Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Alendronsäure Accord 70 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 70 mg Alendronsäure (als Natriumalendronat)

Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 272,070 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Weiße bis weißliche ovale, bikonvexe Tablette, mit der Prägung ‚AHI’ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur zum Einnehmen.

Die empfohlene Dosierung beträgt eine 70 mg Tablette einmal wöchentlich.

Um eine ausreichende Absorption von Alendronsäure zu ermöglichen:

muss die Alendronsäure Tablette mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen, Getränk oder Arzneimittel des Tages nur mit Wasser (nicht Mineralwasser) eingenommen werden. Bei anderen Getränken (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmitteln und manchen Arzneimitteln besteht die Möglichkeit, dass sie die Absorption von Alendronsäure reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Um den Transport zum Magen zu fördern und somit das Potenzial lokaler und ösophagealer Reizung/Nebenwirkungen zu vermindern (siehe Abschnitt 4.4) sollten:

• Alendronsäure Tabletten nur nach dem Aufstehen des Tages mit einem vollem Glas Wasser (mindestens 200 ml) geschluckt werden.

• Patienten die Tablette nicht kauen oder im Mund zergehen lassen, da ein Risiko für oropharyngeale Ulzeration besteht.

• Patienten sich erst nach der ersten Mahlzeit des Tages, die frühestens 30 Minuten nach Einnahme der Tablette erfolgen sollte, hinlegen.

• Patienten sich innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme von Alendronsäure Tabletten nicht hinlegen.

• Alendronsäure Tabletten nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem Aufstehen des Tages eingenommen werden.

Falls die Ernährungsweise nicht ausreichend ist, sollten Patienten ein Kalzium und Vitamin D Nahrungsergänzungsmittel erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten:

In klinischen Studien gab es keinen altersbedingten Unterschied bezüglich der Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofile von Alendronatsäure. Daher ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Anwendung bei Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von mehr als 35 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Alendronsäure Tabletten sind für Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 35 ml/min aufgrund mangelnder Erfahrung nicht empfohlen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahre):

Alendronsäure wurde bei einer geringen Anzahl Patienten mit Osteogenesis imperfecta unter 18 Jahren untersucht. Die Ergebnisse sind unzureichend um die Anwendung bei Kindern zu unterstützen.

Alendronsäure einmal wöchentlich 70 mg wurde zur Behandlung von Glucocorticoid-induzierter Osteoporose nicht untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

Alendronsäure ist kontraindiziert bei:

• Abnormalitäten des Ösophagus und anderen Faktoren, welche die ösophageale Entleerung verzögern, wie Strikturen oder Achalasie.

• Unfähigkeit, für mindestens 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen.

• Überempfindlichkeit gegen Alendronsäure oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Hypokalziämie (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alendronsäure kann lokale Irritationen der oberen Magen-Darm-Schleimhaut verursachen. Aufgrund der möglichen Verschlechterung der Grundkrankheit ist Vorsicht geboten, wenn Alendronsäure Tabletten bei Patienten mit aktiven Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts, wie Dysphagie, ösophagealer Erkrankung, Gastritis, Duodenitis, Geschwüren oder mit kürzlich aufgetretenen (innerhalb des letzten Jahres) schweren gastrointestinalen Erkrankungen wie peptisches Ulkus, aktive gastrointestinale Blutungen oder chirurgische Eingriffe des oberen Gastrointestinaltrakts außer Pyloroplastik verabreicht werden sollen (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die an einem Barrett-Ösophagus leiden, sollte der Arzt eine auf den Patienten abgestimmte Nutzen-Risiko-Abwägung von Alendronsäure vornehmen.

Ösophageale Reaktionen (manchmal schwerwiegend und mit Erfordernis der Krankenhauseinweisung), wie Ösophagitis, ösophageale Geschwüre und ösophageale Erosionen, selten gefolgt von ösophagealen Strikturen oder Perforationen, wurden bei Patienten unter Einnahme von Alendronsäure berichtet. Ärzte sollten deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen oder Symptome achten, die auf eine mögliche ösophageale Reaktion hinweisen. Patienten sollten angewiesen werden Alendronsäure Tabletten abzusetzen und ärztliche Beratung einzuholen, wenn Symptome ösophagealer Irritation wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken oder restrosternale Schmerzen, neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen auftreten.

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die Alendronsäure nicht korrekt einnehmen und/oder, die Alendronsäure Tabletten auch nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eine ösophageale Irritation hinweisen, weiterhin einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Dosierungsanweisungen an den Patienten weitergegeben und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten sollten darüber informiert werden, dass das Risiko ösophagealer Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anweisungen nicht einhalten.

Während in umfassenden klinischen Studien kein erhöhtes Risiko festgestellt wurde, gab es seltene Berichte (nach Markteinführung) von Magen- und Duodenalgeschwüren, manche schwerwiegend und mit Komplikationen.

Osteonekrose des Kiefers, allgemein in Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsregime im Wesentlichen intravenös verabreichte Bisphosphonate enthält. Viele dieser Patienten erhielten auch Chemotherapie und Corticosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepatienten, die orale Bisphosphonate erhielten, berichtet.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit entsprechenden vorbeugenden Maßnahmen sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten in Erwägung gezogen werden, wenn Patienten gleichzeitige Risikofaktoren aufweisen (z. B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Corticosteroide, schlechte Mundhygiene, Parodontose).

Während der Behandlung sollten diese Patienten invasive zahnärztliche Verfahren möglichst vermeiden. Wenn Patienten während einer Bisphosphonattherapie Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff die Erkrankung verschlimmern. Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen der Bisphosphonatbehandlung bei Patienten die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers reduziert.

Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt auf der Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten.

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Einnahme von Bisphosphonaten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder behindernd (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.

Patienten sollten angewiesen werden, dass sie bei Versäumnis einer Dosis der Alendronsäure einmal wöchentlich Tablette die Tablette am nächsten Morgen einnehmen sollen, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben. Sie sollten nicht zwei Tabletten am selben Tag einnehmen, sondern die Einnahme von einer Tablette pro Woche wie ursprünglich geplant am dafür vorgesehenen Wochentag weiterführen.

Alendronsäure Tabletten sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Andere möglichen Ursachen einer Osteoporose außer Östrogen-Mangel, Alter und Verwendung von Glucocorticoiden sollten in Betracht gezogen werden.

Eine Hypokalziämie muss vor Einleitung der Therapie mit Alendronsäure ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.3). Andere Erkrankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyreoidismus), sollten ebenfalls effektiv behandelt werden. Bei Patienten mit diesen Erkrankungen, sollten während der Therapie mit Alendronsäure das Serum-Calcium sowie die Symptome einer Hypokalziämie überwacht werden.

Aufgrund der Stimulation der Knochenmineralisation durch Alendronsäure können Abnahmen des Serum-Calciums und -Phosphats auftreten. Diese sind normalerweise gering und asymptomatisch. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypokalziämie berichtet, die gelegentlich schwerwiegend waren und oft bei Patienten mit prädisponierenden Krankheitsbildern auftraten (z. B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption).

Bei Patienten, die Glucocorticoide erhalten, ist es besonders wichtig die ausreichende Einnahme von Calcium und Vitamin D sicherzustellen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit der seltenen hereditärenGalactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme, ist es möglich, dass Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Calcium-Ergänzungsmittel, Antazida sowie einige orale Medikamente die Absorption von Alendronsäure beeinträchtigen. Daher müssen Patienten nach Einnahme von Alendronsäure mindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Andere klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht zu erwarten. In den klinischen Studien erhielt eine Anzahl von Patientinnen Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral) zusammen mit Alendronsäure. Unerwünschte Reaktionen, die auf diese kombinierte Anwendung zurückzuführen waren, wurden nicht beobachtet.

Obwohl keine spezifischen Interaktionsstudien durchgeführt wurden, wurde Alendronsäure in klinischen Studien gemeinsam mit einer Vielzahl gewöhnlich verordneter Arzneimittel eingenommen, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftraten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Alendronsäure bei Schwangeren vor. Tierstudien lassen keinen Hinweis auf direkt schädigende Wirkungen in Hinblick auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale oder postnatale Entwicklung erkennen. Alendronsäure, die trächtigen Ratten verabreicht wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypokalziämie in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3). In Anbetracht der Indikation, sollte Alendronsäure während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Anwendung während der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alendronsäure in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Anbetracht der Indikation, sollten Alendronsäure Tabletten nicht von stillenden Frauen angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Alendronsäure Tabletten haben keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

In einer einjährigen Studie mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose waren die allgemeinen Sicherheitsprofile von Alendronsäure Tabletten 70 mg (n=519) und Alendronsäure Tabletten 10 mg/Tag (n=370) vergleichbar.

In zwei dreijährigen Studien nahezu identischen Designs mit postmenopausalen Frauen (Alendronsäure Tablette 10 mg: n=196, Placebo: n=397) waren die allgemeinen Sicherheitsprofile von Alendronsäure Tabletten 10 mg/Tag und dem Placebo ähnlich.

Unerwünschte Reaktionen, die von den Forschern als eventuell, wahrscheinlich oder definitiv arzneimittelbedingt berichtet wurden, sind in der nachfolgenden Liste aufgeführt, wenn sie bei 1% Patienten in einer der Behandlungsgruppen der einjährigen Studie, oder bei 1% der mit Alendronsäure Tabletten 10 mg/Tag behandelten Patienten und mit höherer Häufigkeit als bei Patienten, die ein Placebo in den dreijährigen Studien erhielten, auftraten:

		Ein-Jahres-Studie		Drei-Jahres-Studien
		Alendronsäure Einmal wöchentlich 70 mg (n = 519) %		Alendronsäure 10 mg/Tag (n = 370) %	Alendronsäure 10 mg/Tag (n = 196) %	Placebo (n = 397) %
Gastrointestinale Erkrankungen
Bauchschmerzen	3,7		3,0	6,6	4,8
Dyspepsie	2,7		2,2	3,6	3,5
Säureregurgitation	1,9		2,4	2,0	4,3
Übelkeit	1,9		2,4	3,6	4,0
Bauchblähungen	1,0		1,4	1,0	0,8
Verstopfung	0,8		1,6	3,1	1,8
Durchfall	0,6		0,5	3,1	1,8
Dysphagie	0,4		0,5	1,0	0,0
Flatulenz	0,4		1,6	2,6	0,5
Gastritis	0,2		1,1	0,5	1,3
Magengeschwür	0,0		1,1	0,0	0,0
ösophageale Geschwüre	0,0		0,0	1,5	0,0
Erkrankungen der Skelettmuskulatur
Muskuloskeletale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen	2,9		3,2	4,1	2,5
Muskelkrämpfe	0,2		1,1	0,0	1,0
Neurologische Erkrankungen
Kopfschmerzen	0,4		0,3	2,6	1,5

Die folgenden Nebenwirkungen wurden ebenfalls während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet:

[Häufig ( 1/100 bis < 1/10), gelegentlich ( 1/1000 bis < 1/100), selten ( 1/10.000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000), unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden)]

Erkrankungen des Immunsystems:
Selten:	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urticaria und Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Selten:	Symptomatische Hypokalziämie, oft in Verbindung mit prädisponierenden Faktoren (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig:		Kopfschmerzen
Augenerkrankungen:
Selten:		Uveitis, Skleritis, Episkleritis
Gastrointestinale Erkrankungen:
Häufig:		Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz, ösophageales Geschwür*, Dysphagie*, aufgetriebenes Abdomen, Säureregurgitation
Gelegentlich:		Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis*, ösophageale Erosionen*, Meläna
Selten:		Ösophagusstriktur*, oropharyngeale Ulzeration*, Perforationen, Ulzera, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt (PUBs) (siehe Abschnitt 4.4)
*Siehe Abschnitte 4.2 und 4.4
Erkrankungen der Haut und des Subkutangewebes:
Gelegentlich:		Exanthem, Pruritus, Erythema
Selten:		Ausschlag mit Photosensibilität
Sehr seltene und vereinzelte Fälle:		Vereinzelte Fälle von schweren Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
Erkrankungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen:
Häufig:		Muskuloskeletale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen
Selten:		Osteonekrose des Kiefers wurde bei Patienten unter Einnahme von Bisphosphonaten berichtet. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Krebspatienten, jedoch wurden solche Fälle auch bei Osteoporosepatienten berichtet. Osteonekrose des Kiefers wird generell mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschließlich Osteomyelitis) assoziiert. Eine Krebsdiagnose, Chemotherapie, Radiotherapie, Corticosteroide und unzureichende Mundhygiene gelten ebenfalls als Risikofaktoren; schwerwiegende muskuloskeletale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Selten:		Vorübergehende Symptome wie in einer Akutphasenreaktion (Myalgie, Malaise und selten Fieber), üblicherweise in Verbindung mit dem Therapiebeginn.

Nach Markteinführung wurden folgende Reaktionen berichtet (Häufigkeit unbekannt):

Erkrankungen des Nervensystem – selten: Schwindelanfälle

Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths: Vertigo

Erkrankungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen: Gelenkschwellungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:Asthenie, peripheres Ödem

Laborwerte:

In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Verringerungen des Serum-Calciums und –Phosphats bei ca. 18 % beziehungsweise 10 % der Patienten beobachtet, die Alendronsäure Tabletten 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber ca. 12 % und 3 % derjenigen, die das Placebo einnahmen. Jedoch war die Häufigkeit der Verminderung des Serum-Calcium auf <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serum-Phosphats auf 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

4.9 Überdosierung

Infolge einer oralen Überdosierung können Hypokalziämie, Hypophosphatämie und Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Geschwüre auftreten.

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Alendronsäure liegen keine spezifischen Informationen vor. Milch oder Antazida sollten gegeben werden um die Alendronsäure Tablette zu binden. Aufgrund des Risikos einer ösophagealen Irritation sollte Erbrechen nicht eingeleitet werden und der Patient sollte sich vollständig aufrecht halten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, Bisphosphonate.

ATC Code: M05B A04

Arzneimittel, die Knochenstruktur und -mineralisierung beeinflussen, Bisphosphonate. Der Wirkstoff von ‚Alendronsäure Tabletten’, Natriumalendronat, ist ein Bisphosphonat, das die osteoklastische Knochenresorption hemmt, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Präklinische Studien zeigten, dass Alendronsäure sich bevorzugt an den Stellen der aktiven Resorption lokalisiert. Die Aktivität der Osteoklasten wird gehemmt, jedoch sind Rekrutierung oder Anbindung der Osteoklasten nicht betroffen. Der während einer Alendronsäure-Therapie gebildete Knochen ist von normaler Qualität.

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Osteoporose wird definiert als eine Knochendichte (bone mineral density, BMD) an der Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert einer normalen jungen Bevölkerung liegt, oder ungeachtet der Knochendichte als vorherige Fragilitätsfraktur.

Das therapeutische Äquivalenz von ‚Alendronsäure Tabletten’ 70 mg (n=519) und Alendronsäure 10 mg täglich (n=370) wurde in einer einjährigen multizentrischen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gezeigt. Die Zunahmen über die Ausgangswerte der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule betrugen nach einem Jahr durchschnittlich 5,1% (95% CI: 4,8, 5,4%) in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich und 5,4% (95% CI: 5,0, 5,8%) in der Gruppe mit 10 mg täglich. Die mittleren Anstiege der BMD betrugen 2,3% bzw. 2,9% am Femurhals und 2,9% bzw. 3,1% an der gesamten Hüfte in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich bzw. in der mit 10 mg täglich. Die beiden Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich der BMD-Zunahme an anderen Skelettstellen vergleichbar.

Die Wirkung von Alendronsäure Tabletten auf Knochenmasse und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurde in zwei Phase-III-Studien identischen Designs (n=994) sowie in der Fraktur-Interventions-Studie (FIT: n=6,459) untersucht.

In den Phase-III-Studien betrug die durchschnittliche Zunahme der Knochendichte (bone mineral density, BMD) mit Alendronsäure 10 mg/Tag im Vergleich zu Placebo nach drei Jahren 8,8%, 5,9% und 7,8% an der Wirbelsäule, am Femurhals bzw. am Trochanter. Die BMD des Gesamtskeletts stieg ebenfalls wesentlich. In der mit Alendronsäure behandelten Gruppe wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine Reduzierung um 48% (Alendronsäure 3,2% gegenüber Placebo 6,2%) bei dem Anteil von Patientinnen, die eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten, erreicht. In der Zwei-Jahres-Verlängerung dieser Studien stieg die BMD von Wirbelsäule und Trochanter weiterhin an; die BMD des Femurhalses und des gesamten Körpers wurde aufrechterhalten.

Die FIT bestand aus zwei Placebo-kontrollierten Studien, bei denen Alendronsäure täglich (5 mg täglich über zwei Jahre und 10 mg täglich über ein oder zwei zusätzliche Jahre) eingenommen wurde:

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronsäure Tabletten bei Frauen 0,64% für Dosen zwischen 5 und 70 mg, wenn nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor einem standardisierten Frühstück verabreicht. Wenn Alendronsäure Tabletten eine oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde, verminderte sich die Bioverfügbarkeit entsprechend auf voraussichtlich 0,46% und 0,39%. In Osteoporosestudien waren Alendronsäure Tabletten wirksam, wenn sie mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Getränk des Tages eingenommen wurden.

Die Bioverfügbarkeit war geringfügig, wenn Alendronsäure mit oder bis zu zwei Stunden nach einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alendronsäure Tabletten mit Kaffee oder Orangensaft reduzierte die Bioverfügbarkeit um etwa 60%.

Bei gesunden Probanden führte die orale Gabe von Prednison (20 mg dreimal täglich über fünf Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronsäure Tabletten (ein durchschnittlicher Anstieg von 20% bis 44%).

Verteilung

Studien an Ratten zeigen, dass die Alendronsäure Tablette sich nach intravenöser Gabe von 1 mg/kg vorübergehend in Weichteilgewebe verteilt, sich dann aber rasch in den Knochen umverteilt oder im Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen beträgt, den Knochen ausgenommen, mindestens 28 Liter beim Menschen. Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels nach Aufnahme oraler therapeutischer Dosen sind zu niedrig für einen analytischen Nachweis (<5 ng/ml). Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt ca. 78%.

Biotransformation

Es gibt keinen Hinweis, dass Alendronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Ausscheidung

Nach einer einzigen intravenös verabreichten Dosis von [¹⁴C] Alendronsäure Tabletten wurden etwa 50% der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden. Wenig oder keine Radioaktivität wurde in den Fäzes wiedergefunden. Nach intravenöser Verabreichung einer einzelnen Dosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronsäure Tabletten 71 ml/min und die systemische Clearance überschritt nicht 200 ml/min. Die Plasmakonzentrationen fielen innerhalb von sechs Stunden nach intravenöser Gabe um mehr als 95%. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird unter Berücksichtigung der Freigabe von Alendronsäure aus dem Skelett auf über zehn Jahre geschätzt. Alendronsäure Tabletten werden bei Ratten nicht über das saure oder basische Transportsystem der Nieren ausgeschieden. Daher wird nicht erwartet, dass sie beim Menschen die Ausscheidung anderer Arzneimittel durch diese Systeme beeinträchtigen.

Charakteristik bei Patienten

Präklinische Studien zeigen, dass nicht im Knochen abgelagertes Arzneimittel schnell im Urin ausgeschieden wird. Nach Langzeitanwendung von kumulativen intravenösen Dosen bis zu 35 mg/kg bei Tieren wurde kein Hinweis auf eine Sättigung der Aufnahme in den Knochen gefunden. Obwohl keine klinischen Daten vorliegen, ist es wahrscheinlich, dass die Elimination über die Nieren wie in den Tierversuchen auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein wird. Daher ist bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion eine etwas erhöhte Akkumulation von Alendronsäure im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für Menschen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Alendronsäure-Behandlung trächtiger Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren während der Geburt assoziiert wurde, was auf Hypokalziämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für Menschen ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA-AL-PVC/Aluminium Blisterpackung

Packungsgröße: 4 oder 12 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Vereinigtes Königreich

Mitvertreiber

Bendalis GmbH

Keltenring 17

82041 Oberhaching

8. Zulassungsnummer

69934.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

04.09.2009

10. Stand der Information

Februar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig