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Alendron-Hexal Einmal Wöchentlich 70 Mg Lösung Zum Einnehmen

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Zul.Nr. 78654.00.00 Verfahrens-Nr. IE-H-0213

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



Fachinformation


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Alendron-HEXAL einmal wöchentlich 70 mg Lösung zum Einnehmen


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Eine 100-ml-Einzeldosis enthält 70 mg Alendronsäure als 91,4 mg Natriumalendronat (Ph.Eur.).


Sonstige Bestandteile:

Eine Dosis (100 ml) enthält 80 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), 20 mg Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) und 6 mg Gelborange S (E110).


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Lösung zum Einnehmen

Orangefarbene, opaleszente Lösung


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Behandlung der postmenopausalen Osteoporose.

Alendronsäure reduziert das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Zum Einnehmen.

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Einzeldosis von 70 mg (100 ml) einmal wöchentlich.


Hinweise, um eine ausreichende Resorption von Alendronsäure zu gewährleisten

Alendron-HEXAL Lösung zum Einnehmen ist mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit, dem ersten Getränk oder der Einnahme anderer Arzneimittel für diesen Tag nur mit Leitungswasser einzunehmen. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmittel und einige Arzneimittel können möglicherweise die Resorption von Alendronsäure verringern (siehe Abschnitt 4.5).


Hinweise, um den Transport in den Magen zu erleichtern und dadurch das Risisko lokaler und ösophagealer Reizungen/Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4)


Die Patienten sollten ergänzend Calcium und Vitamin D erhalten, wenn die Versorgung mit der Nahrung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4).


Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Alendron-HEXAL Lösung zum Einnehmen für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.


Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien bestand kein altersbedingter Unterschied im Hinblick auf das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Alendronsäure. Daher ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich.


Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) über 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR unter 35 ml/min wird Alendronsäure wegen mangelnder Erfahrung nicht empfohlen.


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Alendronsäure wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die Ergebnisse reichen nicht aus, um eine Anwendung bei Kindern zu empfehlen.


Die Anwendung von Alendronsäure zur Behandlung von Glukokortikoid-induzierter Osteoporose wurde nicht untersucht.


4.3 Gegenanzeigen



Siehe auch Abschnitt 4.4.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Alendron-HEXAL Lösung zum Einnehmen kann lokale Irritationen der Schleimhäute im oberen Gastrointestinaltrakt verursachen. Wegen des Risikos einer Verschlechterung der Grundkrankheit ist bei der Anwendung von Alendronsäure bei Patienten mit aktiven Erkrankungen im oberen Gastrointestinaltrakt wie Dysphagie, Ösophaguserkrankung, Gastritis, Duodenitis oder Ulzera sowie mit einer kürzlichen (im letzten Jahr) schweren gastrointestinalen Erkrankung wie Magenulkus, aktive gastrointestinale Blutung oder Operation im oberen Gastrointestinaltrakt außer Pyloroplastik Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bekanntem Barrett-Ösophagus sollte der behandelnde Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken der Anwendung von Alendronsäure jeweils individuell abwägen.


Bei mit Alendronsäure behandelten Patienten wurden Nebenwirkungen am Ösophagus (teilweise schwer und eine stationäre Behandlung erfordernd) wie Ösophagitis, Ösophagusulzera oder Ösophaguserosionen, in seltenen Fällen gefolgt von einer Ösophagusstriktur, berichtet. Der Arzt sollte daher aufmerksam auf alle Anzeichen oder Symptome einer möglichen Reaktion am Ösophagus achten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Alendronsäure bei Symptomen einer Ösophagusreizung wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternalen Schmerzen oder neu aufgetretenem/sich verschlimmerndem Sodbrennen abzusetzen und den Arzt aufzusuchen.


Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die Alendronsäure nicht korrekt einnehmen und/oder nach Auftreten von Symptomen einer ösophagealen Reizung weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass die Patienten vollständige Anweisungen zur Einnahme erhalten und diese verstehen (siehe Abschnitt 4.2 ). Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass das Risiko ösophagealer Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anweisungen nicht einhalten.


Während in groß angelegten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko festgestellt wurde, wurden nach der Markteinführung seltene Fälle von Magen- und Duodenalulzera angegeben, von denen einige schwer waren und mit Komplikationen einhergingen.


Bei Krebspatienten unter Behandlungsschemen mit vornehmlich intravenös verabreichten Bisphosphonaten wurde in Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis) über eine Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepatienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet.


Bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroidtherapie, mangelhafte Mundhygiene, Parodontitis) sollte vor der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung mit entsprechenden prophylaktischen Maßnahmen in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen sich während der Therapie mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickelt, kann sich durch eine zahnärztliche Operation der Zustand verschlechtern. Es sind keine Daten darüber verfügbar, ob ein Absetzen der Bisphosphonate bei Patienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterziehen müssen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindern könnte.

Der Behandlungsplan jedes einzelnen Patienten sollte sich an der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung orientieren.


Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Therapie mit Bisphosphonaten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.


Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, im Fall einer versäumten Einnahme von Alendron-HEXAL Lösung zum Einnehmen am folgenden Morgen, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben, eine Einzeldosis (100 ml) einzunehmen. Sie sollen nicht zwei Dosen am selben Tag einnehmen, sondern die Einnahme wie planmäßig vorgesehen an dem von ihnen gewählten Wochentag fortsetzen.


Alendronsäure wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR unter 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).


Andere mögliche Ursachen einer Osteoporose neben Östrogenmangel und Alter sollten berücksichtigt werden.


Eine Hypocalcämie muss vor Einleitung der Behandlung mit Alendronsäure korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.3). Andere Erkrankungen des Mineralstoffwechsels (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyroidismus) sollten ebenfalls effektiv behandelt werden. Bei Patienten mit solchen Erkrankungen sollten unter der Behandlung mit Alendron-HEXAL Lösung zum Einnehmen die Serumcalciumspiegel überwacht und auf Symptome einer Hypocalcämie geachtet werden.


Wegen der positiven Auswirkungen von Alendronsäure auf die Zunahme der Knochenmineralisation kann es zu Abnahmen von Serumcalcium und -phosphat kommen. Diese Abnahmen sind gewöhnlich gering und asymptomatisch.


In seltenen Fällen wurde jedoch von einer symptomatischen Hypocalcämie berichtet, die gelegentlich schwer war und häufig bei Patienten mit prädisponierenden Erkrankungen auftrat (z. B. Hypoparathyroidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption). Eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D ist bei Patienten, die Glukokortikoide erhalten, besonders wichtig.


Dieses Arzneimittel enthält 0,15 Vol.-% Alkohol. Das sind bis zu 115 mg pro Einzeldosis, entsprechend 3 ml Bier oder 1,3 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.


Gelborange S (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen. Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur) können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Bei gleichzeitiger Einnahme können Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Calciumpräparate, Antazida und einige orale Arzneimittel die Resorption von Alendronsäure beeinträchtigen. Die Patienten müssen daher nach der Einnahme von Alendronsäure mindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).


Andere klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht zu erwarten. In klinischen Studien erhielt eine Reihe von Patientinnen zusammen mit Alendronsäure Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral). Mit der kombinierten Anwendung in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse wurden bei diesen Patientinnen nicht beobachtet.


Da die Anwendung von NSAR mit gastrointestinalen Irritationen einhergehen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alendronsäure Vorsicht geboten.


Spezifische Wechselwirkungsstudien wurden mit Alendronsäure nicht durchgeführt. Es wurde jedoch in klinischen Studien zusammen mit einer Vielzahl häufig verschriebener Arzneimittel angewendet, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftraten.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft
Alendronsäure sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine geeigneten Daten über die Anwendung von Alendronsäure bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien lassen keinen Hinweis auf direkt schädigende Wirkungen im Hinblick auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale oder postnatale Entwicklung erkennen. Alendronsäure, die trächtigen Ratten verabreicht wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypocalcämie in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3).


Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Alendronsäure in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Hinblick auf die Indikation sollte Alendronsäure von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch wurden bestimmte Nebenwirkungen unter Alendronsäure berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen einiger Patienten beeinträchtigen können. Die Reaktion auf Alendronsäure kann individuell verschieden ausfallen (siehe Abschnitt 4.8).


4.8 Nebenwirkungen


In einer Ein-Jahres-Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose war das generelle Verträglichkeitsprofil von Alendronsäure einmal wöchentlich (n = 519) und Alendronsäure 10 mg täglich (n = 370) vergleichbar.


In zwei Drei-Jahres-Studien mit praktisch identischem Design bei postmenopausalen Frauen (Alendronsäure 10 mg: n = 196; Placebo: n = 397) war das generelle Verträglichkeitsprofil von 10 mg Alendronsäure täglich und Placebo vergleichbar.


Im Folgenden sind die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Arzneimittel in Kausalzusammenhang stehenden Nebenwirkungen aufgeführt, die entweder in der Ein-Jahres-Studie bei ≥ 1 % der Patienten in einer der Behandlungsgruppen auftraten oder in den Drei-Jahres-Studien bei ≥ 1 % der Patienten auftraten, die mit 10 mg Alendronsäure täglich behandelt wurden und bei denen die Inzidenz dieser Nebenwirkungen höher war als unter Placebo.

Ein-Jahres-Studie

Drei-Jahres-Studie

Alendronsäure einmal wöchentlich Tabletten (n=519)

%

Alendronsäure

10 mg täglich

(n=370)

%

Alendronsäure

10 mg täglich

(n=196)

%

Placebo

(n=397)

%

Gastrointestinal

Bauchschmerzen

3.7

3.0

6.6

4.8

Dyspepsie

2.7

2.2

3.6

3.5

saures Aufstoßen

1,9

2,4

2,0

4,3

Übelkeit

1,9

2,4

3,6

4,0

aufgetriebenes Abdomen

1,0

1,4

1,0

0,8

Obstipation

0,8

1,6

3,1

1,8

Diarrhö

0,6

0,5

3,1

1,8

Dysphagie

0,4

0,5

1,0

0,0

Flatulenz

0,4

1,6

2,6

0,5

Gastritis

0,2

1,1

0,5

1,3

Magenulkus

0,0

1,1

0,0

0,0

Ösophagusulkus

0,0

0,0

1,5

0,0

Bewegungsapparat





Schmerzen am Bewegungsapparat

(Knochen-, Muskel- oder Gelenkschmerzen)

2,9

3,2

4,1

2,5

Muskelkrämpfe

0,2

1,1

0,0

1,0

Neurologisch





Kopfschmerzen

0,4

0,3

2,6

1,5

Die folgenden Nebenwirkungen wurden ebenfalls in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet:


Sehr häufig ( 1/10),

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000),

Sehr selten ( < 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Erkrankungen des Immunsystems

Selten:Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten:symptomatische Hypocalcämie, häufig bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Kopfschmerzen, Dysgeusie


Augenerkrankungen

Selten:Uveitis, Skleritis, Episkleritis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Ösophagusulkus*, Dysphagie*, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen

Gelegentlich:Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis*, Ösophaguserosionen*, Meläna

Selten:Ösophagusstriktur*, oropharyngeale Ulzeration*, Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUBs) im oberen Gastrointestinaltrakt (siehe Abschnitt 4.4)

*Siehe Abschnitt 4.2 und 4.4.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Haarausfall

Selten:Hautausschlag mit Photosensitivität

Sehr selten: Einzelfälle schwerer Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:Schmerzen am Bewegungsapparat (Knochen-, Muskel- oder Gelenkschmerzen)

Selten:Osteonekrose des Kiefers wurde bei Patienten berichtet, die mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Berichte bezieht sich auf Krebspatienten, es wurde aber auch bei Osteoporosepatienten über solche Fälle berichtet. Eine Osteonekrose des Kiefers steht vornehmlich in Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis). Weiterhin werden Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide und schlechte Mundhygiene als Risikofaktoren erachtet. Starke muskuloskelettale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-)Schmerzen (siehe Abschnitt 4.4).


Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten):

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten:vorübergehende Symptome wie bei einer Akute-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn


Nach der Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit nicht bekannt):


Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nichtbekannt:Schwindel


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufigkeit nichtbekannt:Vertigo


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufigkeit nichtbekannt:Gelenkschwellungen, Niedrig-Energie-Frakturen des proximalen Femurschafts (siehe Abschnitt 4.4)


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit nichtbekannt:Asthenie, periphere Ödeme


Laborwerte

In klinischen Studien wurde eine asymptomatische, geringfügige und vorübergehende Abnahme des Calcium- und Phosphatspiegels im Serum bei etwa 18 % bzw. 10 % der Patienten, die Alendronsäure 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber etwa 12 % bzw. 3 % der Placebo-Patienten beobachtet.


Absenkungen des Serumcalciumspiegels auf < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) bzw. des Serumphosphatspiegels auf ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) traten jedoch in beiden Behandlungsgruppen etwa gleich häufig auf.


Andere mögliche Nebenwirkungen

Gelborange S (E110) kann allergische Reaktionene hervorrufen.

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen hervorrufen.


4.9 Überdosierung


Bei einer oralen Überdosierung können Hypocalcämie, Hypophosphatämie und Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulkus auftreten.


Spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Alendronsäure liegen nicht vor. Um die Alendronsäure zu binden, sollten Milch oder Antazida gegeben werden. Wegen des Risikos einer ösophagealen Irritation sollte kein Erbrechen herbeigeführt werden, und der Patient sollte in aufrechter Position bleiben.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate

ATC-Code: M05B A04


Der Wirkstoff von Alendron-HEXAL Lösung zum Einnehmen, Alendronsäure (als Natriumalendronat (Ph.Eur.), ist ein Bisphosphonat, das die osteoklastische Knochenresorption ohne direkten Effekt auf die Knochenbildung hemmt. Präklinische Studien haben gezeigt, dass sich Alendronsäure vorzugsweise an Stellen mit aktiver Resorption konzentriert. Die Osteoklastenaktivität wird gehemmt, während die Bildung und Bindung der Osteoklasten nicht beeinträchtigt wird. Der unter Behandlung mit Alendronsäure gebildete Knochen ist von normaler Qualität.


Behandlung der postmenopausalen Osteoporose


Die Osteoporose wird definiert als Knochenmineraldichte (BMD) an Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für eine normale, gesunde junge Bevölkerung liegt, oder als vorliegende pathologische Fraktur unabhängig von der Knochenmineraldichte.


Die therapeutische Gleichwertigkeit von Alendronsäure 70 mg einmal wöchentlich (n=519) und Alendronsäure 10 mg täglich (n=370) wurde in einer einjährigen Multicenter-Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nachgewiesen. Die mittleren Anstiege der BMD der Lendenwirbelsäule betrugen 5,1 % (95 %-Konfidenzintervall 4,8−5,4 %) der Ausgangswerte in der Gruppe, die 70 mg Alendronsäure einmal wöchentlich erhielt, und 5,4 % (95 %-Konfidenzintervall 5,0−5,8 %) der Ausgangswerte in der Gruppe, die 10 mg Alendronsäure einmal täglich erhielt.


Die mittleren Anstiege der BMD in der Gruppe, die 70 mg Alendronsäure einmal wöchentlich erhielt, und in der Gruppe, die 10 mg Alendronsäure einmal täglich erhielt, betrugen 2,3 % bzw. 2,9 % im Femuralhals und 2,9 % bzw. 3,1 % in der Hüfte. Die beiden Behandlungsgruppen waren auch im Hinblick auf die gestiegene Knochendichte in anderen Teilen des Skeletts vergleichbar.


Die Wirkungen von Alendronsäure auf Knochenmasse und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei ersten Wirksamkeitsstudien mit identischem Design (n=994) und im Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459) untersucht.


In den ersten Wirksamkeitsstudien stieg die BMD unter 10 mg Alendronsäure täglich gegenüber Placebo nach 3 Jahren um 8,8 %, 5,9 % und 7,8 % in Wirbelsäule, Femurhals beziehungsweise Trochanter an. Die Gesamtkörper-BMD nahm ebenfalls signifikant zu. Bei den mit Alendronsäure behandelten Patientinnen war der Anteil mit einer oder mehreren Wirbelfrakturen um 48 % geringer (Alendronsäure 3,2 % versus Placebo 6,2 %). In der Zwei-Jahres-Verlängerung dieser Studien nahm die BMD in der Wirbelsäule und im Trochanter weiter zu. Außerdem blieb die BMD im Femurhals und im gesamten Körper erhalten.


Die FIT-Studie umfasste zwei placebokontrollierte Studien mit täglicher Einnahme von Alendronsäure (5 mg täglich für zwei Jahre und danach 10 mg täglich für ein oder zwei weitere Jahre).

FIT 1: Drei-Jahres-Studie an 2027 Patientinnen mit mindestens einer vorbestehenden Wirbelfraktur (Kompressionsfraktur). In dieser Studie reduzierte die tägliche Gabe von Alendronsäure die Inzidenz mindestens einer neuen Wirbelfraktur um 47 % (Alendronsäure 7,9 % versus Placebo 15,0 %). Zudem wurde eine statistisch signifikante Abnahme der Inzidenz von Hüftfrakturen festgestellt (1,1 % versus 2,2 %, Abnahme um 51 %).

FIT 2: Vier-Jahres-Studie an 4432 Patientinnen mit geringer Knochenmasse, aber ohne vorbestehende Wirbelfraktur. In dieser Studie wurde in einer Analyse der Subgruppe der osteoporotischen Frauen (37 % der Gesamtpopulation, die die oben angegebene Definition der Osteoporose erfüllten) ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Hüftfrakturen (Alendronsäure 1,0 % versus Placebo 2,2 %, Abnahme um 56 %) und in der Inzidenz von mindestens einer Wirbelfraktur (2,9 % versus 5,8 %, Abnahme um 50 %) festgestellt.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronsäure bei Frauen 0,64 % für Dosen von 5 bis 70 mg nach Nahrungskarenz über Nacht und zwei Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm auf etwa 0,46 % und 0,39 % ab, wenn Alendronsäure eine Stunde oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. In Osteoporosestudien war Alendronsäure wirksam, wenn die Einnahme mindestens 30 Minuten vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des Tages erfolgte.


Die Bioverfügbarkeit war minimal, wenn Alendronsäure zusammen mit einem standardisierten Frühstück oder bis zu 2 Stunden danach eingenommen wurde. Die Einnahme von Alendronsäure zusammen mit Kaffee oder Orangensaft reduzierte die Bioverfügbarkeit um etwa 60 %.


Bei Gesunden führte orales Prednisolon (3-mal täglich 20 mg für 5 Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Änderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronsäure (mittlere Zunahme um 20−44 %).


Verteilung

Studien an Ratten zeigten, dass sich Alendronsäure nach intravenöser Gabe von 1 mg/kg vorübergehend in Weichteilgeweben verteilt, anschließend jedoch schnell in das Skelett umverteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen außerhalb des Knochens beträgt beim Menschen mindestens 28 Liter.

Die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach therapeutischen oralen Dosen sind für einen analytischen Nachweis zu niedrig (< 5 ng/ml). Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 78 %.


Biotransformation

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronsäure bei Tieren oder beim Menschen metabolisiert wird.


Elimination

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 14C-Alendronsäure wurden etwa 50 % der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden; in den Faeces wurde nur wenig oder keine Radioaktivität wiedergefunden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronsäure 71 ml/min und die systemische Clearance lag nicht über 200 ml/min. Die Plasmakonzentrationen fielen nach intravenöser Verabreichung innerhalb von sechs Stunden um mehr als 95 % ab. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird wegen der Freisetzung von Alendronsäure aus dem Skelett auf über zehn Jahre geschätzt.

Alendronsäure wird bei Ratten nicht über das saure oder basische Transportsystem der Nieren ausgeschieden, und daher wird nicht angenommen, dass es beim Menschen die Ausscheidung anderer Arzneimittel über diese Transportsysteme beeinflusst.


Merkmale bei Patienten

Präklinische Studien zeigen, dass der nicht im Knochen abgelagerte Anteil des Wirkstoffes schnell im Urin ausgeschieden wird. Es wurden keine Hinweise auf eine Sättigung der Aufnahmefähigkeit des Knochens nach Langzeitdosierung von kumulativen intravenösen Dosen bis zu 35 mg/kg bei Tieren gefunden. Obwohl keine klinischen Daten darüber vorliegen, ist dennoch davon auszugehen, dass die renale Elimination von Alendronsäure bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ebenso wie bei Tieren wahrscheinlich vermindert ist. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine etwas höhere Kumulation von Alendronsäure im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Behandlung mit Alendronsäure während der Trächtigkeit mit einer durch eine Hypocalcämie bedingten Dystokie während der Geburt bei den Muttertieren einherging. In Studien, bei denen Ratten hohe Dosen verabreicht wurden, konnte unvollständige fetale Knochenbildung beobachtet werden. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Xanthangummi

Natriumcyclamat

Sucralose

Gelborange S (E110)

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.)

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.)

Orangenaroma mit Ethanol und Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

Gereinigtes Wasser


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25°C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Durchsichtige Flasche aus Polyethylen-Terephthalat (PET) mit Originalitätsverschluss, ausgestattet mit einer Abdichtung aus Low-Density-Polyethylen, in Packungsgrößen zu 4 und 12 Flaschen. Eine Flasche enthält 100 ml Lösung.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung


Der gesamte Inhalt einer Flasche ist für eine Einnahme (als Einzeldosis) bestimmt.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.


7. Inhaber der Zulassung


HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax.: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com


8. Zulassungsnummer


78654.00 .00



9. Datum der Erteilung der Zulassung


11.02.2011


10. Stand der Information


August 2011


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig

Stand: August 2011 Variation-Nr. V006/IAin Seite 19 von 19