Adrimedac 2 Mg/Ml Infusionslösung

Document: 03.01.2011 Gebrauchsinformation (deutsch) change

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Adrimedac 2 mg/ml Infusionslösung

Wirkstoff: Doxorubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie dieses Arzneimittel erhalten.

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

• Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1. Was ist Adrimedac und wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie beachten, bevor Sie Adrimedac erhalten?

3. Wie wird Adrimedac angewendet?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Adrimedac aufzubewahren?

6. Weitere Informationen

1. WAS IST ADRIMEDAC UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Doxorubicin gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Anthrazykline bezeichnet werden. Es wirkt dadurch, dass es Tumor- und Blutkrebszellen abtötet. Ihr Arzt kann Ihnen erläutern, wie Ihnen Doxorubicinbei Ihrer speziellen Erkrankung helfen kann.

Dieses Arzneimittel wird eingesetzt zur Behandlung von:

• Brustkrebs

• Eierstockkrebs

• Gebärmutterkrebs

• Harnblasenkrebs

• Lungenkrebs

• Schilddrüsenkrebs

• Weichteil- und Knochenkrebs (Sarkom)

• Neuroblastom (Nervenzellenkrebs)

• Wilms-Tumor

• bösartigen Lymphdrüsenkrebserkrankungen (Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome)

• verschiedenen Arten der Leukämie (Blutkrebs; Entartung der weißen Blutkörperchen)

• einer Krebserkrankung mit unkontrollierter Vermehrung bestimmter weißer Blutkörperchen im Knochenmark (multiples Myelom)

2. WAS MÜSSEN SIE BEACHTEN, BEVOR SIE ADRIMEDAC ERHALTEN?

In den nachfolgenden Fällen dürfen Sie Adrimedac nicht erhalten. Informieren Sie bitte Ihren Arzt,

wenn es bei Ihnen jemals zu einer Überempfindlichkeitsreaktiongegen Doxorubicinoder einen der sonstigen Bestandteile von Adrimedac oder gegen andere Anthrazykline gekommen ist.

wenn Ihnen mitgeteilt wurde, dass Ihr Blut zu dünn ist(eine Störung der Knochenmarkfunktion vorliegt).

wenn Sie derzeit Probleme mit dem Herzen haben oder dies früher einmal bei Ihnen der Fall war.

wenn Sie bereits zuvor Doxorubicin, andere Anthrazykline, andere Krebsmittel oder das Immunsystem unterdrückende Arzneimittel (Immunsuppressiva) erhalten haben.

wenn Sie an einer erhöhten Blutungsneigungleiden.

wenn Sie an einer Infektionleiden.

wenn Sie an Geschwüren der Mundschleimhaut leiden.

wenn die FunktionIhrer Lebereingeschränktist.

wenn Sie an einer Infektion der Harnblase leiden oder wenn Sie Blut im Urin haben (für den Fall, dass Ihnen das Arzneimittel in die Harnblase verabreicht werden soll).

wenn Sie stillen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Adrimedac ist erforderlich und Sie müssen Ihren Arzt informieren,

wenn Sie zuvor bereits einmal bestrahlt wurden.

wenn Sie schwanger sind, schwanger werden möchten, wahrscheinlich später einmal schwanger werden bzw. ein Kind zeugen möchten.

wenn Sie eine Diät mit kontrollierter Natriumzufuhr einhalten müssen.

Wenn es bei Ihnen im Infusionsbereich zu einem brennenden Gefühl kommt, kann dies ein Anzeichen für einen Injektionsfehler sein. Die Infusion muss in diesem Fall sofort abgebrochen werden.

Unter der Behandlung mit Adrimedac sollten Sie den Kontakt mit Personen, die vor kurzem gegen Kinderlähmung (Polio) geimpft wurden, möglichst vermeiden.

Bei Anwendung von Adrimedac mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Folgende Arzneimittel können mit Adrimedac in Wechselwirkung treten:

Andere Zytostatika (Mittel gegen Krebs), z. B. Anthrazykline (Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin), Cisplatin,Cyclophosphamid,Ciclosporin,Cytarabin,Dacarbazin,Dactinomycin,Fluorouracil,Mitomycin C, Taxane (z. B. Paclitaxel), Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin

Herzwirksame Arzneimittel (Mittel gegen Herzerkrankungen), z. B. Calciumantagonisten, Verapamil, Digoxin

Cytochrom-P-450-Inhibitoren (Arzneimittel, welche die Funktion der Substanz Cytochrom P‑450 hemmen, die für die Entgiftung des Körpers wichtig ist; z. B. Cimetidin)

Die Bildung von Cytochrom P‑450 anregende Arzneimittel (z. B. Rifampicin, Barbiturate)

Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure)

Heparin(Mittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln)

Amidopyrin-Derivate (Schmerzmittel)

Antiretrovirale Arzneimittel (Mittel gegen bestimmte Formen von Viren, z. B. Ritonavirgegen AIDS)

Chloramphenicol

Sulfonamide(Mittel gegen Bakterien)

Progesteron(z. B. bei drohender Fehlgeburt)

AmphotericinB(Mittel gegen Pilzerkrankungen)

Lebendimpfstoffe (z. B. gegen Poliomyelitis, Malaria)

Trastuzumab(wird in der Behandlung des Brustkrebses eingesetzt)

Clozapin(Mittel gegen Psychosen)

Mittel, die einen erhöhten Harnsäurespiegel absenken sollen; bei diesen ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Bitte beachten Sie, dass diese Angaben auch für vor kurzem und zu einem späteren Zeitpunkt angewandte Arzneimittel gelten können.

Schwangerschaft und Stillzeit

Als Frau sollten Sie während der Behandlung mit Doxorubicin und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden.

Als Mann sollten Sie durch entsprechende Verhütungsmethoden gewährleisten, dass Ihre Partnerin während Ihrer Behandlung mit Doxorubicin und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger wird. Wenn nach der Behandlung eventuell ein Kinderwunsch besteht, besprechen Sie dies bitte mit Ihrem Arzt. Doxorubicin kann zu dauerhafter Unfruchtbarkeit führen. Daher wird Ihnen empfohlen, sich vor Behandlungsbeginn von Ihrem Arzt über die Möglichkeit, Sperma einfrieren zu lassen (Kryokonservierung), beraten zu lassen.

Von einer Behandlung mit Doxorubicin während der Schwangerschaft wird abgeraten.

Für die Dauer der Behandlung mit Adrimedac muss abgestillt werden.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Sie sollten sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen, weil es häufig zu Benommenheit, Übelkeit und Erbrechen kommt.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Adrimedac

Ein ml Adrimedac enthält 0,15 mmol (3,5 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3. WIE WIRD ADRIMEDAC ANGEWENDET?

Hinweise zur und Arten der Anwendung

Sie dürfen sich das Arzneimittel auf keinen Fall selbst verabreichen. Ihnen wird das Arzneimittel unter der Aufsicht von Fachärzten im Rahmen einer intravenösen Infusion in ein Blutgefäß verabreicht. Sowohl während als auch nach der Behandlung werden Sie regelmäßig überwacht.

Wenn Sie an oberflächlichem Blasenkrebs leiden, ist es möglich, dass Sie das Arzneimittel direkt in die Harnblase (intravesikal) erhalten.

Dosierung

Die Dosierung wird in der Regel anhand der Körperoberflächeberechnet. Bei alleiniger Anwendung kann auf dieser Grundlage alle drei Wochen eine Dosis von 60 – 75 mg pro Quadratmeter Körperoberflächegegeben werden. Bei Kombination mit anderen Krebsmitteln muss die Dosierung eventuell auf 30 – 40 mg pro Quadratmeter Körperoberflächeverringert werden. Die Dosierung kann alle drei Wochen entweder als Einzeldosis oder verteilt über drei aufeinander folgende Tage (täglich 20 – 25 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche) gegeben werden. Bei wöchentlicher Gabe beträgt die empfohlene Dosis 20 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche.

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benötigen.

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Wenn Ihre Leber- oder Nierenfunktion eingeschränkt ist, muss die Dosierung vermindert werden. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benötigen.

Kinder/stark übergewichtige Patienten/ältere Menschen/vorbestrahlte Patienten

Bei Kindern, stark übergewichtigen Patienten und älteren Patienten oder wenn Sie bereits eine Strahlentherapie erhalten haben, muss die Dosierung eventuell vermindert werden. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benötigen.

Wenn Sie eine größere Menge von Adrimedac erhalten haben, als Sie sollten

Während und nach der Behandlung werden Sie vom Arzt bzw. Pflegepersonal sorgfältig überwacht. Bei einer Überdosierung treten die möglichen Nebenwirkungen von Doxorubicin, insbesondere die Blutbildveränderungen und Herzprobleme,verstärkt in Erscheinung. Störungen der Herzfunktion können selbst noch sechs Monate nach der Überdosierung auftreten.

Bei einer Überdosierung ergreift Ihr Arzt entsprechende Maßnahmen, wie z. B. eine Bluttransfusion und/oder eine Behandlung mit Antibiotika.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn eines der Symptome auftritt.

Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Adrimedac unterbrochen oder vorzeitig abgebrochen wird

Über die Dauer der Behandlung mit Adrimedac entscheidet Ihr Arzt. Wenn die Behandlung vor Abschluss des empfohlenen Behandlungszyklus abgebrochen wird, kann es zu einer Abschwächung der Wirkungen der Doxorubicin-Therapie kommen.

Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, wenn Sie die Behandlung abbrechen möchten.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Adrimedac Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem Patienten auftreten müssen.

Verständigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:

Sie sind in der Reihenfolge ihrer möglichen Schwere aufgeführt.

Es kann bei Ihnen zu Nesselausschlag, Fieber, Schüttelfrost, schwerer Überempfindlichkeitkommen. Diese Form einer allergischen Reaktion kann lebensbedrohlich verlaufen.

Herzprobleme – beispielsweise können Sie bemerken, dass Ihr Herz ungewöhnlich schnell schlägt, es also zu einem Anstieg der Pulsfrequenz kommt. Bei Herzproblemen werden häufig EKG-Kontrollen routinemäßig durchgeführt. Wenn bei Ihnen vor der Behandlung mit Adrimedac Herzprobleme bekannt sind (selbst wenn diese lange Zeit zurückliegen), müssen Sie Ihren Arzt unbedingt darüber informieren.

Blutbildveränderungen – z. B. kann Ihre Anfälligkeit für Infektionen zunehmen, es kann bei Ihnen zu ungewöhnlichen Blutungen kommen und Sie können Anzeichen einer Blutarmut(Schwäche, Müdigkeit, erschwerte Atmung mit einem Gefühl der Beklommenheit) bemerken.

Ihr Urin kann rot verfärbt sein, und zwar insbesondere der beim ersten Wasserlassen nach jeder Injektion von Adrimedac ausgeschiedene. Dies ist kein Grund zur Beunruhigung und Ihr Urin hat bald wieder seine normale Farbe.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig	mehr als 1 Behandelter von 10
Häufig	1 bis 10 Behandelte von 100
Gelegentlich	1 bis 10 Behandelte von 1.000
Selten	1 bis 10 Behandelte von 10.000
Sehr selten	weniger als 1 Behandelter von 10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Häufig:

Rückgang der Knochenmark-Aktivität mit Verminderung der Zahl der Blutzellen

Kardiomyopathie (Herzerkrankung mit Beeinträchtigung der Funktion des Herzmuskels)

EKG-Veränderungen (einschließlich Herzrhythmusstörungen)

Abnahme der Zahl bestimmter Blutzellen mit der Folge einer erhöhten Infektanfälligkeit

Übelkeit und/oder Erbrechen

Mukositis (Schleimhautentzündung im Verdauungstrakt, beginnt mit einem brennenden Gefühl in Mund und Rachen)

Appetitverlust

Durchfälle – diese können zur Austrocknung führen

Blasenentzündung, die manchmal mit Schmerzen beim Wasserlassen, häufigem oder nächtlichem Wasserlassen oder Blut im Urin einhergehen kann (nach Verabreichung des Arzneimittels in die Harnblase)

Alopezie (Haarverlust)

Sepsis (schwerwiegende Infektion des gesamten Körpers)

Septikämie (bakterielle Blutvergiftung)

Gelegentlich:

Austrocknung (Dehydratation)

Venenentzündung (Phlebitis)

Lokale Überempfindlichkeitsreaktion im Bestrahlungsfeld

Magen- oder Darmblutung

Bauchschmerzen

Geschwürbildung und Absterben von Gewebe (Nekrose) im Verdauungstrakt

Kehlkopf- und Rachenentzündung

Selten:

Sekundäre Leukämie (infolge der Behandlung mit einer Kombination bestimmter Krebsmittel entstandener Blutkrebs)

Tumorlyse-Syndrom (Komplikationen der Chemotherapie)

Schwere allergische Reaktionen einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost und Atembeschwerden

Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Krebsmitteln krankhafter Rückgang der Zahl der weißen Blutkörperchen

Bindehautentzündung (verursacht in der Regel gerötete, tränende Augen)

Nesselausschlag

Hautausschlag

Erythematöse Reaktionen (ausschlagähnliche Erscheinungen) entlang der für die Injektion verwendeten Vene

Mögliche Dunkelfärbung der Haut und Nägel

Eine Ablösung der Nagelplatten kann nach der Behandlung mit Doxorubicin ebenfalls auftreten

Schüttelfrost

Fieber

Schwindel

Nicht bekannt:

Starker Abfall der Zahl der Blutplättchen oder roten Blutkörperchen mit der Gefahr spontaner Blutungen oder Blutarmut

Hitzewallungen

Schwere Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz)

Venenentzündung

Bildung eines Blutgerinnsels in einem Blutgefäß

Herzrhythmusstörungen

Bronchospasmus (Husten oder Atemprobleme)

Lungenentzündung nach Bestrahlung

Anstieg von Leberwerten

Lokaler Zelluntergang von Geweben

Rückgang der Nierenfunktion mit möglichem Nierenversagen

Erhöhte Harnsäurespiegel im Blut

Ausbleiben der Regelblutung

Unfruchtbarkeit bei Männern, verminderte Anzahl oder völliges Fehlen von reifen Samenzellen in der Samenflüssigkeit

An der Applikationsstelle kann es zu Brennen, Rötung und Schwellung kommen. Wenn dies während einer Infusion der Fall ist, müssen Sie den Arzt oder das Pflegepersonal informieren, da die Injektion dann sofort abgebrochen werden muss und an einer anderen Stelle neu begonnen werden soll.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

5. WIE IST ADRIMEDAC AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen Adrimedac nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Arzneimittel ist unmittelbar nach Öffnen der Durchstechflasche zu verwenden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Alle Lösungsreste sind unmittelbar nach der Erstanwendung zu entsorgen.

Sie dürfen Adrimedac nicht verwenden, wenn Sie bemerken, dass die Lösung nicht klar, rot und frei von Partikeln ist.

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche zur Verdünnung und Verabreichung verwendeten Materialien müssen unter Beachtung der geltenden gesetzlichen Vorschriften zur Entsorgung gefährlicher Abfälle nach den für Zytostatika geltenden Standardverfahren der Klinik vernichtet werden.

6. WEITERE Informationen

Was Adrimedac enthält

1 ml enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält insgesamt 10 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthält insgesamt 20 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 25 ml enthält insgesamt 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 75 ml enthält insgesamt 150 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml enthält insgesamt 200 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind Natriumchlorid, Salzsäure 36 % (zur Einstellung des pH-Werts) und Wasser für Injektionszwecke.

Wie Adrimedac aussieht und Inhalt der Packung

Bei Adrimedac handelt es sich um eine klare, rote, praktisch partikelfreie Lösung.

Packungsgrößen:

Die Lösung ist verfügbar in Packungen mit 1 oder 5 Durchstechflasche(n) zu 5/10/25/75 oder 100 ml Lösung.

Dies entspricht 10/20/50/150 bzw. 200 mg Wirkstoff Doxorubicinhydrochloridpro Durchstechflasche.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

D-20354 Hamburg

Produktionsstandort:

Theaterstr. 6

D-22880 Wedel

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

CZ Doxorubicin medac 2 mg/ml infuzní roztok

DE Adrimedac 2 mg/ml Infusionslösung

FI Doxorubicin medac 2 mg/ml infuusioneste, liuos

PL Doxorubicin medac

PT Doxorubicina medac

SK Doxorubicin medac 2 mg/ml infúzny roztok

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im Juni 2010.

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Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Anwendungsgebiete

Doxorubicin ist ein Zytostatikum, das bei folgenden neoplastischen Erkrankungen angezeigt ist:

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)
Mammakarzinom
Rezidivierendes Ovarialkarzinom
Systemische Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms
Intravesikale Rezidivprophylaxe beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion
Neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms
Fortgeschrittenes Weichteilsarkom bei Erwachsenen
Ewing-Sarkom
Morbus Hodgkin
Non-Hodgkin-Lymphome
Akute lymphatische Leukämie
Akute myeloblastische Leukämie
Fortgeschrittenes multiples Myelom
Fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom
Wilms-Tumor
Fortgeschrittenes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom
Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom
Fortgeschrittenes Neuroblastom

Doxorubicin wird in Kombinationschemotherapieschemata häufig zusammen mit anderen Zytostatika angewendet.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Doxorubicin ist von einem Arzt mit umfangreichen Erfahrungen mit der Zytostatikatherapie bzw. nach Rücksprache mit einem solchen Arzt zu beginnen.

Aufgrund des Risikos einer tödlich verlaufenden Kardiomyopathie ist vor jeder Anwendung eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen.

Bei intravenöser Anwendung

Intravenöse Anwendung:

Die Dosierung von Doxorubicin hängt vom Dosierungsschema sowie vom Allgemeinzustand und von den Vorbehandlungen des Patienten ab.

Zur Vermeidung einer Kardiomyopathie wird empfohlen, eine kumulative lebenslange Gesamtdosis von Doxorubicin (einschließlich damit verwandter Substanzen wie Daunorubicin) von 450 – 550 mg/m² Körperoberfläche nicht zu überschreiten. Bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kardiopathie, die mediastinal/perikardial bestrahlt werden, bei Vorbehandlung mit Alkylantien oder bei gleichzeitiger Therapie mit potenziell kardiotoxischen Substanzen sowie bei Hochrisikopatienten (mit seit mehr als 5 Jahren bestehender arterieller Hypertonie, anamnestisch bekannten koronaren, valvulären oder myokardialen Herzschäden, Alter > 70 Jahre) soll eine maximale Gesamtdosis von 400 mg/m² Körperoberfläche nicht überschritten und die Herzfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Lösung wird über die Leitung einer frei einlaufenden intravenösen Infusion von 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung in eine große Vene über eine Butterfly-Nadel verabreicht, wobei die Injektion über 2 bis 3 Minuten durchgeführt wird. Mit dieser Methode lässt sich das Risiko einer Thrombose und einer perivenösen Paravasation, welche zu schwerer lokaler Zellulitis und Nekrose führen kann, auf ein Mindestmaß reduzieren.

Die Dosierung wird in der Regel anhand der Körperoberfläche berechnet. Bei monotherapeutischer Anwendung von Doxorubicinwird auf dieser Grundlage eine Dosis von 60 – 75 mg/m² Körperoberfläche alle drei Wochen empfohlen. Bei Kombination mit anderen Krebsmitteln ist die Dosierung von Doxorubicinauf alle drei Wochen 30 – 40 mg/m² zu reduzieren.

Bei Patienten, die nicht mit der vollen Dosis behandelt werden können (z. B. bei Immunsuppression, fortgeschrittenem Lebensalter), beträgt eine alternative Dosierung 15 – 20 mg/m² Körperoberfläche pro Woche.

Vorbestrahlte Patienten

Patienten mit vorausgegangener mediastinaler/perikardialer Bestrahlung sollten von Doxorubicinkeine kumulative Gesamtdosis von mehr als 400 mg/m² erhalten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die Dosierung gegebenenfalls zu reduzieren.

Kinder

Dosierung bei Kindern

Bei Kindern ist die Dosierung zu reduzieren, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko einer Kardiotoxizität, insbesondere einer Spättoxizität, besteht. Mit Myelotoxizität muss gerechnet werden, wobei die Nadirwerte 10 bis 14 Tage nach Therapiebeginn erreicht werden. Die maximale kumulative Dosis bei Kindern beträgt 400 mg/m².

Leberinsuffizienz

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosierung wie folgt zu reduzieren:

Serum-Bilirubinspiegel	BSP-Retention	Empfohlene Dosis
20 – 50 μmol/L	9 – 15 %	50 % der normalen Dosis
Über 50 μmol/L	Über 15 %	25 % der normalen Dosis

Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 10 ml/min sind 75 % der berechneten Dosis zu verabreichen.

Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten ist unter Umständen eine reduzierte Initialdosis oder ein verlängertes Dosierungsintervall zu erwägen (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Bei intravesikaler Anwendung

Intravesikale Anwendung:

Zur Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms und zur Verhinderung eines Rezidivs nach transurethraler Resektion (TUR) kann Doxorubicin durch intravesikale Instillation appliziert werden. Zur intravesikalen Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms beträgt die empfohlene Dosis 30 – 50 mg in 25 – 50 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Instillation. Die optimale Konzentration liegt bei etwa 1 mg/ml. Die Lösung sollte 1 – 2 Stunden in der Blase verbleiben. Während dieser Zeit sollte der Patient alle 15 Minuten um jeweils 90° gedreht werden. Zur Verhinderung einer unerwünschten Verdünnung mit Urin ist der Patient anzuweisen, 12 Stunden vor der Instillation eine orale Flüssigkeitskarenz einzuhalten (dadurch müsste die Harnproduktion auf etwa 50 ml/h reduziert werden). Je nachdem, ob die Behandlung therapeutisch oder prophylaktisch erfolgt, kann die Instillation mit einem Abstand von einer Woche bis zu einem Monat wiederholt werden.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Doxorubicinhydrochloridoder einen der sonstigen Bestandteile.

Gegenanzeigen gegen die intravenöse Anwendung:

persistierende Myelosuppression oder schwere Stomatitis, die unter einer vorausgegangenen Behandlung mit Zytostatika und/oder Strahlentherapie aufgetreten ist
generalisierte Infektion
stark eingeschränkte Leberfunktion
schwere Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, anamnestisch bekannter Myokardinfarkt, akute entzündliche Herzerkrankung
Vorbehandlung mit Anthrazyklinen in kumulativen Höchstdosen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)
erhöhte Blutungsneigung
Stillzeit

Gegenanzeigen gegen die intravesikale Anwendung:

in die Blasenwand penetrierte invasive Tumoren (> T1)
Harnwegsinfektionen
Blasenentzündung
Schwierigkeiten beim Legen des Katheters, z. B. Harnröhrenstenose
Hämaturie
Stillzeit

Beim Vorliegen oder bei der Entwicklung einer Knochenmarkdepression oder Ulzeration der Mundschleimhaut soll die Wiederholung der Gabe des Arzneimittels unterbleiben. Letzterer Nebenwirkung kann als Vorbote ein Brennen der Mundschleimhaut vorausgehen, beim Vorliegen dieses Symptoms wird von einer wiederholten Gabe abgeraten.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie jede Chemotherapie soll die Behandlung mit Adrimedac nur unter der Aufsicht eines entsprechend qualifizierten und in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztes erfolgen. Eine angemessene Beherrschung der Therapie und eventuell auftretender Komplikationen ist nur dann möglich, wenn entsprechende Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen.

Die Patienten sollten sich vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin von den akuten Toxizitäten einer vorausgegangenen Zytostatikatherapie (z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben.

Vor bzw. während der Behandlung mit Doxorubicin werden die folgenden Kontrolluntersuchungen empfohlen (die Häufigkeit der Untersuchungen hängt vom Allgemeinzustand, der Dosis und der Begleitmedikation ab):

Röntgenaufnahmen von Lunge und Thorax sowie EKG
regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion (LVEF z. B. durch EKG, UKG und MUGA-Scan)
tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachenraumes auf Schleimhautveränderungen
Blutuntersuchungen: Hämatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild, AST, ALT, LDH, Bilirubin, Harnsäure.

Kardiotoxizität

Die Kardiotoxizität ist ein Risiko der Anthrazyklin-Therapie, das sich in Form früher (d. h. akuter) oder später (d. h. verzögert auftretender) Ereignisse manifestieren kann.

Frühe (d. h. akute) Ereignisse: Die früh auftretende Kardiotoxizität von Doxorubicin besteht in erster Linie aus Sinustachykardie und/oder EKG-Auffälligkeiten wie unspezifischen ST-T-Veränderungen. Über Tachyarrhythmien, darunter ventrikuläre Extrasystolen und Kammertachykardien, Bradykardie sowie AV- und Schenkelblock wurde ebenfalls berichtet. Diese Erscheinungen weisen im Allgemeinen auf eine akute vorübergehende Toxizität hin.Eine Abflachung und Verbreiterung des QRS-Komplexes über den Normalbereich hinaus kann auf eine von Doxorubicinhydrochlorid ausgelöste Kardiomyopathie hindeuten. In der Regel weist bei Patienten mit normalem LVEF-Ausgangswert (= 50 %) eine 10%ige Abnahme des absoluten Werts oder ein Abfall unter den 50 %-Schwellenwert auf eine kardiale Dysfunktion hin und unter solchen Umständen ist eine Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid sehr sorgfältig in Erwägung zu ziehen.

Späte (d. h. verzögert auftretende) Ereignisse: Eine verzögert auftretende Kardiotoxizität stellt sich in der Regel erst spät im Verlauf der Therapie mit Doxorubicin oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein; allerdings wurde auch über noch später, etliche Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung auftretende Ereignisse berichtet. Eine verzögert auftretende Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und/oder Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenödem, peripheres Ödem, Kardio- und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Über subakute Erscheinungen wie Perikarditis/Myokarditis wurde ebenfalls berichtet. Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Die Herzfunktion ist vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin zu untersuchen und muss zur Minimierung des Risikos für das Auftreten einer schweren Einschränkung der Herzfunktion während der gesamten Therapie überwacht werden. Das Risiko kann durch regelmäßige Kontrollen der LVEF im Therapieverlauf und sofortiges Absetzen von Doxorubicin bei den ersten Anzeichen einer Funktionseinschränkung vermindert werden. Als geeignete quantitative Methode zur wiederholten Untersuchung der Herzfunktion (Bestimmung der LVEF) kommt die Multigated Radionuklid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (UKG) in Betracht. Insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine verstärkte Kardiotoxizität empfiehlt sich die Erhebung eines kardialen Ausgangsstatus mit EKG und MUGA-Scan oder UKG. Vor allem bei höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen sind MUGA- oder UKG-Bestimmungen der LVEF wiederholt durchzuführen. Alle Kontrollen sind durchgehend mit derselben Methode vorzunehmen.

Die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² auf ca. 1 % bis 2 % geschätzt und nimmt bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 450 – 550 mg/m² langsam zu. Danach steigt das Risiko für die Entwicklung einer dekompensierten Herzinsuffizienz steil an, und es empfiehlt sich, eine maximale kumulative Dosis von 550 mg/m² nicht zu überschreiten.Liegen bei dem Patienten weitere potenzielle Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität (Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte, Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen, vorausgegangene oder gleichzeitige mediastinale/perikardiale Bestrahlung und gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels beeinträchtigen können, z. B. Cyclophosphamid und 5‑Fluoruracil) vor, kann eine Kardiotoxizität unter Doxorubicin auch bereits bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, und die Herzfunktion ist sorgfältig zu überwachen.

Die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen ist wahrscheinlich additiv.

Eine Vorbehandlung mit Digoxin (250 µg täglich, Beginn 7 Tage vor der Doxorubicin-Gabe) zeigte eine Schutzwirkung vor der Kardiotoxizität.

Myelosuppression

Eine Knochenmarkdepression tritt mit hoher Inzidenz auf, betrifft primär die Leukozyten und erfordert engmaschige Blutbildkontrollen. Beim empfohlenen Dosierungsschema ist die Leukopenie in der Regel vorübergehend und erreicht 10 – 14 Tage nach der Behandlung den Nadir; die Erholung wird meist bis zum 21. Tag verzeichnet. Während der Behandlung mit angemessenen Doxorubicin-Dosen ist mit bis auf 1000/mm³ abfallenden Leukozytenzahlen zu rechnen. Die Erythrozyten- und Thrombozytenzahlen sind ebenfalls zu kontrollieren, da auch sie abfallen können. Zu den klinischen Folgen einer schweren Myelosuppression gehören Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Blutungen, Gewebehypoxie und Tod.

Eine Myelosuppression tritt häufiger bei Patienten auf, die umfangreich bestrahlt worden sind, eine Knocheninfiltration durch den Tumor aufweisen, eine eingeschränkte Leberfunktion haben (wenn eine entsprechende Dosisreduktion nicht erfolgt ist) bzw. gleichzeitig mit anderen myelosuppressiven Substanzen behandelt werden. Eine hämatologische Toxizität kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. Verschiebung der Doxorubicin-Therapie erforderlich machen. Eine persistierende schwere Myelosuppression kann eine Superinfektion oder Blutungen bedingen. Aufgrund der myelosuppressiven Wirkungen sind engmaschige Blutbildkontrollen angezeigt.

Über das Auftreten einer sekundären akuten myeloischen Leukämiemit oder ohne präleukämische Phase wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicinund DNA-schädigenden antineoplastischen Substanzen behandelt wurden, selten berichtet. Solche Fälle könnten eine kurze (1‑ bis 3‑jährige) Latenzzeit aufweisen.

Strahlentherapie
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorausgegangener, gleichzeitiger oder geplanter Strahlentherapie. Bei diesen Patienten besteht bei der Anwendung von Doxorubicin ein besonderes Risiko lokaler Reaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über eine schwere, bisweilen tödlich verlaufene Hepatotoxizität (Leberschädigung) berichtet. Eine vorangegangene mediastinale Bestrahlung erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Insbesondere darf in diesem Fall eine kumulative Dosis von 400 mg/m² nicht überschritten werden.

Immunsuppression

Doxorubicin ist eine stark, aber lediglich vorübergehend immunsupprimierend wirkende Substanz. Zur Verhinderung einer Sekundärinfektion sind entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.

Impfungen

Dieses Arzneimittel wird im Allgemeinen nicht in Kombination mit attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Der Kontakt mit kürzlich gegen Polio geimpften Personen ist zu vermeiden.

Toxizitätsverstärkung

Es wurde berichtet, dass Doxorubicindie Schwere der Toxizität anderer Krebstherapien verstärken kann, so z. B. die durch Cyclophosphamid induzierte hämorrhagische Zystitis, die strahlentherapiebedingte Mukositis, die Hepatotoxizität von 6‑Mercaptopurin und die Toxizität von Streptozocin und Methotrexat (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Toxizität der empfohlenen Dosen von Doxorubicinwird bei Leberinsuffizienz verstärkt. Vor den einzelnen Gaben empfiehlt es sich, anhand herkömmlicher klinischer Laborwerte wie AST, ALT, alkalische Phosphatase, Bilirubin und BSP die Leberfunktion zu kontrollieren. Gegebenenfalls ist das Dosierungsschema entsprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Kanzerogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fertilität:

Doxorubicin war in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen genotoxisch und mutagen.

Bei Frauen kann Doxorubicin während der Zeit der Anwendung zu Infertilität führen. Doxorubicin kann eine Amenorrhoe verursachen. Während Ovulation und Menstruation nach dem Therapieende wieder einzusetzen scheinen, kann es auch zu einer vorzeitigen Menopause kommen.

Doxorubicin wirkt mutagen und kann in menschlichen Spermatozoen Chromosomenschäden hervorrufen. Eine Oligospermie bzw. Azoospermie kann dauerhaft sein; allerdings wurde in einigen Fällen auch über eine Rückkehr zu Spermienzahlen im Normalbereich berichtet. Dazu kann es auch noch etliche Jahre nach Therapieende kommen. Mit Doxorubicin behandelte Männer sollen wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Mit Doxorubicin behandelten Männern wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität infolge der Doxorubicin-Therapie vor Behandlungsbeginn über eine Spermakonservierung (Kryokonservierung) beraten zu lassen. Frauen sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung nicht schwanger werden.

Beschwerden am Verabreichungsort

Lokale erythematöse Streifenbildung entlang der Vene und das Auftreten von Gesichtsröte (Flush) kann auf eine zu rasche Verabreichung hinweisen.

Bei intravenöser Doxorubicin-Gabe deutet ein stechendes oder brennendes Gefühl auf Paravasation hin. Auch wenn die richtige Lage der Infusionsnadel zuvor durch Aspiration von Blut entsprechend kontrolliert wurde, muss die Injektion oder Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen Vene neu begonnen werden. Bei versehentlicher Paravasation sind auf die Einstichstelle Eispackungen aufzulegen. Zur Minimierung lokaler Gewebsnekrosen kann Dexamethason oder Hydrocortison lokal gespritzt werden. Auch eine 1%ige Hydrocortison-Creme kann lokal aufgetragen werden.

Doxorubicin darf nicht intrathekal oder intramuskulär und auch nicht als Langzeitinfusion verabreicht werden. Von einer direkten intravenösen Infusion wird aufgrund der bei Infiltration der Infusion in die Gewebe möglicherweise auftretenden Gewebeschäden abgeraten. Bei Verwendung eines zentralen Venenkatheters wird die Infusion von Doxorubicinin 0,9%iger Kochsalzlösung empfohlen.

Weitere Hinweise

Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger oder vorangegangener mediastinaler/perikardialer Bestrahlung oder nach Behandlung mit anderen kardiotoxischen Substanzen.

Infolge des umfangreichen Purinabbaus, der mit der durch das Arzneimittel induzierten raschen Lyse neoplastischer Zellen (Tumorlyse-Syndrom) einhergeht (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen), kann Doxorubicin eine Hyperurikämie hervorrufen. Nach der initialen Behandlung sind die Blutspiegel von Harnsäure, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin zu kontrollieren. Durch Hydratation, Alkalinisierung des Urins und Allopurinol-Prophylaxe zur Verhinderung einer Hyperurikämie können die möglichen Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms minimiert werden.

Intravesikale Anwendung

Die intravesikale Anwendung von Doxorubicin kann Symptome einer chemischen Zystitis (nämlich Dysurie, häufiges Wasserlassen, Nykturie, Strangurie, Hämaturie, Blasenwandnekrose) hervorrufen.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Katheterproblemen (z. B. bei einer Obstruktion der Harnröhre durch Invasion eines intravesikalen Tumors).

Die intravesikale Anwendung ist bei in die Blasenwand penetrierten invasiven Tumoren (> T1) kontraindiziert.

Bei Patienten mit in die Blasenwand penetrierten invasiven Tumoren, Harnwegsinfektionen oder Blasenentzündungen ist von der intravesikalen Anwendung abzusehen.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass der Urin insbesondere beim ersten Wasserlassen nach einer Anwendung rötlich gefärbt sein kann und dass dies kein Grund zur Beunruhigung ist.

Ein ml Doxorubicinhydrochlorid-Infusionslösung enthält 0,15 mmol (3,5 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe anderer antineoplastischer Substanzen, wie z. B. von Anthrazyklinen (Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin), Cisplatin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Fluorouracil, Mitomycin C und Taxanen, kann das Risiko einer von Doxorubicinhervorgerufenen dekompensierten Herzinsuffizienz erhöhen. Bei Gabe unmittelbar nach einer intravenösen Kurzinfusion von Paclitaxel war die Verfügbarkeit von Doxorubicinsignifikant verändert. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel bedingt eine verminderte Clearance von Doxorubicin, und es wurden vermehrtEpisoden von Neutropenie und Stomatitis beobachtet.

Über eine verstärkte Kardiotoxizität wurde auch nach gleichzeitiger Einnahme kardioaktiver Arzneimittel wie Calciumantagonisten und Verapamil (mit einem Anstieg der maximalen Doxorubicinspiegel, einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit und einer Erhöhung des Verteilungsvolumens) berichtet. Die Bioverfügbarkeit von Digoxin nimmt unter der Doxorubicin-Therapie ab. Bei sämtlichen Kombinationen dieser Art sind sorgfältige Kontrollen der Herzfunktion angezeigt.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) geht mit einem hohen kardiotoxischen Risiko einher. Außer in sorgfältig kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion sollten Trastuzumab und Anthrazykline bis auf weiteres nicht zusammen eingesetzt werden. Werden Anthrazykline nach dem Ende einer Trastuzumab-Therapie angewendet, kann dies zu einem erhöhten Kardiotoxizitätsrisiko führen. Zwischen dem Ende einer Behandlung mit Trastuzumab und dem Beginn einer Anthrazyklin-Therapie ist möglichst ein ausreichend großer Abstand (bis zu 22 Wochen) einzuhalten. Eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion ist zwingend geboten.

Doxorubicin wird über das Cytochrom P450 (CYP450)-Enzymsystem verstoffwechselt und ist ein Substrat des Pgp-Transportsystems. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren von CYP450 und/oder Pgp könnte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und damit zu einer verstärkten Toxizität führen. Umgekehrt könnte es bei gleichzeitiger Anwendung von CYP450-Induktoren wie Rifampicin und Barbituraten zu einer Abnahmeder Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und zu einer verminderten Wirksamkeit kommen.

Ciclosporin, ein Inhibitor von CYP3A4 und Pgp, erhöhte die AUC von Doxorubicin und Doxorubicinol um 55 % bzw. 350 %. Bei dieser Kombination ist eventuell eine Dosisanpassung erforderlich. Auch unter Cimetidin fanden sich eine Abnahmeder Plasmaelimination und ein Anstieg der AUC von Doxorubicin.

Bei Gabe von Cyclophosphamid im Anschluss an eine Doxorubicin-Therapie wurde vermehrt über hämorrhagische Zystitis berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicinist die Resorption von Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure) vermindert.

Da Doxorubicinrasch metabolisiert und vorwiegend biliär eliminiert wird, könnte die gleichzeitige Gabe bekanntermaßen hepatotoxischer chemotherapeutischer Substanzen (z. B. Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin) infolge der verminderten hepatischen Clearance von Doxorubicindie Toxizität der Substanz möglicherweise erhöhen. Die Dosierung von Doxorubicinmuss angepasst werden, wenn die gleichzeitige Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln zwingend erforderlich ist.

Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen mit einem Einfluss auf die Knochenmarksfunktion (z. B. Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel, Chloramphenicol, Phenytoin, Sulfonamide) wurde eine gestörte Blutbildung beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Progesteron wurde verstärkt über Neutropenie und Thrombozytopenie berichtet. Unter der Behandlung mit Doxorubicinkann es zu einer ausgeprägten Nephrotoxizität von Amphotericin B kommen. Nach gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.

Die toxischen Wirkungen einer Doxorubicin-Therapie können bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) verstärkt werden. Über Dickdarmnekrosen mit massiven Blutungen und schwere Infektionen wurde im Zusammenhang mit einer Kombinationstherapie mit Cytarabin berichtet.

Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der Hämatotoxizität von Doxorubicin erhöhen.

Doxorubicin ist eine potente strahlensensibilisierende Substanz („Radiosensitizer“); von Doxorubicin induzierte Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Jede vorausgegangene, gleichzeitige oder nachfolgende Strahlentherapiekann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin erhöhen.

Doxorubicin kann zu Exazerbationen einer hämorrhagischen Zystitis führen, die von einer vorausgegangenen Cyclophosphamid-Therapie verursacht wurde.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin vermindern.

Die Therapie mit Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Harnsäurekonzentration im Serum führen; daher kann bei Urikosurika eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Aufgrund des Risikos einer generalisierten Erkrankung, die tödlich verlaufen kann, dürfen während der Doxorubicin-Therapie keine Lebendimpfstoffe angewendet werden. Bei Patienten, die infolge ihrer Grunderkrankung immungeschwächt sind, ist das Risiko erhöht. Während der Behandlung mit Doxorubicin sollten die Patienten auch den Kontakt mit kürzlich gegen Polio geimpften Personen vermeiden.

Die gleichzeitige Gabe von Heparin und Doxorubicinkann zu einem Anstieg der Clearance-Rate von Doxorubicinführen. Zudem können sich Präzipitate bilden und zu einem Verlust der Wirksamkeit beider Arzneimittel führen (siehe Abschnitt 6.2 Inkompatibilitäten).

Nebenwirkungen

Die Behandlung mit Doxorubicin führt häufig zu Nebenwirkungen, wobei einige davon so schwerwiegend sind, dass eine engmaschige Überwachung des Patienten angezeigt ist. Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen werden von der Applikationsgeschwindigkeit und der Dosierung beeinflusst. Die Knochenmarkdepression ist eine akute dosislimitierende Nebenwirkung, die allerdings meist nur vorübergehend auftritt. Mögliche klinische Folgen der Knochenmark- bzw. Hämatotoxizität von Doxorubicin sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, Blutungen, Gewebehypoxie und Tod. Zu Übelkeit und Erbrechen sowie zu Alopezie kommt es bei fast allen Patienten.

Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Ereignisse nach Häufigkeitsgruppen geordnet angegeben, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Der Bewertung der Nebenwirkungen liegen folgende Häufigkeitsangaben zugrunde:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig:	Sepsis, Septikämie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Selten:	Sekundäre akute myeloische Leukämie bei Anwendung in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Substanzen (siehe Abschnitt 4.4); Tumorlyse-Syndrom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig:	Knochenmarkdepression, Leukopenie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Nicht bekannt:	Thrombozytopenie, Anämie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Immunsystems	Selten:	Anaphylaktische Reaktionen
Endokrine Erkrankungen	Nicht bekannt:	Hitzewallungen
Augenerkrankungen	Selten:	Konjunktivitis, vermehrte Tränenproduktion
Herzerkrankungen	Häufig:	Kardiotoxizität, nämlich Kardiomyopathie (2 %; z. B. Abnahme der LVEF, Dyspnoe); EKG-Veränderungen (z. B. Sinustachykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz; Tachyarrhythmie, Kammertachykardie, Bradykardie, Schenkelblock)
Herzerkrankungen	Nicht bekannt:	Arrhythmie; schweres Herzversagen kann plötzlich, auch ohne vorausgehende EKG-Veränderungen, auftreten
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich:	Phlebosklerose
Gefäßerkrankungen	Nicht bekannt:	Thrombophlebitis, Thromboembolie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Nicht bekannt:	Bronchospasmus, Strahlenpneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig:	Übelkeit; Erbrechen; Anorexie; Diarrhoe. Eine Mukositis entwickelt sich am häufigsten 5 bis 10 Tage nach der Behandlung und beginnt in der Regel als Brennen in Mund und Rachen. Vagina, Rektum und Ösophagus können ebenfalls betroffen sein. Die Mukositis kann zu Ulzerationen mit dem Risiko einer Sekundärinfektion fortschreiten und bildet sich in der Regel innerhalb von 10 Tagen wieder zurück. Bei Patienten mit vorausgegangener Bestrahlung der Schleimhäute kann die Mukositis schwer verlaufen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Gelegentlich:	Magen-Darm-Blutungen, Bauchschmerzen; Dickdarmulzeration und -nekrose; Stomatitis; Ösophagitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Nicht bekannt:	Hepatotoxizität, vorübergehender Anstieg von Leberenzymen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig:	Alopezie
	Gelegentlich:	Hautreaktion infolge einer vorangegangenen Bestrahlung (Recall-Phänomen)
	Selten:	Urtikaria; Gewebsnekrose; lokale erythematöse Reaktionen entlang der für die Injektion verwendeten Vene, Hyperpigmentierung des Nagelbetts, Onycholyse, Hyperpigmentierung der Haut (vor allem bei Kindern)
	Nicht bekannt:	Gewebehypoxie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig:	Hämorrhagische Zystitis; lokale Reaktionen (chemische Zystitis) können unter Umständen bei intravesikaler Behandlung auftreten (nämlich Dysurie, häufiges Wasserlassen, Nykturie, Strangurie, Hämaturie, Blasenwandnekrose)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nicht bekannt:	Nierenschädigung, akutes Nierenversagen; Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Nicht bekannt:	Doxorubicin kann während der Zeit der Anwendung zu Infertilität führen. Während Ovulation und Menstruation nach dem Therapieende wieder einzusetzen scheinen, gibt es nur sehr wenige Daten zur Wiederherstellung der männlichen Fertilität. Amenorrhoe, Oligospermie, Azoospermie (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich:	Dehydratation
	Selten:	Anaphylaktische Reaktionen, Schüttelfrost, Fieber, Schwindel
	Nicht bekannt:	Stechendes oder brennendes Gefühl an der Applikationsstelle (siehe Abschnitt 4.4); Unwohlsein/Schwäche; Rotfärbung des Urins
Chirurgische und medizinische Eingriffe	Nicht bekannt:	Paravasation kann zu schwerer Zellulitis, Vesikation und lokaler Gewebsnekrose führen und daher chirurgische Maßnahmen (einschließlich Hauttransplantation) erforderlich machen

Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung entsprechen wahrscheinlich einer übersteigerten pharmakologischen Wirkung von Doxorubicin. Einzeldosen von 250 mg und 500 mg Doxorubicinerwiesen sich als tödlich. Solche Dosen können innerhalb von 24 Stunden zu einer akuten myokardialen Degeneration sowie zu schwerer Myelosuppression führen, wobei deren ausgeprägteste Auswirkungen 10 bis 15 Tage nach der Verabreichung zu sehen sind. Eine sich verzögert einstellende Herzinsuffizienz kann bis zu sechs Monate nach einer Überdosierung auftreten. Während dieser Zeit ist der Patient unterstützend zu behandeln. Besonderes Augenmerk verdient dabei die Vorbeugung und Behandlung möglicher schwerer Blutungen oder Infektionen infolge einer schweren, anhaltenden Knochenmarkdepression. Bluttransfusion(en) und die Schutzisolierung des Patienten im Sinne des „Reverse Barrier Nursing“ sind gegebenenfalls in Erwägung zu ziehen. Auch die Hämoperfusion unmittelbar nach der Überdosierung erwies sich als „rettende“ Maßnahme.

Eine sich verzögert einstellende Herzinsuffizienz kann bis zu sechs Monate nach einer Überdosierung auftreten. Die Patienten sind sorgfältig zu beobachten und beim Auftreten von Anzeichen einer Herzinsuffizienz herkömmlich zu behandeln.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen, Anthrazycline und verwandte Substanzen

ATC-Code: L01DB01

Doxorubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum. Es entfaltet seine antineoplastische Wirkung über zytotoxische Wirkmechanismen, insbesondere die DNA-Interkalation, die Hemmung des Enzyms Topoisomerase II und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Diese wirken sich alle schädlich auf die DNA-Synthese aus: Die Interkalation des Doxorubicinmoleküls führt zur Hemmung von RNA- und DNA-Polymerasen durch Störung der Basenerkennung und Sequenzspezifität. Durch die Hemmung der Topoisomerase II kommt es zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen der DNA-Helix. Die DNA-Spaltung ist ebenfalls auf die chemische Reaktion mit hochreaktiven Sauerstoffspezies wie dem Hydroxyl-Radikal OH^–zurückzuführen. Mutagenese und Chromosomenaberrationen sind die Folge.

Die Spezifität der Doxorubicin-Toxizität scheint primär mit der proliferativen Aktivität normaler Gewebe zusammenzuhängen. Daher werden von den normalen Geweben in erster Linie das Knochenmark, der Gastrointestinaltrakt und die Keimdrüsen geschädigt.

Eine wichtige Ursache für ein Therapieversagen ist bei Doxorubicinund anderen Anthrazyklinen die Resistenzentwicklung. In dem Versuch, die Zellresistenz gegenüber Doxorubicinzu überwinden, wurde die Anwendung von Calciumantagonisten wie Verapamil in Betracht gezogen, da die Zellmembran die primäre Zielstruktur ist. Verapamil hemmt den langsamen Calciumkanal und kann die zelluläre Aufnahme von Doxorubicinerhöhen. Eine Kombination aus Doxorubicinund Verapamil geht in tierexperimentellen Untersuchungen mit schweren toxischen Wirkungen einher.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Injektion wird Doxorubicinaus dem Blut rasch eliminiert und in die Gewebe, darunter Lunge, Leber, Herz, Milz, Lymphknoten, Knochenmark und Niere, verteilt. Relativ geringe, aber anhaltende Konzentrationen finden sich im Tumorgewebe.

Doxorubicin wird in der Leber rasch verstoffwechselt. Doxorubicinol ist der am häufigsten vorkommende Metabolit; allerdings werden bei einem erheblichen Teil der Patienten 7‑Desoxydoxorubicin-Aglycon und 7‑Desoxydoxorubicinol-Aglycon gebildet. Etwa 40 bis 50 % einer Dosis werden innerhalb von 7 Tagen mit der Galle ausgeschieden, ungefähr die Hälfte davon als unveränderte Muttersubstanz. Lediglich etwa 5 % einer Dosis werden innerhalb von 5 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Doxorubicinol, der (aktive) Hauptmetabolit, wird sowohl mit der Galle als auch mit dem Urin ausgeschieden. Es ist nicht liquorgängig, dafür aber plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Die Elimination von Doxorubicinaus dem Blut erfolgt triphasisch mit mittleren Halbwertszeiten von 12 Minuten, 3,3 Stunden und etwa 30 Stunden.

Das Verteilungsvolumen V_dbeträgt 25 l; die Proteinbindung liegt zwischen 60 und 70 %. Bei der Biotransformation bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede. Die Clearance ist anscheinend nicht dosisabhängig, bei Männern aber höher als bei Frauen.

Eine Einschränkung der Leberfunktion führt zu einer langsameren Ausscheidung und folglich zu vermehrter Retention und Kumulation im Plasma und in den Geweben. Eine Dosisreduktion wird generell empfohlen, obwohl zwischen Leberwerten, Doxorubicin-Clearance und klinischer Toxizität kein eindeutiger Zusammenhang besteht. Da Doxorubicinund dessen Metaboliten in nur geringem Umfang mit dem Urin ausgeschieden werden, gibt es keine eindeutigen Hinweise auf eine Änderung der Pharmakokinetik oder Toxizität von Doxorubicinbei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Obwohl die renale Ausscheidung für Doxorubicin ein Eliminationsweg von untergeordneter Bedeutung ist, könnte eine schwere Niereninsuffizienz die Gesamtelimination beeinträchtigen und eine Dosisreduktion erforderlich machen.

In einer Studie bei adipösen Patienten (> 130 % des Idealgewichts) war die Doxorubicin-Clearance im Vergleich zu einer normalgewichtigen Kontrollgruppe vermindert und die Halbwertszeit verlängert. Bei adipösen Patienten könnten Dosisanpassungen erforderlich sein.

Inkompatibilitäten

Doxorubicin darf nicht mit Heparin gemischt werden, da es sonst zur Präzipitatbildung kommen kann, und es darf nicht mit 5‑Fluorouracil gemischt werden, da es sonst zum Abbau der Substanz kommen kann. Jeder längere Kontakt mit einer Lösung mit basischem pH-Wert ist zu vermeiden, da es sonst zur Hydrolyse des Wirkstoffs kommt.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Hergestellte Infusionslösungen

Die chemische und physikalische in-use Stabilität der mit 0,9%iger Kochsalzlösung bzw. 5%iger Glucoselösung hergestellten gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde bei 2 – 8 °C für bis zu 48 Stunden und bei 25 °C für bis zu 24 Stunden lang nachgewiesen, sofern die Zubereitung in lichtgeschützten Glasbehältnissen erfolgt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Leitlinien zum Umgang mit Zytostatika beachten.

Aufgrund der toxischen Natur dieser Substanz werden folgende Schutzmaßnahmen empfohlen:

Die Mitarbeiter sind im fachgerechten Umgang mit der Substanz zu schulen.

Schwangere müssen vom Umgang mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.

Beim Umgang mit Doxorubicinist Schutzkleidung zu tragen: Schutzbrille, Schutzkittel, Einmalhandschuhe und Schutzmaske.

Für die Rekonstitution ist ein gesonderter Arbeitsbereich (vorzugsweise unter Laminar Flow) auszuweisen. Die Arbeitsfläche ist mit saugfähigem Folienschutzpapier zu schützen.

Alle zur Verabreichung oder Reinigung verwendeten Gegenstände, einschließlich der Handschuhe, sind in Sondermüllbeuteln zu sammeln und der Hochtemperaturverbrennung (700 °C) zuzuführen.

Bei Hautkontakt betroffenes Areal mit Wasser und Seife oder einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung abwaschen. Dabei darf die Haut aber nicht mit einer Nagelbürste (auf)gescheuert werden.

Bei Augenkontakt betroffene Augen bei gespreizten Lidern mindestens 15 Minuten mit reichlich Wasser ausspülen. Anschließend Arzt aufsuchen.

Bei verschütteten oder ausgelaufenen Zytostatika sind die verunreinigten Flächen/Gegenstände mit verdünnter Natriumhypochlorit-Lösung (1 % verfügbares Chlor) zu behandeln, wobei die Lösung vorzugsweise über Nacht einwirken sollte. Anschließend ist sie mit Wasser abzuspülen.

Alle zur Reinigung verwendeten Materialien sind wie weiter oben angegeben zu entsorgen.

Nach dem Ausziehen der Handschuhe stets die Hände waschen.