Document: 06.10.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 28.05.2013   Fachinformation (deutsch)
• 06.10.2011   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Alendro-KSK 70 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält das Äquivalent von 70 mg Alendronsäure als
91,37 mg Natriumalendronat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe
Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Weiße, ovale, flache Tabletten, jeweils 14 x 8 mm groß und mit der Prägung „70“ auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose. Natriumalendronat vermindert das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt eine 70-mg-Tablette einmal wöchentlich.

Hinweise um eine ausreichende Resorption von Alendronat zu gewährleisten:

Natriumalendronat muss auf nüchternen Magen mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen, Getränk oder Einnehmen von Arzneimitteln für den Tag ausschließlich mit Leitungswasser eingenommen werden. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmittel und manche Arzneimittel können möglicherweise die Resorption von Alendronat beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Hinweise um den Transport in den Magen zu erleichtern und somit das Potenzial für lokale und ösophageale Reizungen/Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“):

Die Patienten sollten ergänzend Kalzium und Vitamin D erhalten, sofern die Versorgung über die Nahrung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Anwendung bei älteren Patienten:In klinischen Studien zeigte sich kein altersabhängiger Unterschied im Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil von Alendronat. Daher ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Anwendung bei Niereninsuffizienz:Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) größer als 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Alendronat wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR von weniger als 35 ml/min aufgrund mangelnder Erfahrung nicht empfohlen.

Anwendung bei Kindern:Alendronat wurde in einer Studie an einer kleinen Gruppe von Patienten unter 18 Jahren mit Glasknochenkrankheit untersucht. Die Ergebnisse sind jedoch nicht ausreichend, so dass die Gabe von Alendronat an Kinder nicht empfohlen wird.

Natriumalendronat 70 mg Tabletten wurden nicht bei der Behandlung der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

Siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alendronat kann lokale Irritationen an den Schleimhäuten des oberen Gastrointestinaltrakts hervorrufen. Aufgrund der möglichen Verschlechterung der zugrunde liegenden Erkrankung sollte Alendronat bei Patienten mit aktiven Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts, wie Dysphagie, Erkrankungen des Ösophagus, Gastritis, Duodenitis, Ulzera, oder mit kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) aufgetretenen schweren gastrointestinalen Erkrankungen wie z.B. peptisches Ulkus, aktive gastrointestinale Blutungen oder chirurgische Eingriffe im oberen Gastrointestinaltrakt außer Pyloroplastik nur unter besonderer Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Ösophageale Reaktionen (die manchmal schwerwiegend waren und eine stationäre Behandlung erforderten), wie Ösophagitis, ösophageale Ulzera und ösophageale Erosionen, in seltenen Fällen gefolgt von ösophagealen Strikturen, wurden bei Patienten unter der Einnahme von Alendronat berichtet. Ärzte sollten daher aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf mögliche ösophageale Reaktionen hinweisen, und die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen ösophagealer Irritation wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken oder retrosternale Schmerzen, neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen, Alendronat abzusetzen und ärztliche Beratung einzuholen.

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die Alendronat nicht korrekt einnehmen und/oder es nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eine ösophageale Irritation hinweisen, weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Dosierungsanweisungen weitergegeben und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass das Risiko für ösophageale Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anweisungen nicht befolgen.

Bei Patienten mit einem bekannten Barrett’s Ösophagus sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung für die Behandlung mit Alendronat durchgeführt werden.

In umfangreichen klinischen Studien wurde zwar kein erhöhtes Risiko festgestellt, jedoch wurden (nach Markteinführung) selten Magen- und Duodenalulzera, manche schwerwiegend und mit Komplikationen, berichtet. Ein Kausalzusammenhang kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei Tumorpatienten, die mit Therapieschemata behandelt wurden, die auch primär intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen, wurde von Osteonekrosen im Kieferbereich berichtet. Die Mehrzahl der berichteten Fälle trat in Verbindung mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) auf. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikosteroide.

Vor der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig vorhandenen Risikofaktoren (z.B. Tumoren, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroiden, mangelhafte Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung einschließlich einer geeigneten Beratung prophylaktischer Maßnahmen erwogen werden.

Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten invasive dentale Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich aufgetreten ist, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für Patienten, bei denen invasive dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose im Kieferbereich vermindert.

Für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sollte die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung, ausschlaggebend sein.

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskel- schmerzen wurden bei Patienten unter Therapie mit Bisphosphonaten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/ oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben oder einem anderen Bisphos- phonat wieder aufgenommen wurde.

Niedrig-Energie-Frakturen (auch als Insuffizienzfrakturen bekannt) des proximalen Femurschaftes wurden bei Patienten unter Langzeittherapie mit Alendronsäure berichtet (der Behandlungszeitraum bis zum Auftreten liegt in der Mehrheit der Fälle zwischen 18 Monaten und 10 Jahren). Die Frakturen traten nach einem minimalen Trauma oder ohne Vorliegen eines vorangegangenen Traumas auf. Einige Patienten litten unter Schmerzen am Oberschenkel, oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie- Fraktur in bildgebenden Verfahren, Wochen bis Monate bevor es zur vollständigen Fraktur kam. Die Frakturen waren oft beidseitig, daher sollte bei Patienten, die unter Bisphosphonattherapie eine Fraktur des Femurschaftes erlitten haben, der andere Femur ebenfalls untersucht wer- den. Eine schlechte Heilung dieser Frakturen wurde ebenfalls berichtet. Bei Vorliegen einer Niedrig-Energie-Fraktur wird eine Beendigung der Bisphosphonattherapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf der Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse, empfohlen.

Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie bei Versäumnis der Einnahme einer wöchentlichen Dosis Natriumalendronat 70 mg die Tablette am nächsten Morgen einnehmen sollten, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben. Sie sollten nicht zwei Tabletten am selben Tag einnehmen, sondern die Einnahme von einer Tablette pro Woche planmäßig am dafür vorgesehenen Wochentag weiterführen.

Alendronat wird für Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Andere mögliche Ursachen einer Osteoporose neben Östrogenmangel und Alter sollten berücksichtigt werden.

Eine bestehende Hypokalzämie muss ausgeglichen werden, bevor die Therapie mit Alendronat aufgenommen wird (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“). Andere Erkrankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyreoidismus), sollten ebenfalls adäquat behandelt werden. Bei Patienten mit diesen Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Natriumalendronat das Serumkalzium kontrolliert sowie Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden.

Aufgrund der Stimulation der Knochenmineralisation durch Alendronat können Abnahmen des Serumkalziums und -phosphats auftreten. Diese Veränderungen sind gewöhnlich gering und asymptomatisch. Jedoch wurden Fälle symptomatischer Hypokalzämie berichtet, die manchmal schwerwiegend waren und oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z.B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Kalzium-Malabsorption). Eine ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist bei mit Glukokortikoiden behandelten Patienten besonders wichtig.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Kalzium-Präparate, Antazida und einige orale Arzneimittel können die Resorption von Alendronat beeinträchtigen, wenn sie zur gleichen Zeit eingenommen werden. Daher müssen die Patienten nach der Einnahme von Alendronat mindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Es sind keine anderen klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. In klinischen Studien erhielten mehrere Patientinnen Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral) gemeinsam mit Alendronat. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse, die auf diese kombinierte Anwendung zurückzuführen waren, beobachtet.

Es wurden zwar keine spezifischen Interaktionsstudien durchgeführt, jedoch wurde Alendronat in klinischen Studien gemeinsam mit einer Vielzahl von üblicherweise verschriebenen Arzneimitteln eingenommen, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftraten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Natriumalendronat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Alendronat, das an trächtige Ratten verabreicht wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypokalzämie in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Angesichts der Indikation darf Alendronat während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Alendronat in die Muttermilch übergeht. Angesichts der Indikation darf Alendronat nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Natriumalendronat hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

In einer Ein-Jahres-Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose war das Gesamtsicherheitsprofil von Fosamax einmal wöchentlich 70 mg Tabletten (n=519) und Alendronat 10 mg/Tag (n=370) vergleichbar.

In zwei Drei-Jahres-Studien mit praktisch identischem Design war das Gesamtsicherheitsprofil von Alendronat 10 mg/Tag und Placebo bei postmenopausalen Frauen (Alendronat 10 mg: n=196, Placebo: n=397) vergleichbar.

Unerwünschte Ereignisse, bei denen ein Kausalzusammenhang mit der Studienmedikation von den Prüfärzten als möglich, wahrscheinlich oder sicher bewertet wurde, sind nachstehend aufgeführt, sofern sie in der Ein-Jahres-Studie mit einer Häufigkeit von 1% in beiden Behandlungsgruppen auftraten oder in den Drei-Jahres-Studien mit einer Häufigkeit von 1% bei den mit Alendronat 10 mg/Tag behandelten Patientinnen und häufiger als bei den mit Placebo behandelten Patientinnen auftraten:

	Ein-Jahres-Studie			Drei-Jahres-Studien
	Fosamax einmal wöchentlich 70 mg Tabletten (n = 519)	Alendronat 10 mg/Tag (n = 370)	Alendronat 10 mg/Tag (n = 196)		Placebo (n = 397)
	%	%	%		%
Gastrointestinaltrakt
Bauchschmerzen	3,7	3,0	6,6		4,8
Dyspepsie	2,7	2,2	3,6		3,5
saures Aufstoßen	1,9	2,4	2,0		4,3
Übelkeit	1,9	2,4	3,6		4,0
aufgetriebenes Abdomen	1,0	1,4	1,0		0,8
Verstopfung	0,8	1,6	3,1		1,8
Durchfall	0,6	0,5	3,1		1,8
Dysphagie	0,4	0,5	1,0		0,0
Flatulenz	0,4	1,6	2,6		0,5
Gastritis	0,2	1,1	0,5		1,3
Magenulkus	0,0	1,1	0,0		0,0
ösophageales Ulkus	0,0	0,0	1,5		0,0
Skelettmuskulatur
muskuloskelettaler Schmerz (Knochen, Muskeln oder Gelenke)	2,9	3,2	4,1		2,5
Muskelkrampf	0,2	1,1	0,0		1,0
Nervensystem
Kopfschmerzen	0,4	0,3	2,6		1,5

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung berichtet:

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, ösophageales Ulkus*, Dysphagie*, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: muskuloskelettaler Schmerz (Knochen, Muskeln oder Gelenke).

Erkrankungen des Nervensystems: Kopfschmerzen.

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exanthem, Pruritus, Erythem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis*, ösophageale Erosionen*, Meläna.

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes und Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem. Vorübergehende Symptome einer Akute-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn. Ausschlag mit Photosensitivität. Symptomatische Hypokalzämie (oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren [siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“]).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:Ösophagusstriktur*, oropharyngeale Ulzerationen*, Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUBs) im oberen Gastrointestinaltrakt, bei denen ein Kausalzusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann.

Bewegungsapparat-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt wurden, wurde von Osteonekrosen im Kieferbereich berichtet. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten, jedoch wurden solche Fälle auch bei gegen Osteoporose behandelten Patienten beobachtet. Osteonekrosen im Kieferbereich treten in der Mehrzahl der berichteten Fälle in Verbindung mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) auf. Die Diagnose von Tumoren, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroiden und mangelhafte Mundhygiene werden als Risikofaktoren betrachtet;

heftige Schmerzen am Bewegungsapparat (Knochen, Muskeln oder Gelenke) (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Augenerkrankungen:Uveitis, Skleritis, Episkleritis.

Einzelfälle von schweren Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden berichtet.

Folgende Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet (Häufigkeit unbekannt):

Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:Vertigo

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Haarausfall

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:Gelenkschwellung, Niedrig-Energie-Frakturen (siehe Abschnitt 4.4)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:Asthenie, periphere Ödeme

* Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“.

Untersuchungen

In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen des Serumkalziums und -phosphats bei ca. 18 bzw. 10% der Patienten beobachtet, die Alendronat 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber ca. 12 und 3% derjenigen, die Placebo einnahmen. Dennoch traten Abnahmen des Serumkalziums bis <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serumphosphats bis 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

4.9 Überdosierung

Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Beschwerden im oberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulzera können infolge einer oralen Überdosierung auftreten.

Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Alendronat liegen nicht vor. Milch oder Antazida sollten gegeben werden, um Alendronat zu binden. Wegen des Risikos einer ösophagealen Irritation sollten keine Maßnahmen zum Erbrechen eingeleitet werden und der Patient sollte sich vollständig aufrecht halten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate, Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen

ATC-Code: M05B A04

Der Wirkstoff von Natriumalendronat 70 mg Tabletten, Natriumalendronat, ist ein Bisphosphonat, das die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption hemmt, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Präklinische Studien zeigten, dass Alendronat sich bevorzugt an den Stellen der aktiven Resorption konzentriert. Die Aktivität der Osteoklasten wird gehemmt, Rekrutierung und Anbindung der Osteoklasten sind jedoch nicht betroffen. Unter Therapie mit Alendronat gebildeter Knochen ist von normaler Qualität.

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Osteoporose wird definiert als eine Knochendichte (bone mineral density = BMD) an Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für die normale, gesunde Bevölkerung liegt, oder ungeachtet der Knochendichte als vorliegende pathologische Fraktur.

Die therapeutische Gleichwertigkeit von Fosamax einmal wöchentlich 70 mg Tabletten (n=519) und Alendronat 10 mg/Tag (n=370) wurde in einer Ein-Jahres-Multicenter-Studie mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nachgewiesen. Nach einem Jahr betrugen die Anstiege über die Ausgangswerte der BMD an der Lendenwirbelsäule im Mittel 5,1% (95% KI: 4,8, 5,4%) in der mit 70 mg einmal wöchentlich behandelten Gruppe und 5,4% (95% KI: 5,0, 5,8%) in der mit 10 mg täglich behandelten Gruppe. Die mittleren BMD-Zunahmen betrugen 2,3% bzw. 2,9% am Femurhals und 2,9% bzw. 3,1% an der gesamten Hüfte bei der mit 70 mg einmal wöchentlich bzw. der mit 10 mg täglich behandelten Gruppe. Die beiden Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich der BMD-Zunahmen an anderen Skelettstellen vergleichbar.

Die Wirkungen von Alendronat auf Knochenmasse und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei Phase-III-Studien von identischem Design (n=994) sowie in der Fraktur-Interventions-Studie (FIT: n=6.459) untersucht.

In den Phase-III-Studien betrugen die mittleren BMD-Zunahmen mit Alendronat 10 mg/Tag gegenüber Placebo nach 3 Jahren 8,8%, 5,9% und 7,8% an Wirbelsäule, Femurhals und Trochanter. Auch die BMD des Gesamtskeletts stieg signifikant an. In der mit Alendronat behandelten Gruppe wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine Reduktion um 48% (Alendronat 3,2% vs. Placebo 6,2%) bei dem Anteil von Patientinnen, die eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten, erreicht. In der Zwei-Jahres-Verlängerung dieser Studien hielten die BMD-Zunahmen von Wirbelsäule und Trochanter weiterhin an; auch die BMD des Femurhalses und des gesamten Körpers wurde aufrechterhalten.

Die FIT-Studie bestand aus zwei placebokontrollierten Studien, bei denen Alendronat täglich (5 mg täglich über zwei Jahre und anschließend 10 mg täglich entweder über ein oder zwei Jahre) eingenommen wurde:

FIT 1: Eine Drei-Jahres-Studie mit 2.027 Patientinnen mit mindestens einer vorbestehenden Wirbel-(Kompressions-)Fraktur. In dieser Studie reduzierte die tägliche Gabe von Alendronat das Auftreten von mindestens einer neuen Wirbelfraktur um 47% (Alendronat 7,9% vs. Placebo 15,0%). Zusätzlich wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Hüftfrakturen (1,1% vs. 2,2%; Reduktion um 51%) festgestellt.

FIT 2: Eine Vier-Jahres-Studie mit 4.432 Patientinnen mit einer niedrigen Knochenmasse, aber ohne vorbestehende Wirbelfraktur. In dieser Studie wurde in der Analyse der Subgruppe mit osteoporotischen Frauen (37% der Gesamtzahl, die nach der o.g. Definition an Osteoporose litten) ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Hüftfrakturen (Alendronat 1,0% vs. Placebo 2,2%; Reduktion um 56%) und in der Inzidenz von mindestens einer Wirbelfraktur (2,9% vs. 5,8%; Reduktion um 50%) beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronat bei Frauen 0,64% für Dosen zwischen 5 und 70 mg nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm entsprechend auf etwa 0,46% und 0,39% ab, wenn Alendronat eine oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde. In Osteoporosestudien war Alendronat wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Trinken des Tages verabreicht wurde.

Die Bioverfügbarkeit war vernachlässigbar, wenn Alendronat mit oder bis zu zwei Stunden nach einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alendronat mit Kaffee oder Orangensaft reduzierte die Bioverfügbarkeit um etwa 60%.

Bei gesunden Probanden führte die Einnahme von oralem Prednisolon (20 mg dreimal täglich über fünf Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronat (Anstieg im Mittel im Bereich von 20% bis 44%).

Verteilung

Studien an Ratten haben ergeben, dass Alendronat sich nach intravenöser Gabe von 1 mg/kg vorübergehend in Weichteilgeweben verteilt, sich dann aber rasch in den Knochen umverteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-State-Volumen der Verteilung beträgt, den Knochen ausgenommen, mindestens 28 Liter beim Menschen. Die Plasmakonzentrationen nach oralen therapeutischen Dosen sind für einen analytischen Nachweis zu niedrig (<5 ng/ml). Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt ca. 78%.

Biotransformation

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronat bei Mensch oder Tier metabolisiert wird.

Elimination

Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis [¹⁴C]-Alendronat wurden etwa 50% der radioaktiv markierten Substanz innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden und in den Fäzes wurde wenig oder keine Radioaktivität festgestellt. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min; die systemische Clearance überschritt nicht 200 ml/min. Die Plasmakonzentrationen fielen innerhalb von sechs Stunden nach intravenöser Gabe um mehr als 95%. Die terminale Halbwertzeit beim Menschen wird unter Berücksichtigung der Freisetzung von Alendronat aus dem Skelett auf über zehn Jahre geschätzt. Alendronat wird bei Ratten nicht über das saure oder basische Transportsystem der Nieren ausgeschieden. Daher ist nicht davon auszugehen, dass es die Ausscheidung anderer Arzneimittel durch diese Transportsysteme beim Menschen beeinflusst.

Charakteristika beim Patienten

Präklinische Studien haben gezeigt, dass das Arzneimittel, das nicht im Knochen abgelagert wird, schnell über den Urin ausgeschieden wird. Es wurden keine Hinweise auf eine Sättigung der Aufnahmefähigkeit des Knochens nach Langzeitdosierung von kumulativen intravenösen Dosen bis zu 35 mg/kg bei Tieren festgestellt.

Es liegen zwar keine klinischen Daten dazu vor, jedoch ist es wahrscheinlich, dass die renale Elimination von Alendronat wie in den tierexperimentellen Studien auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein wird.

Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine etwas erhöhte Kumulation von Alendronat im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Verabreichung von Alendronat an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren einherging, die auf eine Hypokalzämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung

Packungen mit 4 und 12 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.1 Inhaber der Zulassung

KSK-Pharma Vertriebs AG

Finkenstr. 1

76327 Berghausen

Deutschland

7.2 Hersteller

Laboratorios Belmac, S.A.

Poligono Malpica c/C 4

50016 Zaragoza

Spanien

8. Zulassungsnummer

68673.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

17.11.2008

10. Stand der Information

Dezember 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig