1. Bezeichnung der Arzneimittel

Agopton 30 mg

Agopton 15 mg

Wirkstoff: Lansoprazol

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkung als Protonenpumpenhemmer in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie zur Eradikation von Helicobacter pylori in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Für diese Arzneimittel hat der pharmazeutische Unternehmer der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Spezifischer Hemmer der H⁺/K⁺-ATPase (Protonenpumpe) der Parietalzellen der Magenschleimhaut; substituiertes Benzimidazolderivat

Chemische Bezeichnung:

2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

Frankreich-, Italien-Import:

1 magensaftresistente Kapsel (mit magensaftresistenten Granula gefüllte Kapsel) Agopton 30 mg enthält: 30 mg Lansoprazol

1 magensaftresistente Kapsel (mit magensaftresistenten Granula gefüllte Kapsel) Agopton 15 mg enthält: 15 mg Lansoprazol

Österreich-Import:

1 Kapsel mit magensaftresistenten Granula enthält:

30 mg Lansoprazol.

1 Kapsel mit magensaftresistenten Granula enthält:

15 mg Lansoprazol.

3.3 Sonstige Bestandteile

Frankreich-, Italien-Import:

Agopton 30 mg / Agopton 15 mg:

Gelatine, Maisstärke, Macrogol 8000, Sucrose, Talkum, Titandioxid, Polysorbat 80, Natriumdodecylsulfat, Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.), schweres basisches Magnesiumcarbonat, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer 1:1, hochdisperses Siliciumdioxid, Eisen(III)-oxid (E 172)

Österreich-Import:

Agopton 30 mg / Agopton 15 mg:

Schweres basisches Magnesiumcarbonat, Saccharose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), Talkum, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171), Polysorbat 80, hochdisperses Siliciumdioxid, Gelatine, gereinigtes Wasser.

4. Anwendungsgebiete

Agopton 15 mg und Agopton 30 mg

– Zur Beseitigung des Erregers Helicobacter pylori in Kombination mit Amoxicillin + Clarithromycin oder, wenn andere Kombinationen nicht anwendbar sind, mit Clarithromycin + Metronidazol bei Ulcera duodeni/Ulcera ventriculi und mit dem Ziel der Verringerung der Häufigkeit eines durch diesen Erreger bedingten Wiederauftretens von Ulcera duodeni und Ulcera ventriculi

– Ulcus duodeni (Zwölffingerdarmgeschwür), sofern eine Eradikationstherapie nicht möglich ist

– Ulcus ventriculi (Magengeschwür)

– Refluxösophagitis

– Langzeittherapie zur Rezidivprophylaxe der Refluxösophagitis

– Zollinger-Ellison-Syndrom und Magensäurehypersekretion

Agopton 15 mg

zusätzlich

– Langzeittherapie zur Rezidivprophylaxe von Ulcera duodeni

Bei Patienten mit Ulcus duodeni und ventriculi sollte der Helicobacter pylori-Status bestimmt werden. Für H. pylori-positive Patienten ist, wo immer möglich, eine Beseitigung des Bakteriums H. pylori durch eine Eradikationstherapie anzustreben.

Hinweis

Bei geringfügigen Magen-Darm-Beschwerden, z. B. nervösem Magen, ist Agopton 30 mg/Agopton 15 mg nicht angezeigt.

Vor einer Behandlung mit Agopton 30 mg/Agopton 15 mg muß eine eventuelle Bösartigkeit von Magengeschwüren bzw. eine maligne Erkrankung des Ösophagus ausgeschlossen werden, da die Behandlung auch Beschwerden bösartiger Erkrankungen vermindern kann und sich so die Diagnosestellung möglicherweise verzögert. Die Diagnose einer Refluxösophagitis sollte endoskopisch gesichert sein.

5. Gegenanzeigen

Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen den Wirkstoff Lansoprazol oder gegen andere Bestandteile der Arzneimittel oder gegen Bestandteile der Kombinationspartner sollten die Präparate nicht angewendet werden. Erfahrungen über die Behandlung von Kindern liegen nicht vor.

Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion sollen von einer Therapie mit Agopton 30 mg/Agopton 15 mg ausgenommen werden. Kombinationen mit Lansoprazol und Clarithromycin dürfen bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung angewendet werden. Auch dürfen die Kombinationen Lansoprazol + Clarithromycin + weiteres Antibiotikum nicht gleichzeitig mit einem der folgenden Arzneimittel eingenommen werden: Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Carbamazepin.

Hinweis zu Schwangerschaft und Stillzeit

Während Schwangerschaft und Stillzeit sollen Agopton 30 mg/Agopton 15 mg nur nach strenger Indikationsstellung angewendet werden, da über die Sicherheit einer Anwendung bei Schwangeren keine Erkenntnisse vorliegen und aus Tierversuchen angenommen werden kann, daß der Wirkstoff und seine Abbauprodukte in die Muttermilch übergehen.

(Siehe auch Punkt 13.2.)

6. Nebenwirkungen

Selten wurde über Kopfschmerz, gastrointestinale Symptome wie Magen- oder Abdominalschmerzen, Diarrhöe, Flatulenz, Übelkeit/Erbrechen, Appetitabnahme oder Obstipation berichtet. Ebenso wurden Mundtrockenheit, Stomatitis und Candidiasis der Speiseröhre beschrieben. Sehr selten wurde über Müdigkeit, Schwindel, Schwäche oder Unwohlsein berichtet. Bei einigen Patienten traten allgemein allergische Reaktionen, wie z. B. Hautausschlag, Fieber, Juckreiz oder Urtikaria und Atembeschwerden auf. Sehr selten wurde über ein angioneurotisches Ödem berichtet. Ebenso wurde vereinzelt über Haarausfall berichtet. Ferner traten bei einzelnen Patienten Muskel- und Gelenkbeschwerden, Parästhesien sowie Wassereinlagerungen auf. In Einzelfällen wurde über Erektionsstörungen und Depressionen, Halluzinationen, Verwirrtheitszustände oder unspezifischere Symptome wie Angstgefühl, Unruhe oder Schlafstörungen unter der Behandlung mit Lansoprazol berichtet. Vorübergehende Veränderungen der Leberwerte, der Cholesterin- und der Triglyzeridwerte können auftreten, die sich nach Beendigung der Therapie zurückbilden. In Einzelfällen wurde eine Leberentzündung mit oder ohne Gelbsucht oder das Auftreten einer Pankreatitis beschrieben. In Einzelfällen wurde ferner über das Auftreten von vorübergehenden Sehstörungen wie z. B. Schleiersehen sowie einer Gynäkomastie berichtet. Es liegen Hinweise auf mögliche Veränderungen des Blutbildes (Anämie, Leukopenie, Thrombopenie oder Eosinophilie) vor. In Einzelfällen wurde über Agranulozytose und Panzytopenie berichtet.

Hinweis

In Einzelfällen kam es unter der Gabe von Lansoprazol in höherer Dosierung zu starken Diarrhöen, die mit dem endoskopischen Bild einer ulzerösen Colitis einhergingen. Eine infektiöse Genese dieser Durchfälle bei bakterieller Fehlbesiedlung des Dünn- und Dickdarms unter stark säurehemmender Therapie wird diskutiert. Bei Auftreten von starken Diarrhöen sollten Agopton 30 mg/Agopton 15 mg abgesetzt werden.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die wie Lansoprazol über das gleiche Leberenzymsystem (Cytochrom P 450) metabolisiert werden, kann nicht ausgeschlossen werden. Patienten, die Theophyllin einnehmen, sollten regelmäßig überwacht werden. In den bisher durchgeführten Interaktionsstudien mit Diazepam, Phenytoin, Prednison, Propranolol, Antikoagulantien vom Warfarintyp und einem oralen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol/Levonorgestrel) ließen sich klinisch relevante Wechselwirkungen nicht nachweisen. Wechselwirkungen mit oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ können nicht ausgeschlossen werden. Die gleichzeitige Gabe von Agopton 30 mg/Agopton 15 mg mit oralen Antidiabetika wurde nicht untersucht. Wechselwirkungen von Protonenpumpeninhibitoren mit diesen Arzneimitteln, speziell vom Tolbutamid-Typ, erscheinen möglich. Da diese Wechselwirkungen, insbesondere zu Beginn der Therapie, zu einer stärkeren Blutzuckersenkung führen könnten, sollte bei gleichzeitiger Gabe von Agopton 30 mg/Agopton 15 mg mit diesen Arzneimitteln eine engmaschige Blutzuckerkontrolle erfolgen.

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Sucralfat kann die Resorption von Lansoprazol beeinträchtigt werden. Die Sucralfat-einnahme sollte frühestens 30 Minuten nach der Lansoprazoleinnahme erfolgen. Es ist möglich, daß Lansoprazol die Aufnahme von Arzneimitteln, deren Bioverfügbarkeit vom pH-Wert des Magensaftes abhängig ist, herabsetzt (z. B. Ketocon-azol) oder erhöht (z. B. Erythromycin). Bei gleichzeitiger Gabe von Lansoprazol und Digoxin kann es es zu einem Anstieg der Digoxin-Plasmaspiegel kommen. Bei Patienten, die Digoxin erhalten, sollten daher die Plasmaspiegel kontrolliert und ggf. eine Dosisanpassung von Digoxin vorgenommen werden.

Zur Therapie von Helicobacter pylori-Infektionen ist eine gleichzeitige Gabe von Lansoprazol, Clarithromycin und einem weiteren Antibiotikum vorgesehen. Der Einfluß dieser kombinierten Gabe auf andere Arzneimittel wurde noch nicht systematisch untersucht. Auf Grund theoretischer Überlegungen muß vorsichtshalber mit verstärkten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln gerechnet werden. Deshalb ist eine Überprüfung der Serumspiegel anderer während der einwöchigen Eradikationstherapie weiter eingenommener Arzneimittel zu empfehlen. Dies betrifft vor allem solche Arzneimittel, die ebenfalls über das Cytochrom-P-450-System verstoffwechselt werden.

Bisher wurden folgende Wechselwirkungen zwischen Lansoprazol und einem/zwei der bei der Eradikationstherapie verwendeten Antibiotika gefunden:

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel	Dosierung und Dauer der gemeinsamen Gabe	Auswirkung
Lansoprazol + Clarithromycin	3 x 30 mg + 3 x 500 mg/5 Tage	Erhöhung der Plasmaspiegel eines Clarithromycinmetaboliten um 16 %; Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Lansoprazol um 19 % bis 32 %
Lansoprazol + Amoxicillin	3 x 30 mg + 3 x 1000 mg/5 Tage	Verlangsamte Aufnahme von Amoxicillin
Lansoprazol + Metronidazol	Bisher nicht untersucht
Lansoprazol + Clarithromycin + Amoxicillin	2 x 30 mg + 2 x 500 mg + 2 x 1000 mg/5 Tage	Erhöhung der Bioverfügbarkeit und der Halbwertszeit von Lansoprazol um je 30 %; Erhöhung der Plasmaspiegel eines Clarithromycinmetaboliten um 30 %

8. Warnhinweise

Keine.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher sind keine Inkompatibilitäten bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Eradikation des Helicobacter pylori bei Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi

Beim Ulcus duodeni (Zwölffingerdarmgeschwür) und Ulcus ventriculi (Magengeschwür) ist, wo immer möglich, eine Beseitigung (Eradikation) des Bakteriums Helicobacter pylori durch eine Kombinationstherapie anzustreben.

Eine Tripletherapie von Agopton 30 mg/Agopton 15 mg mit Antibiotika ist in folgenden Kombinationen möglich:

a) 2 Kapseln Agopton 30 mg täglich (60 mg Lansoprazol, 1 Kapsel morgens, 1 Kapsel abends)

oder

4 Kapseln Agopton 15 mg täglich (60 mg Lansoprazol, 2 Kapseln morgens, 2 Kapseln abends)

+ 2mal täglich 1000 mg Amoxicillin

+ 2mal täglich 250 mg bis 2mal täglich 500 mg Clarithromycin

über 7 Tage oder

b) 2 Kapseln Agopton 30 mg täglich (60 mg Lansoprazol, 1 Kapsel morgens, 1 Kapsel abends)

oder

4 Kapseln Agopton 15 mg täglich (60 mg Lansoprazol, 2 Kapseln morgens, 2 Kapseln abends)

+ 2mal täglich 250 mg Clarithromycin

+ 2mal täglich 400 mg Metronidazol

über 7 Tage.

Die Kombinationstherapie mit Beteiligung von Metronidazol darf nur bei Kontraindikation der anderen verfügbaren Kombinationen angewendet werden, weil sich für Metronidazol eine Schädigung menschlicher Keimzellen nicht ausschließen läßt und in tierexperimentellen Studien eine Zunahme von bestimmten Tumoren gesehen wurde.

Ulcus duodeni (Zwölffingerdarmgeschwür)

Im Regelfall 1 Kapsel Agopton 30 mg oder 2 Kapseln Agopton 15 mg (30 mg Lansoprazol) einmal täglich.

Bei den meisten Patienten wird eine sehr rasche Beschwerdefreiheit erreicht.

Das Ulcus heilt in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von zwei Wochen ab. Reicht eine zweiwöchige Behandlungsperiode nicht aus, wird die Heilung in den allermeisten Fällen nach einer weiteren zweiwöchigen Therapie erreicht.

Ulcus ventriculi (Magengeschwür)

Im Regelfall 1 Kapsel Agopton 30 mg oder 2 Kapseln Agopton 15 mg (30 mg Lansoprazol) einmal täglich.

Die Beschwerdefreiheit wird normalerweise in wenigen Tagen erzielt, bei den meisten Patienten heilt das Ulcus innerhalb von vier Wochen ab. Reicht eine vierwöchige Behandlungsmaßnahme nicht aus, wird die Heilung meist innerhalb einer weiteren zwei- bis vierwöchigen Therapie erreicht.

Refluxösophagitis

Im Regelfall 1 Kapsel Agopton 30 mg oder 2 Kapseln Agopton 15 mg (30 mg Lansoprazol) einmal täglich.

Die Symptombefreiung erfolgt in der Regel rasch, bei den meisten Patienten tritt eine Heilung innerhalb von vier Wochen ein. Reicht eine vierwöchige Behandlungsperiode nicht aus, wird die Heilung meist innerhalb einer weiteren zwei- bis vierwöchigen Therapie erreicht.

Anmerkung

In einzelnen Fällen kann bei der Refluxösophagitis, beim Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, insbesondere, wenn diese auf andere Arzneimittel bisher nicht angesprochen haben, die doppelte Dosis gegeben werden (Steigerung auf zweimal täglich 1 Kapsel Agopton 30 mg [60 mg Lansoprazol]) und die Behandlungsdauer auf 4 Wochen (Zwölffingerdarmgeschwür) bis 8 Wochen (Magengeschwür und Refluxösophagitis) verlängert werden.

Langzeittherapie zur Rezidivprophylaxe von Ulcus duodeni

Zur Rezidivprophylaxe kann die Behandlung mit 1 Kapsel Agopton 15 mg (15 mg Lansoprazol) täglich fortgesetzt werden.

Langzeittherapie zur Rezidivprophylaxe der Refluxösophagitis

Zur Rezidivprophylaxe kann die Behandlung mit 1 Kapsel Agopton 15 mg (15 mg Lansoprazol) täglich fortgesetzt werden.

Wenn erforderlich, kann die Dosis auf 1 Kapsel Agopton 30 mg oder 2 Kapseln Agopton 15 mg (30 mg Lansoprazol) erhöht werden.

Zollinger-Ellison-Syndrom und Magensäurehypersekretion

Die Dosierung sollte individuell angepaßt werden. Die empfohlene Startdosis beträgt 2 Kapseln Agopton 30 mg (60 mg Lansoprazol) einmal täglich. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist. Bei den meisten Patienten kann die basale Säuresekretion (BAO) mit täglichen Dosen von 30 bis 180 mg Lansoprazol unter 10 mEq/h gesenkt werden. Bei mehr als 60 mg Lansoprazol täglich sollte die Tagesdosis gegebenenfalls individuell auf eine zweimalige Gabe verteilt werden.

Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht erforderlich.

Hinweis:

Die Dauer der Behandlung zur Rezidivprophylaxe des Duodenalulcus ist auf 12 Monate begrenzt, da die Arzneimittelsicherheit über längere Zeiträume nicht ausreichend belegt ist.

Wenn Lansoprazol in der Langzeitanwendung eingesetzt wird, ist die Entwicklung von Hyperplasien der argyrophilen Zellen der Magenschleimhaut zu erwarten.

Ein Einfluß einer Langzeitbehandlung mit Lansoprazol auf endokrine Parameter (Testosteron, LH) bei Männern, insbesondere älteren Männern, welche hohe Dosen über längere Zeit erhalten, ist ebenfalls nicht völlig auszuschließen.

Aufgrund tierexperimenteller Befunde (siehe Kapitel 13.2) und Einzelfallmeldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden, daß es bei der Langzeitanwendung von Lansoprazol, insbesondere bei Verabreichung höherer Dosen, zu einer Beeinträchtigung des Sehvermögens und anderen Sehstörungen kommen kann. Bei Auftreten entsprechender Beschwerden sollte Lansoprazol unverzüglich abgesetzt werden.

Wenn Lansoprazol über den Zeitraum eines Jahres hinaus verordnet werden soll, sind regelmäßige augenärztliche Kontrolluntersuchungen angezeigt.

Hinweis zu Leber- und Nierenerkrankungen und für ältere Patienten

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion beträgt die Dosierung im Regelfall 15 mg Lansoprazol täglich. Für diese Patienten steht Agopton 15 mg mit Kapseln zu 15 mg Lansoprazol zur Verfügung. Eine Tagesdosis von einer Kapsel Agopton 30 mg (30 mg Lansoprazol) sollte bei diesen Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht überschritten werden.

11. Art und Dauer der Anwendung

Agopton 30 mg/Agopton 15 mg Kapseln sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit vorzugsweise morgens bzw. bei einer Eradikationstherapie zusätzlich abends vor dem Essen einzunehmen.

Wenn erforderlich können Agopton 30 mg/Agopton 15 mg magensaftresistente Kapseln auch geöffnet und die unzerkleinerten Granula mit etwas Apfelmus eingenommen oder mit ca. 40 ml Apfelsaft durch eine Sonde in den Magen gespült werden. Danach sollte die Sonde mit zusätzlichem Apfelsaft gespült werden, um sie zu leeren.

Hinweis:

Die Verabreichung von Nahrung und Arzneimitteln über eine liegende Nasensonde sollte, insbesondere bei bewußtseinsgestörten Patienten, unter ärztlicher Überwachung erfolgen.

Die genaue Behandlungsdauer für jede Indikation ist im Abschnitt 10. ,,Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben‘‘ angegeben.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Erfahrungen zu Überdosierungen von Agopton 30 mg/Agopton 15 mg beim Menschen liegen nicht vor. Orale Dosen bis zu 180 mg Lansoprazol über mehrere Monate und i.v.-Dosen bis zu 90 mg an einem Tag wurden ohne Nebenwirkungen vertragen. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine Überwachungsmaßnahmen wie Kontrolle des Herz-Kreislauf-Systems erfolgen.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus

Lansoprazol wirkt antiulcerös, indem es die H⁺/K^+-ATPase (Protonenpumpe) in den Parietalzellen des Magens, die terminale Phase der Säuresekretion, hemmt. Dadurch reduziert es die Säuresekretion (Säurevolumen und pH-Wert) unabhängig von der Art ihrer Stimulierung.

Pharmakodynamik

Lansoprazol hemmt dosisabhängig die basale und stimulierte Säuresekretion. Bei Probanden wurde die pentagastrinstimulierte Magensäuresekretion nach Verabreichung einer Dosis von 30 mg Lansoprazol nach der ersten Applikation um 81 % und nach 8 Tagen um 90 % vermindert. Nach 60 mg/Tag wurde die pentagastrinstimulierte Säuresekretion nach der ersten Applikation um 92 % und nach 8 Tagen um 94 % gehemmt. Bei Probanden konnte die aspirininduzierte Magenschleimhautschädigung, nachweisbar am Hämoglobingehalt des Magensaftes nach Aspiration, durch die Gabe von Lansoprazol dosisabhängig vermindert werden. Lansoprazol bewirkte eine deutliche dosisabhängige Hemmung der mahlzeitstimulierten Magensäuresekretion. Die Serumgastrinkonzentrationen zeigten in der Tendenz dosisabhängige Anstiege, verblieben aber in der Mehrzahl der Fälle im oberen Referenzbereich, das Serumpepsinogen stieg innerhalb des Referenzbereiches leicht an, der Intrinsic factor im Magensaft zeigte einen dosisabhängigen Anstieg, die Pepsinkonzentration im Magensaft war leicht vermindert.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Lansoprazol hat eine sehr geringe Toxizität. Die orale und subkutane LD₅₀von Lansoprazol lag bei Mäusen und bei Ratten > 5000 mg/kg. Die orale und intraperitoneale LD₅₀der bekannten Metaboliten lag bei Mäusen ebenfalls > 5000 mg/kg.

Chronische Toxizität

Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Bei der Ratte wurden bei 12monatiger Gabe von 50 mg/kg/Tag vermehrt argyrophile Zellen in der Magenmukosa nachgewiesen. Bei einer Dosierung > 5 mg/kg/Tag stieg das Magengewicht reversibel an. Ratten, die eine Dosis von bis zu 50 mg/kg/Tag über ein Jahr erhielten, zeigten bei weiblichen Tieren eine Erhöhung des Lebergewichts sowie eine Thymusatrophie mit Gewichtsabnahme. Die Wirkung auf die Leber wird als Anpassung an die Wirkstoffüberladung interpretiert, während der Effekt auf die Thymusdrüse als ein für Ratten artspezifisches Phänomen zu sehen ist, das nicht auf den Menschen übertragen werden kann. Eine ebenfalls bei Ratten gesehene squamöse Zellhyperplasie am Vormagen steht in Zusammenhang mit dem pharmakologischen Effekt des Wirkstoffes. Eine erhöhte Inzidenz von Retinaatrophien wurde in Studien an Ratten mit lebenslanger Verabreichung beobachtet. Diese Läsionen traten nach 18 Monaten auf. Sie wurden nicht bei Affen oder Hunden oder nach lebenslanger Verabreichung bei Mäusen beobachtet. Daher wird angenommen, daß diese Auffälligkeit artspezifisch für die Ratte ist.

Daneben fanden sich teilweise erniedrigte Meßwerte für Hämoglobin und Hämatokrit bei Ratten wie bei Hunden. Beim Hund fand sich nach 12monatiger Gabe von Lansoprazol bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag eine leicht erhöhte Anzahl von Leukozyten. Die mikroskopische Untersuchung zeigte eine erhöhte Anzahl und Vergrößerung der Vakuolen der Parietalzellen des Magens bei allen mit Lansoprazol behandelten Tiergruppen, die in direktem Zusammenhang mit der Hemmung der Säuresekretion steht. Diese Veränderungen beruhen auf dem pharmakologischen Effekt des Wirkstoffs. In einer 13wöchigen toxikologischen Untersuchung am Beagle-Hund kam es bei intravenöser Verabreichung von Lansoprazol in der Gruppe der Höchstdosis (30 mg/kg/Tag) zum Auftritt einer idiopathischen, nekrotisierenden Arteriitis. Dieses Bild ist beschrieben als Beagle-Pain-Syndrom und wird als unspezifisches Syndrom im Zusammenhang mit den Stressfaktoren bei derartigen Untersuchungen für diese Tiere gesehen.

Karzinogenität

Langzeituntersuchungen (18 Monate) bei der Maus zeigten keinen onkogenen Effekt von Lansoprazol. Langzeituntersuchungen (2 Jahre) an Ratten wurden mit Lansoprazol in einer Dosierung von 1,5 – 50 mg/kg/Tag durchgeführt. Die Serumgastrinspiegel waren bei den Tieren mit 50 mg/kg/Tag signifikant erhöht, die argyrophilen Zellen waren tendenziell erhöht, wiesen aber im allgemeinen eine diffuse Verteilung auf. ECL-Zellhyperplasie und Karzinoide im Magen, lokalisiert in der oxyntischen Schleimhaut, sind in Studien mit lebenslanger Verabreichung des Wirkstoffs bei Ratten beobachtet worden. Diese Veränderungen beruhen auf einer anhaltenden Hypergastrinämie.

Nach Gabe von 15 – 50 mg/kg/Tag Lansoprazol wurden bei der Ratte Hyperplasien der Leydig-Zellen bzw. eine Entwicklung von Leydig-Zelltumoren gesehen. Hodentumore sind bei der alten Ratte jedoch ein häufiger Befund und wurden auch nach Gabe von anderen Arzneimitteln beobachtet. Sie resultieren als Folge der stimulierenden Wirkung erhöhter LH-Konzentrationen, die auf verminderten Testosteronspiegeln bei der Ratte beruhen. Die Befunde sind spezifisch für Ratten und können nicht auf den Menschen übertragen werden. Weder in der Kanzerogenitätsstudie an der Maus noch in der Einjahrestoxizitätsuntersuchung am Hund wurde eine Veränderung der Leydig-Zellen gesehen, was die Spezifität dieses Befundes wahrscheinlich macht.

In klinischen Studien durchgeführte Hormonbestimmungen unter Therapie mit Lansoprazol erbrachten keinerlei Hinweise auf eine Beeinflussung der Testosteron-, LH- und FSH-Spiegel.

Mutagenität

Die Ergebnisse der vorliegenden Mutagenitätsstudien (Ames-Test, Mikronucleus-Test, in-vivo-Test am Knochenmark, Human-Lymphozyten-Test, Unscheduled DNA-Synthese) lassen kein mutagenes Risiko für die Humananwendung erwarten.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien mit Lansoprazol an Ratten und Kaninchen ergaben keine Anhaltspunkte für eine teratogene oder embryotoxische Wirkung. Weibliche und männliche Fertilität wurden nicht beeinflußt. Die Verabreichung in der Peri- und Postnatalperiode hatte keine Auswirkungen auf die Geburt, und nur in hohen Dosen traten Wachstumsretardierungen der Jungtiere auf. Lansoprazolmetabolite wurden in der Milch von Ratten in höheren Konzentrationen als im maternalen Plasma nachgewiesen.

13.3 Pharmakokinetik

Die Absorption erfolgt nach oraler Gabe der magensaftresistenten Kapseln mit einer Latenzzeit von einer halben Stunde, die maximale Serumkonzentration wird nach 1,68 ± 0,80 Stunden erreicht (t_max). Die mittlere Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) beträgt bei oraler Gabe normalisiert für 30 mg 2,133 ± 1,797 mg·h/l, die mittlere maximale Serumkonzentration (C_max) 824 ± 419 ng/ml. Die pharmakokinetischen Werte für Dosierungen von 15 bis 60 mg sind dosisproportional. Die Plasmaproteinbindung beträgt 97 %. Lansoprazol wird vorwiegend zum 5-Hydroxyderivat (über CYP2C19) und zum Sulfon (über CYP3A4) metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1,53 ± 1,01 Stunden.

Die Ausscheidung erfolgt zu einem Drittel mit dem Urin und zu zwei Dritteln mit den Fäzes.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten und bei Patienten mit Lebererkrankungen

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Lebererkrankungen wurden eine Verlängerung der Halbwertszeit und eine erhöhte systemische Verfügbarkeit beobachtet. Die C_maxund die t_maxnahmen bei diesen Patienten jedoch nicht signifikant zu, so daß von einer verlängerten Elimination bei diesen Patienten ausgegangen wird. Bei älteren Patienten verlängerte sich die Halbwertszeit auf ca. 2 Stunden und bei Patienten mit Lebererkrankungen auf ca. 3 – 7 Stunden. Die Lansoprazol-Plasma-AUC erhöhte sich bei älteren Patienten auf das 1,5 – 2fache, und bei Patienten mit Leberinsuffizienz kam es in Abhängigkeit vom Schweregrad der Lebererkrankung zu einer 2 – 5fachen Erhöhung der Plasma-AUC-Werte. Eine Kumulation von Lansoprazol trat bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion nach einer 7tägigen Gabe nicht auf.

Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion verringerte sich nach Gabe von 60 mg Lansoprazol die Plasmaproteinbindung um ca. 1 – 1,5 %. Niereninsuffiziente Patienten wiesen eine verkürzte Halbwertszeit und eine verringerte AUC auf. Bezüglich C_maxund t_maxwaren die Unterschiede zu nierengesunden Patienten gering. Lansoprazol wird nur sehr geringfügig durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt.

13.4 Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von Lansoprazol wurde in mehreren Studien bei nüchternen Probanden im Vergleich zu einer i.v.-Gabe bestimmt und betrug für 15 mg und für 30 mg bei morgendlicher oraler Gabe über 80 %.

Die Bioverfügbarkeit zeigt eine starke interindividuelle Variabilität und ist bei Applikation nach Nahrungsaufnahme und abends vermindert.

14. Sonstige Hinweise

Bei der Kombinationstherapie sind die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.

15. Dauer der Haltbarkeit

Bezüglich der in den Lieferländern festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Agopton 30 mg/Agopton 15 mg sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewandt werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Agopton 30 mg

14 magensaftresistente Kapseln

28 magensaftresistente Kapseln

56 magensaftresistente Kapseln

98 magensaftresistente Kapseln

Anstaltspackungen

Agopton 15 mg

14 magensaftresistente Kapseln

28 magensaftresistente Kapseln

56 magensaftresistente Kapseln

98 magensaftresistente Kapseln

Anstaltspackungen

18. Stand der Information

Januar 2002

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4-6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

Fax: 08651/704-324