die intravesikale Anwendung:

•    in die Blasenwand penetrierte invasive Tumoren (> T1)

•    Harnwegsinfektionen

•    Blasenentzundung

•    Schwierigkeiten beim Legen des Katheters, z. B. Harnrohrenstenose

•    Hamaturie

•    Stillzeit

Beim Vorliegen oder bei der Entwicklung einer Knochenmarkdepression oder Ulzeration der Mundschleimhaut soll die Wiederholung der Gabe des Arzneimittels unterbleiben. Letzterer kann als Vorbote ein Brennen der Mundschleimhaut vorausgehen, und beim Vorliegen dieses Symptoms wird von einer wiederholten Gabe abgeraten.

4.4 Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Wie jede Chemotherapie soll die Behandlung mit Adrimedac nur unter der Aufsicht eines entsprechend qualifizierten und in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztes erfolgen. Eine angemessene Beherrschung der Therapie und eventuell auftretender Komplikationen ist nur dann moglich, wenn entsprechende Diagnose- und Behandlungsmoglichkeiten unmittelbar zur Verfugung stehen.

Die Patienten sollten sich vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin von den akuten Toxizitaten einer vorausgegangenen Zytostatikatherapie (z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben.

Vor bzw. wahrend der Behandlung mit Doxorubicin werden die folgenden Kontrolluntersuchungen empfohlen (die Haufigkeit der Untersuchungen hangt vom Allgemeinzustand, der Dosis und der Begleitmedikation ab):

-    Rontgenaufnahmen von Lunge und Thorax sowie EKG

-    regelmaBige Kontrollen der Herzfunktion (LVEF z. B. durch EKG, UKG und MUGA-Scan)

-    tagliche Inspektion der Mundhohle und des Rachenraumes auf Schleimhautveranderungen

-    Blutuntersuchungen: Hamatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild, AST, ALT, LDH, Bilirubin, Harnsaure.

Kardiotoxizitat

Die Kardiotoxizitat ist ein Risiko der Anthrazyklin-Therapie, das sich in Form fruher (d. h. akuter) oder spater (d. h. verzogert auftretender) Ereignisse manifestieren kann.

Fruhe (d. h. akute) Ereignisse: Die fruh auftretende Kardiotoxizitat von Doxorubicin besteht in erster Linie aus Sinustachykardie und/oder EKG-Auffalligkeiten wie unspezifischen ST-T-Veranderungen. Uber Tachyarrhythmien, darunter ventrikulare Extrasystolen und Kammertachykardien, Bradykardie sowie AV- und Schenkelblock wurde ebenfalls berichtet. Diese Erscheinungen weisen im Allgemeinen auf eine akute vorubergehende Toxizitat hin. Eine Abflachung und Verbreiterung des QRS-Komplexes uber den Normalbereich hinaus kann auf eine von Doxorubicinhydrochlorid ausgeloste Kardiomyopathie hindeuten. In der Regel weist bei Patienten mit normalem LVEF-Ausgangswert (= 50 %) eine 10%ige Abnahme des absoluten Werts oder ein Abfall unter den 50 %-Schwellenwert auf eine kardiale Dysfunktion hin, und unter solchen Umstanden ist eine Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid sehr sorgfaltig in Erwagung zu ziehen.

Spat (d. h. verzogert auftretende) Ereignisse: Eine verzogert auftretende Kardiotoxizitat stellt sich in der Regel erst spat im Verlauf der Therapie mit Doxorubicin oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein; allerdings wurde auch uber noch spater, etliche Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung auftretende Ereignisse berichtet. Eine verzogert auftretende Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine verminderte linksventrikulare Auswurffraktion (LVEF) und/oder Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenodem, peripheres Ódem, Kardio- und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Uber subakute Erscheinungen wie Perikarditis/Myokarditis wurde ebenfalls berichtet. Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizitat der Substanz dar.

Die Herzfunktion ist vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin zu untersuchen und muss zur Minimierung des Risikos fur das Auftreten einer schweren Einschrankung der Herzfunktion wahrend der gesamten Therapie uberwacht werden. Das Risiko kann durch regelmaBige Kontrollen der LVEF im

Therapieverlauf und sofortiges Absetzen von Doxorubicin bei den ersten Anzeichen einer Funktionseinschrankung vermindert werden. Als geeignete quantitative Methode zur wiederholten Untersuchung der Herzfunktion (Bestimmung der LVEF) kommt die Multigated Radionuklid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (UKG) in Betracht. Insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren fur eine verstarkte Kardiotoxizitat empfiehlt sich die Erhebung eines kardialen Ausgangsstatus mit EKG und MUGA-Scan oder UKG. Vor allem bei hoheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen sind MUGA- oder UKG-Bestimmungen der LVEF wiederholt durchzufuhren. Alle Kontrollen sind durchgehend mit derselben Methode vorzunehmen.

Die Wahrscheinlichkeit fur die Entstehung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m2 auf ca. 1 % bis 2 % geschatzt und nimmt bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 450 - 550 mg/m2 langsam zu. Danach steigt das Risiko fur die Entwicklung einer dekompensierten Herzinsuffizienz steil an, und es empfiehlt sich, eine maximale kumulative Dosis von 550 mg/m2 nicht zu uberschreiten. Liegen bei dem Patienten weitere potenzielle Risikofaktoren fur eine Kardiotoxizitat (Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte, Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen, vorausgegangene oder gleichzeitige mediastinale/perikardiale Bestrahlung und gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kontraktionsfahigkeit des Herzmuskels beeintrachtigen konnen, z. B. Cyclophosphamid und 5-Fluoruracil) vor, kann eine Kardiotoxizitat unter Doxorubicin auch bereits bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, und die Herzfunktion ist sorgfaltig zu uberwachen.

Die Toxizitat von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen ist wahrscheinlich additiv.

Eine Vorbehandlung mit Digoxin (250 pg taglich, Beginn 7 Tage vor der Doxorubicin-Gabe) zeigte eine Schutzwirkung vor der Kardiotoxizitat.

Myelosuppression

Eine Knochenmarkdepression tritt mit hoher Inzidenz auf, betrifft primar die Leukozyten und erfordert engmaschige Blutbildkontrollen. Beim empfohlenen Dosierungsschema ist die Leukopenie in der Regel vorubergehend und erreicht 10 - 14 Tage nach der Behandlung den Nadir; die Erholung wird meist bis zum 21. Tag verzeichnet. Wahrend der Behandlung mit angemessenen Doxorubicin-Dosen ist mit bis auf 1000/mm3 abfallenden Leukozytenzahlen zu rechnen. Die Erythrozyten- und Thrombozytenzahlen sind ebenfalls zu kontrollieren, da auch sie abfallen konnen. Zu den klinischen Folgen einer schweren Myelosuppression gehoren Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikamie, septischer Schock, Blutungen, Gewebehypoxie und Tod.

Eine Myelosuppression tritt haufiger bei Patienten auf, die umfangreich bestrahlt worden sind, eine Knocheninfiltration durch den Tumor aufweisen, eine eingeschrankte Leberfunktion haben (wenn eine entsprechende Dosisreduktion nicht erfolgt ist) bzw. gleichzeitig mit anderen myelosuppressiven Substanzen behandelt werden. Eine hamatologische Toxizitat kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. Verschiebung der Doxorubicin-Therapie erforderlich machen. Eine persistierende schwere Myelosuppression kann eine Superinfektion oder Blutungen bedingen. Aufgrund der myelosuppressiven Wirkungen sind engmaschige Blutbildkontrollen angezeigt.

Uber das Auftreten einer sekundaren akuten myeloischen Leukamie mit oder ohne praleukamische Phase wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA-schadigenden antineoplastischen Substanzen behandelt wurden, selten berichtet. Solche Falle konnten eine kurze (1- bis 3-jahrige) Latenzzeit aufweisen.

Strahlentherapie

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorausgegangener, gleichzeitiger oder geplanter Strahlentherapie. Bei diesen Patienten besteht bei der Anwendung von Doxorubicin ein besonderes Risiko lokaler Reaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phanomen). In diesem Zusammenhang wurde uber eine schwere, bisweilen todlich verlaufene Hepatotoxizitat (Leberschadigung) berichtet. Eine vorangegangene mediastinale Bestrahlung erhoht die Kardiotoxizitat von Doxorubicin. Insbesondere darf in diesem Fall eine kumulative Dosis von 400 mg/m2 nicht uberschritten werden.

Immunsuppression

Doxorubicin ist eine stark, aber lediglich vorubergehend immunsupprimierend wirkende Substanz. Zur Verhinderung einer Sekundarinfektion sind entsprechende MaBnahmen zu ergreifen.

Impfungen

Dieses Arzneimittel wird im Allgemeinen nicht in Kombination mit attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Der Kontakt mit kurzlich gegen Polio geimpften Personen ist zu vermeiden.

T oxizitatsverstarkung

Es wurde berichtet, dass Doxorubicin die Schwere der Toxizitat anderer Krebstherapien verstarken kann, so z. B. die durch Cyclophosphamid induzierte hamorrhagische Zystitis, die strahlentherapiebedingte Mukositis, die Hepatotoxizitat von 6-Mercaptopurin und die Toxizitat von Streptozocin und Methotrexat (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschrankte Leberfunktion

Die Toxizitat der empfohlenen Dosen von Doxorubicin wird bei Leberinsuffizienz verstarkt. Vor den einzelnen Gaben empfiehlt es sich, anhand herkommlicher klinischer Laborwerte wie AST, ALT, alkalische Phosphatase, Bilirubin und BSP die Leberfunktion zu kontrollieren. Gegebenenfalls ist das Dosierungsschema entsprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Kanzerogenese, Mutagenese und Beeintrachtigung der Fertilitat

Doxorubicin war in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen genotoxisch und mutagen.

Bei Frauen kann Doxorubicin eine Amenorrhoe verursachen. Wahrend Ovulation und Menstruation nach dem Therapieende wiedereinzusetzen scheinen, kann es auch zu einer vorzeitigen Menopause kommen.

Doxorubicin wirkt mutagen und kann in menschlichen Spermatozoen Chromosomenschaden hervorrufen. Eine Oligospermie bzw. Azoospermie kann dauerhaft sein; allerdings wurde in einigen Fallen auch uber eine Ruckkehr zu Spermienzahlen im Normalbereich berichtet. Dazu kann es auch noch etliche Jahre nach Therapieende kommen.

Beschwerden am Verabreichungsort

Lokale erythematose Streifenbildung entlang der Vene und das Auftreten von Gesichtsrote (Flush) kann auf eine zu rasche Verabreichung hinweisen.

Bei intravenoser Doxorubicin-Gabe deutet ein stechendes oder brennendes Gefuhl auf Paravasation hin. Auch wenn die richtige Lage der Infusionsnadel zuvor durch Aspiration von Blut entsprechend kontrolliert wurde, muss die Injektion oder Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen Vene neu begonnen werden. Bei versehentlicher Paravasation sind auf die Einstichstelle Eispackungen aufzulegen. Zur Minimierung lokaler Gewebsnekrosen kann Dexamethason oder Hydrocortison lokal gespritzt werden. Auch eine 1%ige Hydrocortison-Creme kann lokal aufgetragen werden.

Doxorubicin darf nicht intrathekal oder intramuskular und auch nicht als Langzeitinfusion verabreicht werden. Von einer direkten intravenosen Infusion wird aufgrund der bei Infiltration der Infusion in die Gewebe moglicherweise auftretenden Gewebeschaden abgeraten. Bei Verwendung eines zentralen Venenkatheters wird die Infusion von Doxorubicin in 0,9%iger Kochsalzlosung empfohlen.

Weitere Hinweise

Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger oder vorangegangener mediastinaler/perikardialer Bestrahlung oder nach Behandlung mit anderen kardiotoxischen Substanzen.

Infolge des umfangreichen Purinabbaus, der mit der durch das Arzneimittel induzierten raschen Lyse neoplastischer Zellen (Tumorlyse-Syndrom) einhergeht (siehe Abschnitt 4.8), kann Doxorubicin eine Hyperurikamie hervorrufen. Nach der initialen Behandlung sind die Blutspiegel von Harnsaure, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin zu kontrollieren. Durch Hydratation, Alkalinisierung des Urins und

Allopurinol-Prophylaxe zur Verhinderung einer Hyperurikamie konnen die moglichen Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms minimiert werden.

Intravesikale Anwendung

Die intravesikale Anwendung von Doxorubicin kann Symptome einer chemischen Zystitis (namlich Dysurie, haufiges Wasserlassen, Nykturie, Strangurie, Hamaturie, Blasenwandnekrose) hervorrufen. Besondere Vorsicht ist geboten bei Katheterproblemen (z. B. bei einer Obstruktion der Harnrohre durch Invasion eines intravesikalen Tumors).

Die intravesikale Anwendung ist bei in die Blasenwand penetrierten invasiven Tumoren (> T1) kontraindiziert.

Bei Patienten mit in die Blasenwand penetrierten invasiven Tumoren, Harnwegsinfektionen oder Blasenentzundungen ist von der intravesikalen Anwendung abzusehen.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass der Urin, insbesondere beim ersten Wasserlassen nach einer Anwendung, rotlich gefarbt sein kann und dass dies kein Grund zur Beunruhigung ist.

Ein ml Doxorubicinhydrochlorid-Infusionslosung enthalt 0,15 mmol (3,5 mg) Natrium. Dies ist zu berucksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diat.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe anderer antineoplastischer Substanzen, wie z. B. von Anthrazyklinen (Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin), Cisplatin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Fluorouracil, Mitomycin C und Taxanen, kann das Risiko einer von Doxorubicin hervorgerufenen dekompensierten Herzinsuffizienz erhohen. Bei Gabe unmittelbar nach einer intravenosen Kurzinfusion von Paclitaxel war die Verfugbarkeit von Doxorubicin signifikant verandert. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel bedingt eine verminderte Clearance von Doxorubicin, und es wurden vermehrt Episoden von Neutropenie und Stomatitis beobachtet.

Uber eine verstarkte Kardiotoxizitat wurde auch nach gleichzeitiger Einnahme kardioaktiver Arzneimittel wie Calciumantagonisten und Verapamil (mit einem Anstieg der maximalen Doxorubicinspiegel, einer Verlangerung der terminalen Halbwertszeit und einer Erhohung des Verteilungsvolumens) berichtet. Die Bioverfugbarkeit von Digoxin nimmt unter der Doxorubicin-Therapie ab. Bei samtlichen Kombinationen dieser Art sind sorgfaltige Kontrollen der Herzfunktion angezeigt.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) geht mit einem hohen kardiotoxischen Risiko einher. AuBer in sorgfaltig kontrollierten klinischen Studien mit Uberwachung der Herzfunktion sollten Trastuzumab und Anthrazykline bis auf weiteres nicht zusammen eingesetzt werden. Werden Anthrazykline nach dem Ende einer Trastuzumab-Therapie angewendet, kann dies zu einem erhohten Kardiotoxizitatsrisiko fuhren. Zwischen dem Ende einer Behandlung mit Trastuzumab und dem Beginn einer Anthrazyklin-Therapie ist moglichst ein ausreichend groBer Abstand (bis zu 22 Wochen) einzuhalten. Eine sorgfaltige Uberwachung der Herzfunktion ist zwingend geboten.

Doxorubicin wird uber das Cytochrom P450 (CYP450)-Enzymsystem verstoffwechselt und ist ein Substrat des Pgp-Transportsystems. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren von CYP450 und/oder Pgp konnte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und damit zu einer verstarkten Toxizitat fuhren. Umgekehrt konnte es bei gleichzeitiger Anwendung von CYP450-Induktoren wie Rifampicin und Barbituraten zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und zu einer verminderten Wirksamkeit kommen.

Ciclosporin, ein Inhibitor von CYP3A4 und Pgp, erhohte die AUC von Doxorubicin und Doxorubicinol um 55 % bzw. 350 %. Bei dieser Kombination ist eventuell eine Dosisanpassung erforderlich. Auch unter Cimetidin fand sich eine Abnahme der Plasmaelimination und ein Anstieg der AUC von Doxorubicin.

Bei Gabe von Cyclophosphamid im Anschluss an eine Doxorubicin-Therapie wurde vermehrt uber hamorrhagische Zystitis berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin ist die Resorption von Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsaure) vermindert.

Da Doxorubicin rasch metabolisiert und vorwiegend biliar eliminiert wird, konnte die gleichzeitige Gabe bekanntermaben hepatotoxischer chemotherapeutischer Substanzen (z. B. Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin) infolge der verminderten hepatischen Clearance von Doxorubicin die Toxizitat der Substanz moglicherweise erhohen. Die Dosierung von Doxorubicin muss angepasst werden, wenn die gleichzeitige Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln zwingend erforderlich ist.

Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen mit einem Einfluss auf die Knochenmarksfunktion (z. B. Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel, Chloramphenicol, Phenytoin, Sulfonamide) wurde eine gestorte Blutbildung beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Progesteron wurde verstarkt uber Neutropenie und Thrombozytopenie berichtet. Unter der Behandlung mit Doxorubicin kann es zu einer ausgepragten Nephrotoxizitat von Amphotericin B kommen. Nach gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin und Ritonavir wurde uber erhohte Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.

Die toxischen Wirkungen einer Doxorubicin-Therapie konnen bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) verstarkt werden. Uber Dickdarmnekrosen mit massiven Blutungen und schwere Infektionen wurde im Zusammenhang mit einer Kombinationstherapie mit Cytarabin berichtet.

Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der Hamatotoxizitat von Doxorubicin erhohen.

Doxorubicin ist eine potente strahlensensibilisierende Substanz („Radiosensitizer“); von Doxorubicin induzierte Recall-Phanomene konnen lebensbedrohlich sein. Jede vorausgegangene, gleichzeitige oder nachfolgende Strahlentherapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizitat von Doxorubicin erhohen.

Doxorubicin kann zu Exazerbationen einer hamorrhagischen Zystitis fuhren, die von einer vorausgegangenen Cyclophosphamid-Therapie verursacht wurde.

Doxorubicin kann die orale Bioverfugbarkeit von Digoxin vermindern.

Die Therapie mit Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Harnsaurekonzentration im Serum fuhren; daher kann bei Urikosurika eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Aufgrund des Risikos einer generalisierten Erkrankung, die todlich verlaufen kann, durfen wahrend der Doxorubicin-Therapie keine Lebendimpfstoffe angewendet werden. Bei Patienten, die infolge ihrer Grunderkrankung immungeschwacht sind, ist das Risiko erhoht. Wahrend der Behandlung mit Doxorubicin sollten die Patienten auch den Kontakt mit kurzlich gegen Polio geimpften Personen vermeiden.

Die gleichzeitige Gabe von Heparin und Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Clearance-Rate von Doxorubicin fuhren. Zudem konnen sich Prazipitate bilden und zu einem Verlust der Wirksamkeit beider Arzneimittel fuhren (siehe Abschnitt 6.2).

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Doxorubicin soil Schwangeren nicht verabreicht werden. Ganz generell sollen Zytostatika in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung eingesetzt werden, wobei der Nutzen fur die Mutter gegen die moglichen Gefahren fur den Feten abzuwagen ist. In tierexperimentellen Untersuchungen erwies sich Doxorubicin als embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Frauen sollten wahrend und bis zu 6 Monate nach der Behandlung nicht schwanger werden. Mit Doxorubicin behandelten Mannern wird empfohlen, wahrend und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen

Manner und Frauen sollten wahrend der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine wirksame Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Doxorubicin geht Berichten zufolge beim Menschen in die Muttermilch uber. Ein Risiko fur den gestillten Saugling kann nicht ausgeschlossen werden. Da Doxorubicin wahrend der Stillzeit kontraindiziert ist, muss fur die Dauer der Behandlung mit Doxorubicin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilitat

Bei Frauen kann Doxorubicin wahrend der Zeit der Anwendung zu Infertilitat fuhren. Mit Doxorubicin behandelten Mannern wird empfohlen, sich wegen der Moglichkeit einer irreversiblen Infertilitat infolge der Doxorubicin-Therapie vor Behandlungsbeginn uber eine Spermakonservierung (Kryokonservierung) beraten zu lassen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund des haufigen Auftretens von Ubelkeit und Erbrechen ist von der aktiven Teilnahme am StraBenverkehr und vom Bedienen von Maschinen abzuraten.

4.8    Nebenwirkungen

Die Behandlung mit Doxorubicin fuhrt haufig zu Nebenwirkungen, wobei einige davon so schwerwiegend sind, dass eine engmaschige Uberwachung des Patienten angezeigt ist. Art und Haufigkeit der Nebenwirkungen werden von der Applikationsgeschwindigkeit und der Dosierung beeinflusst. Die Knochenmarkdepression ist eine akute dosislimitierende Nebenwirkung, die allerdings meist nur vorubergehend auftritt. Mogliche klinische Folgen der Knochenmark- bzw. Hamatotoxizitat von Doxorubicin sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikamie, Blutungen, Gewebehypoxie und Tod. Zu Ubelkeit und Erbrechen sowie zu Alopezie kommt es bei fast allen Patienten.

Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwunschten Ereignisse nach Haufigkeitsgruppen geordnet angegeben, wobei die haufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Der Bewertung der Nebenwirkungen liegen folgende Haufigkeitsangaben zugrunde:

Sehr haufig (> 1/10)

Haufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Infektionen und parasitare Erkrankungen

Haufig:

Sepsis, Septikamie

Gutartige, bosartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten:

Sekundare akute myeloische Leukamie bei Anwendung in Kombination mit DNA-schadigenden antineoplastischen Substanzen

(siehe Abschnitt 4.4); Tumorlyse-Syndrom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig:

Knochenmarkdepression, Leukopenie (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt:

Thrombozytopenie, Anamie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Anaphylaktische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

Hitzewallungen

Augenerkrankungen

Selten:

Konjunktivitis, vermehrte Tranenproduktion

Herzerkrankungen

Haufig:

Kardiotoxizitat, namlich Kardiomyopathie (2 %; z. B. Abnahme der LVEF, Dyspnoe); EKG-Veranderungen (z. B. Sinustachykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz; Tachyarrhythmie, Kammertachykardie, Bradykardie, Schenkelblock)

Nicht bekannt:

Arrhythmie; schweres Herzversagen kann plotzlich, auch ohne vorausgehende EKG-Veranderungen, auftreten

GefaBerkrankungen

Gelegentlich:

Phlebosklerose

Nicht bekannt:

Thrombophlebitis, Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt:

Bronchospasmus, Strahlenpneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Haufig:

Ubelkeit; Erbrechen; Anorexie; Diarrhoe.

Eine Mukositis entwickelt sich am haufigsten 5 bis 10 Tage nach der Behandlung und beginnt in der Regel als Brennen in Mund und Rachen. Vagina, Rektum und Osophagus konnen ebenfalls betroffen sein. Die Mukositis kann zu Ulzerationen mit dem Risiko einer Sekundarinfektion fortschreiten und bildet sich in der Regel innerhalb von 10 Tagen wieder zuruck. Bei Patienten mit vorausgegangener Bestrahlung der Schleimhaute kann die Mukositis schwer verlaufen.

Gelegentlich:

Magen-Darm-Blutungen, Bauchschmerzen; Dickdarmulzeration und -nekrose; Stomatitis; Osophagitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt:

Hepatotoxizitat, vorubergehender Anstieg von Leberenzymen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig:

Alopezie

Gelegentlich:

Hautreaktion infolge einer vorangegangenen Bestrahlung (Recall-Phanomen)

Selten:

Urtikaria; Gewebsnekrose; lokale erythematose Reaktionen entlang der fur die Injektion verwendeten Vene, Hyperpigmentierung des Nagelbetts, Onycholyse, Hyperpigmentierung der Haut (vor allem bei Kindern)

Nicht bekannt:

Gewebehypoxie, palmar-plantares Erythrodysasthesie-Syndrom

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Haufig:

Hamorrhagische Zystitis; lokale Reaktionen (chemische Zystitis) konnen unter Umstanden bei intravesikaler Behandlung auftreten (namlich Dysurie, haufiges Wasserlassen, Nykturie, Strangurie, Hamaturie, Blasenwandnekrose)

Nicht bekannt:

Nierenschadigung, akutes Nierenversagen; Hyperurikamie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Nicht bekannt:

Doxorubicin kann wahrend der Zeit der Anwendung zu Infertilitat fuhren. Wahrend Ovulation und Menstruation nach dem Therapieende wieder einzusetzen scheinen, gibt es nur sehr wenige Daten zur Wiederherstellung der mannlichen Fertilitat.

Amenorrhoe, Oligospermie, Azoospermie (siehe Abschnitt 4.4)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich:

Dehydratation

Selten:

Anaphylaktische Reaktionen, Schuttelfrost, Fieber, Schwindel

Nicht bekannt:

Stechendes oder brennendes Gefuhl an der Applikationsstelle (siehe Abschnitt 4.4); Unwohlsein/Schwache; Rotfarbung des Urins

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Nicht bekannt:

Paravasation kann zu schwerer Zellulitis, Vesikation und lokaler Gewebsnekrose fuhren und daher chirurgische Mabnahmen (einschlieblich Hauttransplantation) erforderlich machen


Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grober Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Die Symptome einer Uberdosierung entsprechen wahrscheinlich einer ubersteigerten pharmakologischen Wirkung von Doxorubicin. Einzeldosen von 250 mg und 500 mg Doxorubicin erwiesen sich als todlich. Solche Dosen konnen innerhalb von 24 Stunden zu einer akuten myokardialen Degeneration sowie zu schwerer Myelosuppression fuhren, wobei deren ausgepragteste Auswirkungen 10 bis 15 Tage nach der Verabreichung zu sehen sind. Eine sich verzogert einstellende Herzinsuffizienz kann bis zu sechs Monate nach einer Uberdosierung auftreten. Wahrend dieser Zeit ist der Patient unterstutzend zu behandeln. Besonderes Augenmerk verdient dabei die Vorbeugung und Behandlung moglicher schwerer Blutungen oder Infektionen infolge einer schweren, anhaltenden Knochenmarkdepression. Bluttransfusion(en) und die Schutzisolierung des Patienten im Sinne des „Reverse Barrier Nursing“ sind gegebenenfalls in Erwagung zu ziehen. Auch die Hamoperfusion unmittelbar nach der Uberdosierung erwies sich als „rettende“ Mabnahme.

Eine sich verzogert einstellende Herzinsuffizienz kann bis zu sechs Monate nach einer Uberdosierung auftreten. Die Patienten sind sorgfaltig zu beobachten und beim Auftreten von Anzeichen einer Herzinsuffizienz herkommlich zu behandeln.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1


Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen, Anthrazycline und verwandte Substanzen ATC-Code: L01DB01

Doxorubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum. Es entfaltet seine antineoplastische Wirkung uber zytotoxische Wirkmechanismen, insbesondere die DNA-Interkalation, die Hemmung des Enzyms Topoisomerase II und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Diese wirken sich alle schadlich auf die DNA-Synthese aus: Die Interkalation des Doxorubicinmolekuls fuhrt zur Hemmung von RNA-und DNA-Polymerasen durch Storung der Basenerkennung und Sequenzspezifitat. Durch die Hemmung der Topoisomerase II kommt es zu Einzel- und Doppelstrangbruchen der DNA-Helix. Die DNA-Spaltung ist ebenfalls auf die chemische Reaktion mit hochreaktiven Sauerstoffspezies wie dem Hydroxyl-Radikal OH- zuruckzufuhren. Mutagenese und Chromosomenaberrationen sind die Folge.

Die Spezifitat der Doxorubicin-Toxizitat scheint primar mit der proliferativen Aktivitat normaler Gewebe zusammenzuhangen. Daher werden von den normalen Geweben in erster Linie das Knochenmark, der Gastrointestinaltrakt und die Keimdrusen geschadigt.

Eine wichtige Ursache fur ein Therapieversagen ist bei Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen die Resistenzentwicklung. In dem Versuch, die Zellresistenz gegenuber Doxorubicin zu uberwinden, wurde die Anwendung von Calciumantagonisten wie Verapamil in Betracht gezogen, da die Zellmembran die primare Zielstruktur ist. Verapamil hemmt den langsamen Calciumkanal und kann die zellulare Aufnahme von Doxorubicin erhohen. Eine Kombination aus Doxorubicin und Verapamil geht in tierexperimentellen Untersuchungen mit schweren toxischen Wirkungen einher.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenoser Injektion wird Doxorubicin aus dem Blut rasch eliminiert und in die Gewebe, darunter Lunge, Leber, Herz, Milz, Lymphknoten, Knochenmark und Niere, verteilt. Relativ geringe, aber anhaltende Konzentrationen finden sich im Tumorgewebe.

Doxorubicin wird in der Leber rasch verstoffwechselt. Doxorubicinol ist der am haufigsten vorkommende Metabolit; allerdings werden bei einem erheblichen Teil der Patienten 7-Desoxydoxorubicin-Aglycon und 7-Desoxydoxorubicinol-Aglycon gebildet. Etwa 40 bis 50 % einer Dosis werden innerhalb von 7 Tagen mit der Galle ausgeschieden, ungefahr die Halfte davon als unveranderte Muttersubstanz. Lediglich etwa 5 % einer Dosis werden innerhalb von 5 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Doxorubicinol, der (aktive) Hauptmetabolit, wird sowohl mit der Galle als auch mit dem Urin ausgeschieden. Es ist nicht liquorgangig, dafur aber plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Die Elimination von Doxorubicin aus dem Blut erfolgt triphasisch mit mittleren Halbwertszeiten von 12 Minuten, 3,3 Stunden und etwa 30 Stunden.

Das Verteilungsvolumen Vd betragt 25 l; die Proteinbindung liegt zwischen 60 und 70 %. Bei der Biotransformation bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede. Die Clearance ist anscheinend nicht dosisabhangig, bei Mannern aber hoher als bei Frauen.

Eine Einschrankung der Leberfunktion fuhrt zu einer langsameren Ausscheidung und folglich zu vermehrter Retention und Kumulation im Plasma und in den Geweben. Eine Dosisreduktion wird generell empfohlen, obwohl zwischen Leberwerten, Doxorubicin-Clearance und klinischer Toxizitat kein eindeutiger Zusammenhang besteht. Da Doxorubicin und dessen Metaboliten in nur geringem Umfang mit dem Urin ausgeschieden werden, gibt es keine eindeutigen Hinweise auf eine Ánderung der Pharmakokinetik oder Toxizitat von Doxorubicin bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Obwohl die renale Ausscheidung fur Doxorubicin ein Eliminationsweg von untergeordneter Bedeutung ist, konnte eine schwere Niereninsuffizienz die Gesamtelimination beeintrachtigen und eine Dosisreduktion erforderlich machen.

In einer Studie bei adiposen Patienten (> 130 % des Idealgewichts) war die Doxorubicin-Clearance im Vergleich zu einer normalgewichtigen Kontrollgruppe vermindert und die Halbwertszeit verlangert. Bei adiposen Patienten konnten Dosisanpassungen erforderlich sein.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Nach literaturbekannten tierexperimentellen Untersuchungen beeintrachtigt Doxorubicin die Fertilitat und ist embryo- und fetotoxisch sowie teratogen. Weitere Daten zeigen, dass Doxorubicin mutagen wirkt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser fur Injektionszwecke Natriumchlorid

Salzsaure 36 % (zur Einstellung des pH-Werts)

6.2    Inkompatibilitaten

Doxorubicin darf nicht mit Heparin gemischt werden, da es sonst zur Prazipitatbildung kommen kann, und es darf nicht mit 5-Fluorouracil gemischt werden, da es sonst zum Abbau der Substanz kommen kann. Jeder langere Kontakt mit einer Losung mit basischem pH-Wert ist zu vermeiden, da es sonst zur Hydrolyse des Wirkstoffs kommt.

Da keine Kompatibilitatsstudien durchgefuhrt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Ungeoffnete Durchstechflaschen: 2 Jahre.

Geoffnete Durchstechflaschen:

Das Arzneimittel ist unmittelbar nach Offnen der Durchstechflasche zu verwenden.

Hergestellte Infusionslosungen:

Bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml wurde die chemische und physikalische In-use-Stabilitat der mit 0,9%iger Kochsalzlosung bzw. 5%iger Glucoselosung hergestellten gebrauchsfertigen Infusionslosung bei 2 - 8 °C oder Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) fur bis zu 7 Tage nachgewiesen, sofern die Zubereitung in lichtgeschutzten PE-Beuteln erfolgt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender fur die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht uberschreiten sollte, es sei denn, die Verdunnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Im Kuhlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behaltnisses

Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Typ I) mit Nennvolumina von 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml oder 100 ml. Stopfen aus Chlorbutylkautschuk mit ETFE-Beschichtung.

Originalpackung mit 1 oder 5 Durchstechflasche(n) zu (jeweils) 5 ml / 10 ml / 25 ml / 75 ml / 100 ml. Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroBen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Leitlinien zum Umgang mit Zytostatika beachten.

Aufgrund der toxischen Natur dieser Substanz werden folgende SchutzmaBnahmen empfohlen:

•    Die Mitarbeiter sind im fachgerechten Umgang mit der Substanz zu schulen.

•    Schwangere mussen vom Umgang mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.

•    Beim Umgang mit Doxorubicin ist Schutzkleidung zu tragen: Schutzbrille, Schutzkittel, Einmalhandschuhe und Schutzmaske.

•    Fur die Rekonstitution ist ein gesonderter Arbeitsbereich (vorzugsweise unter Laminar Flow) auszuweisen. Die Arbeitsflache ist mit saugfahigem Folienschutzpapier zu schutzen.

•    Alle zur Verabreichung oder Reinigung verwendeten Gegenstande, einschlieBlich der Handschuhe, sind in Sondermullbeuteln zu sammeln und der Hochtemperaturverbrennung (700 °C) zuzufuhren.

•    Bei Hautkontakt betroffenes Areal mit Wasser und Seife oder einer Natriumhydrogencarbonat-Losung abwaschen. Dabei darf die Haut aber nicht mit einer Nagelburste (auf)gescheuert werden.

•    Bei Augenkontakt betroffene Augen bei gespreizten Lidern mindestens 15 Minuten mit reichlich Wasser ausspulen. AnschlieBend Arzt aufsuchen.

•    Bei verschutteten oder ausgelaufenen Zytostatika sind die verunreinigten Flachen/Gegenstande mit verdunnter Natriumhypochlorit-Losung (1 % verfugbares Chlor) zu behandeln, wobei die Losung vorzugsweise uber Nacht einwirken sollte. AnschlieBend ist mit Wasser abzuspulen.

•    Alle zur Reinigung verwendeten Materialien sind wie weiter oben angegeben zu entsorgen.

•    Nach dem Ausziehen der Handschuhe stets die    Hande waschen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Fehlandtstr. 3 20354 Hamburg Deutschland

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

75690.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

28.06.2010

10.    STAND DER INFORMATION

12/2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Adrimedac 2 mg/ml Infusionslosung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 ml enthalt 2 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit Jede Durchstechflasche mit Jede Durchstechflasche mit Jede Durchstechflasche mit


5 ml enthalt insgesamt 10 mg Doxorubicinhydrochlorid. 10 ml enthalt insgesamt 20 mg Doxorubicinhydrochlorid. 25 ml enthalt insgesamt 50 mg Doxorubicinhydrochlorid. 75 ml enthalt insgesamt 150 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml enthalt insgesamt 200 mg Doxorubicinhydrochlorid. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natriumchlorid (3,5 mg Natrium pro 1 ml). Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslosung

Bei dem Arzneimittel handelt es sich um eine klare, rote, praktisch partikelfreie Losung.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Doxorubicin ist ein Zytostatikum, das bei folgenden neoplastischen Erkrankungen angezeigt ist:

-    Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

-    Mammakarzinom

-    Rezidivierendes Ovarialkarzinom

-    Systemische Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms

-    Intravesikale Rezidivprophylaxe beim oberflachlichen Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion

-    Neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

-    Fortgeschrittenes Weichteilsarkom bei Erwachsenen

-    Ewing-Sarkom

-    Morbus Hodgkin

-    Non-Hodgkin-Lymphome

-    Akute lymphatische Leukamie

-    Akute myeloblastische Leukamie

-    Fortgeschrittenes multiples Myelom

-    Fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom

-    Wilms-Tumor

-    Fortgeschrittenes papillares/follikulares Schilddrusenkarzinom

-    Anaplastisches Schilddrusenkarzinom

-    Fortgeschrittenes Neuroblastom

Doxorubicin wird in Kombinationschemotherapieschemata haufig zusammen mit anderen Zytostatika angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Doxorubicin ist von einem Arzt mit umfangreichen Erfahrungen mit der Zytostatikatherapie bzw. nach Rucksprache mit einem solchen Arzt zu beginnen.

Aufgrund des Risikos einer todlich verlaufenden Kardiomyopathie ist vor jeder Anwendung eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwagung vorzunehmen.

Bei intravenoser Anwendung

Intravenose Anwendung:

Die Dosierung von Doxorubicin hangt vom Dosierungsschema sowie vom Allgemeinzustand und von den Vorbehandlungen des Patienten ab.

Zur Vermeidung einer Kardiomyopathie wird empfohlen, eine kumulative lebenslange Gesamtdosis von Doxorubicin (einschlieblich damit verwandter Substanzen wie Daunorubicin) von 450 - 550 mg/mKorperoberflache nicht zu uberschreiten. Bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kardiopathie, die mediastinal/perikardial bestrahlt werden, bei Vorbehandlung mit Alkylantien oder bei gleichzeitiger Therapie mit potenziell kardiotoxischen Substanzen sowie bei Hochrisikopatienten (mit seit mehr als 5 Jahren bestehender arterieller Hypertonie, anamnestisch bekannten koronaren, valvularen oder myokardialen Herzschaden, Alter > 70 Jahre) soll eine maximale Gesamtdosis von 400 mg/m2 Korperoberflache nicht uberschritten und die Herzfunktion uberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Losung wird uber die Leitung einer frei einlaufenden intravenosen Infusion von 0,9%iger Kochsalzlosung oder 5%iger Glucoselosung in eine grobe Vene uber eine Butterfly-Nadel verabreicht, wobei die Injektion uber 2 bis 3 Minuten durchgefuhrt wird. Mit dieser Methode lasst sich das Risiko einer Thrombose und einer perivenosen Paravasation, welche zu schwerer lokaler Zellulitis und Nekrose fuhren kann, auf ein Mindestmab reduzieren.

Die Dosierung wird in der Regel anhand der Korperoberflache berechnet. Bei monotherapeutischer Anwendung von Doxorubicin wird auf dieser Grundlage eine Dosis von 60 - 75 mg/m2 Korperoberflache alle drei Wochen empfohlen. Bei Kombination mit anderen Krebsmitteln ist die Dosierung von Doxorubicin auf alle drei Wochen 30 - 40 mg/m2 zu reduzieren.

Bei Patienten, die nicht mit der vollen Dosis behandelt werden konnen (z. B. bei Immunsuppression, fortgeschrittenem Lebensalter), betragt eine alternative Dosierung 15 - 20 mg/m2 Korperoberflache pro Woche.

Vorbestrahlte Patienten

Patienten mit vorausgegangener mediastinaler/perikardialer Bestrahlung sollten von Doxorubicin keine kumulative Gesamtdosis von mehr als 400 mg/m2 erhalten.

Altere Patienten

Bei alteren Patienten ist die Dosierung gegebenenfalls zu reduzieren.

Kinder und Jugendliche Dosierung bei Kindern

Bei Kindern ist die Dosierung zu reduzieren, da bei ihnen ein erhohtes Risiko einer Kardiotoxizitat, insbesondere einer Spattoxizitat, besteht. Mit Myelotoxizitat muss gerechnet werden, wobei die Nadirwerte 10 bis 14 Tage nach Therapiebeginn erreicht werden. Die maximale kumulative Dosis bei Kindern betragt 400 mg/m2.

Leberinsuffizienz

Bei eingeschrankter Leberfunktion ist die Dosierung wie folgt zu reduzieren:

Serum-Bilirubinspiegel

BSP-Retention

Empfohlene Dosis

20 - 50 pmol/l

9 - 15 %

50 % der normalen Dosis

Uber 50 pmol/l

Uber 15 %

25 % der normalen Dosis

Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 10 ml/min sind 75 % der berechneten Dosis zu verabreichen.

Adipose Patienten

Bei adiposen Patienten ist unter Umstanden eine reduzierte Initialdosis oder ein verlangertes Dosierungsintervall zu erwagen (siehe Ahschnitt 4.4).

Bei intravesikaler Anwendung

Intravesikale Anwendung:

Zur Behandlung des oberflachlichen Harnhlasenkarzinoms und zur Verhinderung eines Rezidivs nach transurethraler Resektion (TUR) kann Doxorubicin durch intravesikale Instillation appliziert werden. Zur intravesikalen Behandlung des oberflachlichen Harnblasenkarzinoms betragt die empfohlene Dosis 30 - 50 mg in 25 - 50 ml physiologischer Kochsalzlosung pro Instillation. Die optimale Konzentration liegt bei etwa 1 mg/ml. Die Losung sollte 1 - 2 Stunden in der Blase verbleiben. Wahrend dieser Zeit sollte der Patient alle 15 Minuten um jeweils 90° gedreht werden. Zur Verhinderung einer unerwunschten Verdunnung mit Urin ist der Patient anzuweisen, 12 Stunden vor der Instillation eine orale Flussigkeitskarenz einzuhalten (dadurch musste die Harnproduktion auf etwa 50 ml/h reduziert werden). Je nachdem, ob die Behandlung therapeutisch oder prophylaktisch erfolgt, kann die Instillation mit einem Abstand von einer Woche bis zu einem Monat wiederholt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Doxorubicinhydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gegenanzeigen gegen die intravenose Anwendung:

•    persistierende Myelosuppression oder schwere Stomatitis, die unter einer vorausgegangenen Behandlung mit Zytostatika und/oder Strahlentherapie aufgetreten ist

•    generalisierte Infektion

•    stark eingeschrankte Leberfunktion

•    schwere Herzrhythmusstorungen, Herzinsuffizienz, anamnestisch bekannter Myokardinfarkt, akute entzundliche Herzerkrankung

•    Vorbehandlung mit Anthrazyklinen in kumulativen Hochstdosen (siehe Abschnitt 4.4)

•    erhohte Blutungsneigung

•    Stillzeit

Gegenanzeigen gegen die intravesikale Anwendung:

•    in die Blasenwand penetrierte invasive Tumoren (> T1)

•    Harnwegsinfektionen

•    Blasenentzundung

•    Schwierigkeiten beim Legen des Katheters, z. B. Harnrohrenstenose

•    Hamaturie

•    Stillzeit

Beim Vorliegen oder bei der Entwicklung einer Knochenmarkdepression oder Ulzeration der Mundschleimhaut soll die Wiederholung der Gabe des Arzneimittels unterbleiben. Letzterer kann als Vorbote ein Brennen der Mundschleimhaut vorausgehen, und beim Vorliegen dieses Symptoms wird von einer wiederholten Gabe abgeraten.

4.4 Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Wie jede Chemotherapie soll die Behandlung mit Adrimedac nur unter der Aufsicht eines entsprechend qualifizierten und in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztes erfolgen. Eine angemessene Beherrschung der Therapie und eventuell auftretender Komplikationen ist nur dann moglich, wenn entsprechende Diagnose- und Behandlungsmoglichkeiten unmittelbar zur Verfugung stehen.

Die Patienten sollten sich vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin von den akuten Toxizitaten einer vorausgegangenen Zytostatikatherapie (z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben.

Vor bzw. wahrend der Behandlung mit Doxorubicin werden die folgenden Kontrolluntersuchungen empfohlen (die Haufigkeit der Untersuchungen hangt vom Allgemeinzustand, der Dosis und der Begleitmedikation ab):

-    Rontgenaufnahmen von Lunge und Thorax sowie EKG

-    regelmaBige Kontrollen der Herzfunktion (LVEF z. B. durch EKG, UKG und MUGA-Scan)

-    tagliche Inspektion der Mundhohle und des Rachenraumes auf Schleimhautveranderungen

-    Blutuntersuchungen: Hamatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild, AST, ALT, LDH, Bilirubin, Harnsaure.

Kardiotoxizitat

Die Kardiotoxizitat ist ein Risiko der Anthrazyklin-Therapie, das sich in Form fruher (d. h. akuter) oder spater (d. h. verzogert auftretender) Ereignisse manifestieren kann.

Fruhe (d. h. akute) Ereignisse: Die fruh auftretende Kardiotoxizitat von Doxorubicin besteht in erster Linie aus Sinustachykardie und/oder EKG-Auffalligkeiten wie unspezifischen ST-T-Veranderungen. Uber Tachyarrhythmien, darunter ventrikulare Extrasystolen und Kammertachykardien, Bradykardie sowie AV- und Schenkelblock wurde ebenfalls berichtet. Diese Erscheinungen weisen im Allgemeinen auf eine akute vorubergehende Toxizitat hin. Eine Abflachung und Verbreiterung des QRS-Komplexes uber den Normalbereich hinaus kann auf eine von Doxorubicinhydrochlorid ausgeloste Kardiomyopathie hindeuten. In der Regel weist bei Patienten mit normalem LVEF-Ausgangswert (= 50 %) eine 10%ige Abnahme des absoluten Werts oder ein Abfall unter den 50 %-Schwellenwert auf eine kardiale Dysfunktion hin, und unter solchen Umstanden ist eine Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid sehr sorgfaltig in Erwagung zu ziehen.

Spat (d. h. verzogert auftretende) Ereignisse: Eine verzogert auftretende Kardiotoxizitat stellt sich in der Regel erst spat im Verlauf der Therapie mit Doxorubicin oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein; allerdings wurde auch uber noch spater, etliche Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung auftretende Ereignisse berichtet. Eine verzogert auftretende Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine verminderte linksventrikulare Auswurffraktion (LVEF) und/oder Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenodem, peripheres Ódem, Kardio- und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Uber subakute Erscheinungen wie Perikarditis/Myokarditis wurde ebenfalls berichtet. Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizitat der Substanz dar.

Die Herzfunktion ist vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin zu untersuchen und muss zur Minimierung des Risikos fur das Auftreten einer schweren Einschrankung der Herzfunktion wahrend der gesamten Therapie uberwacht werden. Das Risiko kann durch regelmaBige Kontrollen der LVEF im

Therapieverlauf und sofortiges Absetzen von Doxorubicin bei den ersten Anzeichen einer Funktionseinschrankung vermindert werden. Als geeignete quantitative Methode zur wiederholten Untersuchung der Herzfunktion (Bestimmung der LVEF) kommt die Multigated Radionuklid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (UKG) in Betracht. Insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren fur eine verstarkte Kardiotoxizitat empfiehlt sich die Erhebung eines kardialen Ausgangsstatus mit EKG und MUGA-Scan oder UKG. Vor allem bei hoheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen sind MUGA- oder UKG-Bestimmungen der LVEF wiederholt durchzufuhren. Alle Kontrollen sind durchgehend mit derselben Methode vorzunehmen.

Die Wahrscheinlichkeit fur die Entstehung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m2 auf ca. 1 % bis 2 % geschatzt und nimmt bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 450 - 550 mg/m2 langsam zu. Danach steigt das Risiko fur die Entwicklung einer dekompensierten Herzinsuffizienz steil an, und es empfiehlt sich, eine maximale kumulative Dosis von 550 mg/m2 nicht zu uberschreiten. Liegen bei dem Patienten weitere potenzielle Risikofaktoren fur eine Kardiotoxizitat (Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte, Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen, vorausgegangene oder gleichzeitige mediastinale/perikardiale Bestrahlung und gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kontraktionsfahigkeit des Herzmuskels beeintrachtigen konnen, z. B. Cyclophosphamid und 5-Fluoruracil) vor, kann eine Kardiotoxizitat unter Doxorubicin auch bereits bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, und die Herzfunktion ist sorgfaltig zu uberwachen.

Die Toxizitat von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen ist wahrscheinlich additiv.

Eine Vorbehandlung mit Digoxin (250 pg taglich, Beginn 7 Tage vor der Doxorubicin-Gabe) zeigte eine Schutzwirkung vor der Kardiotoxizitat.

Myelosuppression

Eine Knochenmarkdepression tritt mit hoher Inzidenz auf, betrifft primar die Leukozyten und erfordert engmaschige Blutbildkontrollen. Beim empfohlenen Dosierungsschema ist die Leukopenie in der Regel vorubergehend und erreicht 10 - 14 Tage nach der Behandlung den Nadir; die Erholung wird meist bis zum 21. Tag verzeichnet. Wahrend der Behandlung mit angemessenen Doxorubicin-Dosen ist mit bis auf 1000/mm3 abfallenden Leukozytenzahlen zu rechnen. Die Erythrozyten- und Thrombozytenzahlen sind ebenfalls zu kontrollieren, da auch sie abfallen konnen. Zu den klinischen Folgen einer schweren Myelosuppression gehoren Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikamie, septischer Schock, Blutungen, Gewebehypoxie und Tod.

Eine Myelosuppression tritt haufiger bei Patienten auf, die umfangreich bestrahlt worden sind, eine Knocheninfiltration durch den Tumor aufweisen, eine eingeschrankte Leberfunktion haben (wenn eine entsprechende Dosisreduktion nicht erfolgt ist) bzw. gleichzeitig mit anderen myelosuppressiven Substanzen behandelt werden. Eine hamatologische Toxizitat kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. Verschiebung der Doxorubicin-Therapie erforderlich machen. Eine persistierende schwere Myelosuppression kann eine Superinfektion oder Blutungen bedingen. Aufgrund der myelosuppressiven Wirkungen sind engmaschige Blutbildkontrollen angezeigt.

Uber das Auftreten einer sekundaren akuten myeloischen Leukamie mit oder ohne praleukamische Phase wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA-schadigenden antineoplastischen Substanzen behandelt wurden, selten berichtet. Solche Falle konnten eine kurze (1- bis 3-jahrige) Latenzzeit aufweisen.

Strahlentherapie

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorausgegangener, gleichzeitiger oder geplanter Strahlentherapie. Bei diesen Patienten besteht bei der Anwendung von Doxorubicin ein besonderes Risiko lokaler Reaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phanomen). In diesem Zusammenhang wurde uber eine schwere, bisweilen todlich verlaufene Hepatotoxizitat (Leberschadigung) berichtet. Eine vorangegangene mediastinale Bestrahlung erhoht die Kardiotoxizitat von Doxorubicin. Insbesondere darf in diesem Fall eine kumulative Dosis von 400 mg/m2 nicht uberschritten werden.

Immunsuppression

Doxorubicin ist eine stark, aber lediglich vorubergehend immunsupprimierend wirkende Substanz. Zur Verhinderung einer Sekundarinfektion sind entsprechende MaBnahmen zu ergreifen.

Impfungen

Dieses Arzneimittel wird im Allgemeinen nicht in Kombination mit attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Der Kontakt mit kurzlich gegen Polio geimpften Personen ist zu vermeiden.

T oxizitatsverstarkung

Es wurde berichtet, dass Doxorubicin die Schwere der Toxizitat anderer Krebstherapien verstarken kann, so z. B. die durch Cyclophosphamid induzierte hamorrhagische Zystitis, die strahlentherapiebedingte Mukositis, die Hepatotoxizitat von 6-Mercaptopurin und die Toxizitat von Streptozocin und Methotrexat (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschrankte Leberfunktion

Die Toxizitat der empfohlenen Dosen von Doxorubicin wird bei Leberinsuffizienz verstarkt. Vor den einzelnen Gaben empfiehlt es sich, anhand herkommlicher klinischer Laborwerte wie AST, ALT, alkalische Phosphatase, Bilirubin und BSP die Leberfunktion zu kontrollieren. Gegebenenfalls ist das Dosierungsschema entsprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Kanzerogenese, Mutagenese und Beeintrachtigung der Fertilitat

Doxorubicin war in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen genotoxisch und mutagen.

Bei Frauen kann Doxorubicin eine Amenorrhoe verursachen. Wahrend Ovulation und Menstruation nach dem Therapieende wiedereinzusetzen scheinen, kann es auch zu einer vorzeitigen Menopause kommen.

Doxorubicin wirkt mutagen und kann in menschlichen Spermatozoen Chromosomenschaden hervorrufen. Eine Oligospermie bzw. Azoospermie kann dauerhaft sein; allerdings wurde in einigen Fallen auch uber eine Ruckkehr zu Spermienzahlen im Normalbereich berichtet. Dazu kann es auch noch etliche Jahre nach Therapieende kommen.

Beschwerden am Verabreichungsort

Lokale erythematose Streifenbildung entlang der Vene und das Auftreten von Gesichtsrote (Flush) kann auf eine zu rasche Verabreichung hinweisen.

Bei intravenoser Doxorubicin-Gabe deutet ein stechendes oder brennendes Gefuhl auf Paravasation hin. Auch wenn die richtige Lage der Infusionsnadel zuvor durch Aspiration von Blut entsprechend kontrolliert wurde, muss die Injektion oder Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen Vene neu begonnen werden. Bei versehentlicher Paravasation sind auf die Einstichstelle Eispackungen aufzulegen. Zur Minimierung lokaler Gewebsnekrosen kann Dexamethason oder Hydrocortison lokal gespritzt werden. Auch eine 1%ige Hydrocortison-Creme kann lokal aufgetragen werden.

Doxorubicin darf nicht intrathekal oder intramuskular und auch nicht als Langzeitinfusion verabreicht werden. Von einer direkten intravenosen Infusion wird aufgrund der bei Infiltration der Infusion in die Gewebe moglicherweise auftretenden Gewebeschaden abgeraten. Bei Verwendung eines zentralen Venenkatheters wird die Infusion von Doxorubicin in 0,9%iger Kochsalzlosung empfohlen.

Weitere Hinweise

Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger oder vorangegangener mediastinaler/perikardialer Bestrahlung oder nach Behandlung mit anderen kardiotoxischen Substanzen.

Infolge des umfangreichen Purinabbaus, der mit der durch das Arzneimittel induzierten raschen Lyse neoplastischer Zellen (Tumorlyse-Syndrom) einhergeht (siehe Abschnitt 4.8), kann Doxorubicin eine Hyperurikamie hervorrufen. Nach der initialen Behandlung sind die Blutspiegel von Harnsaure, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin zu kontrollieren. Durch Hydratation, Alkalinisierung des Urins und

Allopurinol-Prophylaxe zur Verhinderung einer Hyperurikamie konnen die moglichen Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms minimiert werden.

Intravesikale Anwendung

Die intravesikale Anwendung von Doxorubicin kann Symptome einer chemischen Zystitis (namlich Dysurie, haufiges Wasserlassen, Nykturie, Strangurie, Hamaturie, Blasenwandnekrose) hervorrufen. Besondere Vorsicht ist geboten bei Katheterproblemen (z. B. bei einer Obstruktion der Harnrohre durch Invasion eines intravesikalen Tumors).

Die intravesikale Anwendung ist bei in die Blasenwand penetrierten invasiven Tumoren (> T1) kontraindiziert.

Bei Patienten mit in die Blasenwand penetrierten invasiven Tumoren, Harnwegsinfektionen oder Blasenentzundungen ist von der intravesikalen Anwendung abzusehen.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass der Urin, insbesondere beim ersten Wasserlassen nach einer Anwendung, rotlich gefarbt sein kann und dass dies kein Grund zur Beunruhigung ist.

Ein ml Doxorubicinhydrochlorid-Infusionslosung enthalt 0,15 mmol (3,5 mg) Natrium. Dies ist zu berucksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diat.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe anderer antineoplastischer Substanzen, wie z. B. von Anthrazyklinen (Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin), Cisplatin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Fluorouracil, Mitomycin C und Taxanen, kann das Risiko einer von Doxorubicin hervorgerufenen dekompensierten Herzinsuffizienz erhohen. Bei Gabe unmittelbar nach einer intravenosen Kurzinfusion von Paclitaxel war die Verfugbarkeit von Doxorubicin signifikant verandert. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel bedingt eine verminderte Clearance von Doxorubicin, und es wurden vermehrt Episoden von Neutropenie und Stomatitis beobachtet.

Uber eine verstarkte Kardiotoxizitat wurde auch nach gleichzeitiger Einnahme kardioaktiver Arzneimittel wie Calciumantagonisten und Verapamil (mit einem Anstieg der maximalen Doxorubicinspiegel, einer Verlangerung der terminalen Halbwertszeit und einer Erhohung des Verteilungsvolumens) berichtet. Die Bioverfugbarkeit von Digoxin nimmt unter der Doxorubicin-Therapie ab. Bei samtlichen Kombinationen dieser Art sind sorgfaltige Kontrollen der Herzfunktion angezeigt.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) geht mit einem hohen kardiotoxischen Risiko einher. AuBer in sorgfaltig kontrollierten klinischen Studien mit Uberwachung der Herzfunktion sollten Trastuzumab und Anthrazykline bis auf weiteres nicht zusammen eingesetzt werden. Werden Anthrazykline nach dem Ende einer Trastuzumab-Therapie angewendet, kann dies zu einem erhohten Kardiotoxizitatsrisiko fuhren. Zwischen dem Ende einer Behandlung mit Trastuzumab und dem Beginn einer Anthrazyklin-Therapie ist moglichst ein ausreichend groBer Abstand (bis zu 22 Wochen) einzuhalten. Eine sorgfaltige Uberwachung der Herzfunktion ist zwingend geboten.

Doxorubicin wird uber das Cytochrom P450 (CYP450)-Enzymsystem verstoffwechselt und ist ein Substrat des Pgp-Transportsystems. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren von CYP450 und/oder Pgp konnte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und damit zu einer verstarkten Toxizitat fuhren. Umgekehrt konnte es bei gleichzeitiger Anwendung von CYP450-Induktoren wie Rifampicin und Barbituraten zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und zu einer verminderten Wirksamkeit kommen.

Ciclosporin, ein Inhibitor von CYP3A4 und Pgp, erhohte die AUC von Doxorubicin und Doxorubicinol um 55 % bzw. 350 %. Bei dieser Kombination ist eventuell eine Dosisanpassung erforderlich. Auch unter Cimetidin fand sich eine Abnahme der Plasmaelimination und ein Anstieg der AUC von Doxorubicin.

Bei Gabe von Cyclophosphamid im Anschluss an eine Doxorubicin-Therapie wurde vermehrt uber hamorrhagische Zystitis berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin ist die Resorption von Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsaure) vermindert.

Da Doxorubicin rasch metabolisiert und vorwiegend biliar eliminiert wird, konnte die gleichzeitige Gabe bekanntermaben hepatotoxischer chemotherapeutischer Substanzen (z. B. Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin) infolge der verminderten hepatischen Clearance von Doxorubicin die Toxizitat der Substanz moglicherweise erhohen. Die Dosierung von Doxorubicin muss angepasst werden, wenn die gleichzeitige Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln zwingend erforderlich ist.

Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen mit einem Einfluss auf die Knochenmarksfunktion (z. B. Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel, Chloramphenicol, Phenytoin, Sulfonamide) wurde eine gestorte Blutbildung beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Progesteron wurde verstarkt uber Neutropenie und Thrombozytopenie berichtet. Unter der Behandlung mit Doxorubicin kann es zu einer ausgepragten Nephrotoxizitat von Amphotericin B kommen. Nach gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin und Ritonavir wurde uber erhohte Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.

Die toxischen Wirkungen einer Doxorubicin-Therapie konnen bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) verstarkt werden. Uber Dickdarmnekrosen mit massiven Blutungen und schwere Infektionen wurde im Zusammenhang mit einer Kombinationstherapie mit Cytarabin berichtet.

Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der Hamatotoxizitat von Doxorubicin erhohen.

Doxorubicin ist eine potente strahlensensibilisierende Substanz („Radiosensitizer“); von Doxorubicin induzierte Recall-Phanomene konnen lebensbedrohlich sein. Jede vorausgegangene, gleichzeitige oder nachfolgende Strahlentherapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizitat von Doxorubicin erhohen.

Doxorubicin kann zu Exazerbationen einer hamorrhagischen Zystitis fuhren, die von einer vorausgegangenen Cyclophosphamid-Therapie verursacht wurde.

Doxorubicin kann die orale Bioverfugbarkeit von Digoxin vermindern.

Die Therapie mit Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Harnsaurekonzentration im Serum fuhren; daher kann bei Urikosurika eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Aufgrund des Risikos einer generalisierten Erkrankung, die todlich verlaufen kann, durfen wahrend der Doxorubicin-Therapie keine Lebendimpfstoffe angewendet werden. Bei Patienten, die infolge ihrer Grunderkrankung immungeschwacht sind, ist das Risiko erhoht. Wahrend der Behandlung mit Doxorubicin sollten die Patienten auch den Kontakt mit kurzlich gegen Polio geimpften Personen vermeiden.

Die gleichzeitige Gabe von Heparin und Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Clearance-Rate von Doxorubicin fuhren. Zudem konnen sich Prazipitate bilden und zu einem Verlust der Wirksamkeit beider Arzneimittel fuhren (siehe Abschnitt 6.2).

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Doxorubicin soil Schwangeren nicht verabreicht werden. Ganz generell sollen Zytostatika in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung eingesetzt werden, wobei der Nutzen fur die Mutter gegen die moglichen Gefahren fur den Feten abzuwagen ist. In tierexperimentellen Untersuchungen erwies sich Doxorubicin als embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Frauen sollten wahrend und bis zu 6 Monate nach der Behandlung nicht schwanger werden. Mit Doxorubicin behandelten Mannern wird empfohlen, wahrend und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen

Manner und Frauen sollten wahrend der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine wirksame Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Doxorubicin geht Berichten zufolge beim Menschen in die Muttermilch uber. Ein Risiko fur den gestillten Saugling kann nicht ausgeschlossen werden. Da Doxorubicin wahrend der Stillzeit kontraindiziert ist, muss fur die Dauer der Behandlung mit Doxorubicin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilitat

Bei Frauen kann Doxorubicin wahrend der Zeit der Anwendung zu Infertilitat fuhren. Mit Doxorubicin behandelten Mannern wird empfohlen, sich wegen der Moglichkeit einer irreversiblen Infertilitat infolge der Doxorubicin-Therapie vor Behandlungsbeginn uber eine Spermakonservierung (Kryokonservierung) beraten zu lassen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund des haufigen Auftretens von Ubelkeit und Erbrechen ist von der aktiven Teilnahme am StraBenverkehr und vom Bedienen von Maschinen abzuraten.

4.8    Nebenwirkungen

Die Behandlung mit Doxorubicin fuhrt haufig zu Nebenwirkungen, wobei einige davon so schwerwiegend sind, dass eine engmaschige Uberwachung des Patienten angezeigt ist. Art und Haufigkeit der Nebenwirkungen werden von der Applikationsgeschwindigkeit und der Dosierung beeinflusst. Die Knochenmarkdepression ist eine akute dosislimitierende Nebenwirkung, die allerdings meist nur vorubergehend auftritt. Mogliche klinische Folgen der Knochenmark- bzw. Hamatotoxizitat von Doxorubicin sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikamie, Blutungen, Gewebehypoxie und Tod. Zu Ubelkeit und Erbrechen sowie zu Alopezie kommt es bei fast allen Patienten.

Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwunschten Ereignisse nach Haufigkeitsgruppen geordnet angegeben, wobei die haufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Der Bewertung der Nebenwirkungen liegen folgende Haufigkeitsangaben zugrunde:

Sehr haufig (> 1/10)

Haufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Infektionen und parasitare Erkrankungen

Haufig:

Sepsis, Septikamie

Gutartige, bosartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten:

Sekundare akute myeloische Leukamie bei Anwendung in Kombination mit DNA-schadigenden antineoplastischen Substanzen

(siehe Abschnitt 4.4); Tumorlyse-Syndrom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig:

Knochenmarkdepression, Leukopenie (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt:

Thrombozytopenie, Anamie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Anaphylaktische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

Hitzewallungen

Augenerkrankungen

Selten:

Konjunktivitis, vermehrte Tranenproduktion

Herzerkrankungen

Haufig:

Kardiotoxizitat, namlich Kardiomyopathie (2 %; z. B. Abnahme der LVEF, Dyspnoe); EKG-Veranderungen (z. B. Sinustachykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz; Tachyarrhythmie, Kammertachykardie, Bradykardie, Schenkelblock)

Nicht bekannt:

Arrhythmie; schweres Herzversagen kann plotzlich, auch ohne vorausgehende EKG-Veranderungen, auftreten

GefaBerkrankungen

Gelegentlich:

Phlebosklerose

Nicht bekannt:

Thrombophlebitis, Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt:

Bronchospasmus, Strahlenpneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Haufig:

Ubelkeit; Erbrechen; Anorexie; Diarrhoe.

Eine Mukositis entwickelt sich am haufigsten 5 bis 10 Tage nach der Behandlung und beginnt in der Regel als Brennen in Mund und Rachen. Vagina, Rektum und Osophagus konnen ebenfalls betroffen sein. Die Mukositis kann zu Ulzerationen mit dem Risiko einer Sekundarinfektion fortschreiten und bildet sich in der Regel innerhalb von 10 Tagen wieder zuruck. Bei Patienten mit vorausgegangener Bestrahlung der Schleimhaute kann die Mukositis schwer verlaufen.

Gelegentlich:

Magen-Darm-Blutungen, Bauchschmerzen; Dickdarmulzeration und -nekrose; Stomatitis; Osophagitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt:

Hepatotoxizitat, vorubergehender Anstieg von Leberenzymen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig:

Alopezie

Gelegentlich:

Hautreaktion infolge einer vorangegangenen Bestrahlung (Recall-Phanomen)

Selten:

Urtikaria; Gewebsnekrose; lokale erythematose Reaktionen entlang der fur die Injektion verwendeten Vene, Hyperpigmentierung des Nagelbetts, Onycholyse, Hyperpigmentierung der Haut (vor allem bei Kindern)

Nicht bekannt:

Gewebehypoxie, palmar-plantares Erythrodysasthesie-Syndrom

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Haufig:

Hamorrhagische Zystitis; lokale Reaktionen (chemische Zystitis) konnen unter Umstanden bei intravesikaler Behandlung auftreten (namlich Dysurie, haufiges Wasserlassen, Nykturie, Strangurie, Hamaturie, Blasenwandnekrose)

Nicht bekannt:

Nierenschadigung, akutes Nierenversagen; Hyperurikamie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Nicht bekannt:

Doxorubicin kann wahrend der Zeit der Anwendung zu Infertilitat fuhren. Wahrend Ovulation und Menstruation nach dem Therapieende wieder einzusetzen scheinen, gibt es nur sehr wenige Daten zur Wiederherstellung der mannlichen Fertilitat.

Amenorrhoe, Oligospermie, Azoospermie (siehe Abschnitt 4.4)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich:

Dehydratation

Selten:

Anaphylaktische Reaktionen, Schuttelfrost, Fieber, Schwindel

Nicht bekannt:

Stechendes oder brennendes Gefuhl an der Applikationsstelle (siehe Abschnitt 4.4); Unwohlsein/Schwache; Rotfarbung des Urins

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Nicht bekannt:

Paravasation kann zu schwerer Zellulitis, Vesikation und lokaler Gewebsnekrose fuhren und daher chirurgische Mabnahmen (einschlieblich Hauttransplantation) erforderlich machen


Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grober Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Die Symptome einer Uberdosierung entsprechen wahrscheinlich einer ubersteigerten pharmakologischen Wirkung von Doxorubicin. Einzeldosen von 250 mg und 500 mg Doxorubicin erwiesen sich als todlich. Solche Dosen konnen innerhalb von 24 Stunden zu einer akuten myokardialen Degeneration sowie zu schwerer Myelosuppression fuhren, wobei deren ausgepragteste Auswirkungen 10 bis 15 Tage nach der Verabreichung zu sehen sind. Eine sich verzogert einstellende Herzinsuffizienz kann bis zu sechs Monate nach einer Uberdosierung auftreten. Wahrend dieser Zeit ist der Patient unterstutzend zu behandeln. Besonderes Augenmerk verdient dabei die Vorbeugung und Behandlung moglicher schwerer Blutungen oder Infektionen infolge einer schweren, anhaltenden Knochenmarkdepression. Bluttransfusion(en) und die Schutzisolierung des Patienten im Sinne des „Reverse Barrier Nursing“ sind gegebenenfalls in Erwagung zu ziehen. Auch die Hamoperfusion unmittelbar nach der Uberdosierung erwies sich als „rettende“ Mabnahme.

Eine sich verzogert einstellende Herzinsuffizienz kann bis zu sechs Monate nach einer Uberdosierung auftreten. Die Patienten sind sorgfaltig zu beobachten und beim Auftreten von Anzeichen einer Herzinsuffizienz herkommlich zu behandeln.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1


Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen, Anthrazycline und verwandte Substanzen ATC-Code: L01DB01

Doxorubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum. Es entfaltet seine antineoplastische Wirkung uber zytotoxische Wirkmechanismen, insbesondere die DNA-Interkalation, die Hemmung des Enzyms Topoisomerase II und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Diese wirken sich alle schadlich auf die DNA-Synthese aus: Die Interkalation des Doxorubicinmolekuls fuhrt zur Hemmung von RNA-und DNA-Polymerasen durch Storung der Basenerkennung und Sequenzspezifitat. Durch die Hemmung der Topoisomerase II kommt es zu Einzel- und Doppelstrangbruchen der DNA-Helix. Die DNA-Spaltung ist ebenfalls auf die chemische Reaktion mit hochreaktiven Sauerstoffspezies wie dem Hydroxyl-Radikal OH- zuruckzufuhren. Mutagenese und Chromosomenaberrationen sind die Folge.

Die Spezifitat der Doxorubicin-Toxizitat scheint primar mit der proliferativen Aktivitat normaler Gewebe zusammenzuhangen. Daher werden von den normalen Geweben in erster Linie das Knochenmark, der Gastrointestinaltrakt und die Keimdrusen geschadigt.

Eine wichtige Ursache fur ein Therapieversagen ist bei Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen die Resistenzentwicklung. In dem Versuch, die Zellresistenz gegenuber Doxorubicin zu uberwinden, wurde die Anwendung von Calciumantagonisten wie Verapamil in Betracht gezogen, da die Zellmembran die primare Zielstruktur ist. Verapamil hemmt den langsamen Calciumkanal und kann die zellulare Aufnahme von Doxorubicin erhohen. Eine Kombination aus Doxorubicin und Verapamil geht in tierexperimentellen Untersuchungen mit schweren toxischen Wirkungen einher.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenoser Injektion wird Doxorubicin aus dem Blut rasch eliminiert und in die Gewebe, darunter Lunge, Leber, Herz, Milz, Lymphknoten, Knochenmark und Niere, verteilt. Relativ geringe, aber anhaltende Konzentrationen finden sich im Tumorgewebe.

Doxorubicin wird in der Leber rasch verstoffwechselt. Doxorubicinol ist der am haufigsten vorkommende Metabolit; allerdings werden bei einem erheblichen Teil der Patienten 7-Desoxydoxorubicin-Aglycon und 7-Desoxydoxorubicinol-Aglycon gebildet. Etwa 40 bis 50 % einer Dosis werden innerhalb von 7 Tagen mit der Galle ausgeschieden, ungefahr die Halfte davon als unveranderte Muttersubstanz. Lediglich etwa 5 % einer Dosis werden innerhalb von 5 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Doxorubicinol, der (aktive) Hauptmetabolit, wird sowohl mit der Galle als auch mit dem Urin ausgeschieden. Es ist nicht liquorgangig, dafur aber plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Die Elimination von Doxorubicin aus dem Blut erfolgt triphasisch mit mittleren Halbwertszeiten von 12 Minuten, 3,3 Stunden und etwa 30 Stunden.

Das Verteilungsvolumen Vd betragt 25 l; die Proteinbindung liegt zwischen 60 und 70 %. Bei der Biotransformation bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede. Die Clearance ist anscheinend nicht dosisabhangig, bei Mannern aber hoher als bei Frauen.

Eine Einschrankung der Leberfunktion fuhrt zu einer langsameren Ausscheidung und folglich zu vermehrter Retention und Kumulation im Plasma und in den Geweben. Eine Dosisreduktion wird generell empfohlen, obwohl zwischen Leberwerten, Doxorubicin-Clearance und klinischer Toxizitat kein eindeutiger Zusammenhang besteht. Da Doxorubicin und dessen Metaboliten in nur geringem Umfang mit dem Urin ausgeschieden werden, gibt es keine eindeutigen Hinweise auf eine Ánderung der Pharmakokinetik oder Toxizitat von Doxorubicin bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Obwohl die renale Ausscheidung fur Doxorubicin ein Eliminationsweg von untergeordneter Bedeutung ist, konnte eine schwere Niereninsuffizienz die Gesamtelimination beeintrachtigen und eine Dosisreduktion erforderlich machen.

In einer Studie bei adiposen Patienten (> 130 % des Idealgewichts) war die Doxorubicin-Clearance im Vergleich zu einer normalgewichtigen Kontrollgruppe vermindert und die Halbwertszeit verlangert. Bei adiposen Patienten konnten Dosisanpassungen erforderlich sein.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Nach literaturbekannten tierexperimentellen Untersuchungen beeintrachtigt Doxorubicin die Fertilitat und ist embryo- und fetotoxisch sowie teratogen. Weitere Daten zeigen, dass Doxorubicin mutagen wirkt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser fur Injektionszwecke Natriumchlorid

Salzsaure 36 % (zur Einstellung des pH-Werts)

6.2    Inkompatibilitaten

Doxorubicin darf nicht mit Heparin gemischt werden, da es sonst zur Prazipitatbildung kommen kann, und es darf nicht mit 5-Fluorouracil gemischt werden, da es sonst zum Abbau der Substanz kommen kann. Jeder langere Kontakt mit einer Losung mit basischem pH-Wert ist zu vermeiden, da es sonst zur Hydrolyse des Wirkstoffs kommt.

Da keine Kompatibilitatsstudien durchgefuhrt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Ungeoffnete Durchstechflaschen: 2 Jahre.

Geoffnete Durchstechflaschen:

Das Arzneimittel ist unmittelbar nach Offnen der Durchstechflasche zu verwenden.

Hergestellte Infusionslosungen:

Bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml wurde die chemische und physikalische In-use-Stabilitat der mit 0,9%iger Kochsalzlosung bzw. 5%iger Glucoselosung hergestellten gebrauchsfertigen Infusionslosung bei 2 - 8 °C oder Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) fur bis zu 7 Tage nachgewiesen, sofern die Zubereitung in lichtgeschutzten PE-Beuteln erfolgt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender fur die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht uberschreiten sollte, es sei denn, die Verdunnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Im Kuhlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behaltnisses

Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Typ I) mit Nennvolumina von 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml oder 100 ml. Stopfen aus Chlorbutylkautschuk mit ETFE-Beschichtung.

Originalpackung mit 1 oder 5 Durchstechflasche(n) zu (jeweils) 5 ml / 10 ml / 25 ml / 75 ml / 100 ml. Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroBen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Leitlinien zum Umgang mit Zytostatika beachten.

Aufgrund der toxischen Natur dieser Substanz werden folgende SchutzmaBnahmen empfohlen:

•    Die Mitarbeiter sind im fachgerechten Umgang mit der Substanz zu schulen.

•    Schwangere mussen vom Umgang mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.

•    Beim Umgang mit Doxorubicin ist Schutzkleidung zu tragen: Schutzbrille, Schutzkittel, Einmalhandschuhe und Schutzmaske.

•    Fur die Rekonstitution ist ein gesonderter Arbeitsbereich (vorzugsweise unter Laminar Flow) auszuweisen. Die Arbeitsflache ist mit saugfahigem Folienschutzpapier zu schutzen.

•    Alle zur Verabreichung oder Reinigung verwendeten Gegenstande, einschlieBlich der Handschuhe, sind in Sondermullbeuteln zu sammeln und der Hochtemperaturverbrennung (700 °C) zuzufuhren.

•    Bei Hautkontakt betroffenes Areal mit Wasser und Seife oder einer Natriumhydrogencarbonat-Losung abwaschen. Dabei darf die Haut aber nicht mit einer Nagelburste (auf)gescheuert werden.

•    Bei Augenkontakt betroffene Augen bei gespreizten Lidern mindestens 15 Minuten mit reichlich Wasser ausspulen. AnschlieBend Arzt aufsuchen.

•    Bei verschutteten oder ausgelaufenen Zytostatika sind die verunreinigten Flachen/Gegenstande mit verdunnter Natriumhypochlorit-Losung (1 % verfugbares Chlor) zu behandeln, wobei die Losung vorzugsweise uber Nacht einwirken sollte. AnschlieBend ist mit Wasser abzuspulen.

•    Alle zur Reinigung verwendeten Materialien sind wie weiter oben angegeben zu entsorgen.

•    Nach dem Ausziehen der Handschuhe stets die Hande waschen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Fehlandtstr. 3 20354 Hamburg Deutschland

Mitvertrieb:

medipolis Produktion GmbH & Co. KG Spitzweidenweg 17 - 19 07743 Jena Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 75690.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

28.06.2010

10.    STAND DER INFORMATION

09/2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig

Adrimedac 2 mg/ml Infusionslösung