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Alexan 20 mg/ml



Gebrauchsinformation Alexan 20 mg/ml

Zul.-Nr. 6006451.00.00


Gebrauchsinformation: Information für Anwender


Alexan® 20 mg/ml, Injektionslösung


Wirkstoff: Cytarabin


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

  1. Was ist Alexan und wofür wird es angewendet?

  2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Alexan beachten?

  3. Wie ist Alexan anzuwenden?

  4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

  5. Wie ist Alexan aufzubewahren?

  6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist Alexan und wofür wird es angewendet?

Alexan ist ein Antitumormittel aus der Gruppe der Antimetaboliten. Cytarabin, der Wirkstoff von Alexan, wird von den Tumorzellen aufgenommen, und der aktive Metabolit Cytarabin-Tri­phosphat bewirkt in diesen konzentrationsabhängig einen zytostatischen (Zellwachstum hemmenden) oder einen zytotoxi­schen (Zellen abtötenden) Effekt. Das Tumorwachstum wird dadurch gehemmt.


Alexan wird angewendet zur

  • Remissionseinleitung, Konsolidierung und Erhaltungstherapie akuter, nichtlymphatischer Leukämien

  • Remissionseinleitung und Konsolidierung akuter lymphatischer Leukämien

  • intrathekalen Prophylaxe und Behandlung leukämischer Infiltrationen des Zentralnervensystems

  • Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem und hohem Malignitätsgrad im Erwachsenenalter

  • Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter.


2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Alexan beachten?

Alexan darf nicht angewendet werden

  • wenn Sie allergisch gegen Cytarabin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

  • bei Mangel an weißen Blutzellen, roten Blutzellen und Blutplättchen, der nicht durch die Tumorerkrankung bedingt ist, außer Ihr Arzt entscheidet, dass die Behandlung mit Alexan für Sie die aussichtsreichste Behandlung ist

  • eine Hochdosistherapie mit Cytarabin sollte bei Patienten über 60 Jahren nur mit besonders strenger Risikoabwägung erfolgen

  • Cytarabin sollte während der Schwangerschaft nicht gegeben werden; wird eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, ist abzustillen (siehe auch „Schwangerschaft und Stillzeit“).


Warnhinweise und VorsichtsmaßnahmenBitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal bevor Alexan bei Ihnen angewendet wird.


Die Behandlung mit Alexanzur Induktion und Konsolidierung bei akuten Leukämien soll nur stationär unter Aufsicht von erfahrenen Onkologen erfolgen und bedarf einer sorgfältigen Überwachung. Regelmäßige Blutbildkontrollen (insbesondere Blutplättchen und weiße Blutkörperchen) sind erforderlich sowie die Überwachung der Leber- und Nierenfunktion und der Serum-Harnsäure-Werte. Bei Patienten mit hohen Blastenzahlen oder ausgedehnten Tumormassen (Non-Hodgkin-Lymphome) ist eine Hyperurikämieprophylaxe zu empfehlen. Unterstützende therapeutische (supportive) Maßnahmen sollten zur Verfügung stehen.


Anaphylaxie

Unter der Behandlung mit Cytarabin kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen. Ein Fall von anaphylaktischem Schock mit akutem Herz-Lungen-Versagen und erforderlicher Reanimation ist aus der Literatur bekannt. Dies geschah unmittelbar nach der i.v. Verabreichung von Cytarabin.


Tumorlyse-Syndrom

Wie andere Zytostatika kann auch Cytarabin nach rascher Lyse von neoplatischen Zellen eine sekundäre Hyperurikämie verursachen. Deshalb sollten die Harnsäurewerte im Blut regelmäßig überprüft und gegebenenfalls geeignete Maßnahmen ergriffen werden.


Leber- und/oder Nierenfunktion

Bei bereits bestehender Leber- oder Nierenfunktionsstörung kann sich das Risiko einer zentralnervösen Toxizität erhöhen, vor allem bei höheren Dosierungen. Bei diesen Patienten ist Cytarabin nur mit Vorsicht und mit gegebenenfalls angepasster Dosierung zu verwenden.


Hochdosistherapie

Bei Hochdosisbehandlungen sollten laufende Kontrollen der Funktionen des Zentralnervensystems (ZNS) und der Lungenfunktion durch Ärzte erfolgen, die mit dieser Therapie nachweislich Erfahrung haben. Zur Vermeidung von Augenkomplikationen sind bei der Hochdosistherapie regelmäßige Spülungen der Augen erforderlich.


Bei einer Hochdosistherapie mit 2-3 g/m2Cytarabin kann es zu schwerwiegender, teilweise fataler zentralnervöser, gastrointestinaler und pulmonaler Toxizität kommen. Dabei können folgende Reaktionen auftreten: reversible korneale Toxizität und hämorrhagische Konjunktivitis; meist reversible zerebrale und zerebellare Dysfunktion inklusive Persönlichkeitsveränderungen, Somnolenz, Konvulsionen und Koma; schwere gastrointestinale Ulzerationen inklusive Pneumatosis cystoides intestinalis, welche zu Peritonitis, Sepsis und Leberabszess führen kann, Darmnekrosen, nekrotisierende Colitis, Leberschaden mit Hyperbilirubinämie. Die pulmonale Toxizität umfasst insbesondere folgende Reaktionen: Lungenödem und Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).


Das Risiko von zentralnervösen Toxizitäten ist bei Patienten mit einer vorausgegangene Behandlung des ZNS, wie intrathekale Chemotherapie oder Strahlentherapie, erhöht.


Sehr selten kommt es zu schwerem Exanthem mit Desquamation.


Bei erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie traten nach Verabreichung von hoch dosiertem Cytarabin mit Daunorubicin und Asparaginase seltene Fälle von peripheren motorischen und sensorischen Neuropathien auf. Engmaschige Überwachung und eine allfällige Dosisanpassung werden empfohlen, um irreversible neurologische Schäden zu verhindern.


Bei experimenteller Hochdosistherapie mit Cytarabin und Cyclophosphamid zur Vorbereitung von Knochenmarktransplantationen wurden Fälle von Kardiomyopathie mit teilweise fatalem Ausgang beobachtet.


Bei Hochdosistherapie kann die rasche intravenöse Verabreichung zu Übelkeit und stundenlang anhaltendem Erbrechen führen. Durch Verabreichung als Infusion kann dies gemildert werden.


Kombinationstherapie

Bei der Anwendung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten kann es zu Abdominalschmerzen (Peritonitis) und Guajaktest positiver Colitis mit gleichzeitiger Neuropathie und Thrombozytopenie kommen, wobei die Patienten auf eine medikamentöse Therapie ansprechen.


Kinder und Jugendliche

Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie wurden seltene Fälle verspäteter progressiver aszendierender Paralyse mit Todesfolge nach gleichzeitiger intrathekaler und intravenöser Verabreichung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten berichtet.


Bei Patienten, die mit Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten behandelt werden, kann es zu einer akuten Pankreatitis kommen.


Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Während einer Therapie mit Cytarabin sind regelmäßige Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie der Knochenmarkfunktion unerlässlich.


Wenn Cytarabin sowohl intrathekal als auch intravenös verabreicht wird, erhöht sich das Risiko einer Rückenmarktoxizität.


Die intrathekale Anwendung von Cytarabin kann systemische toxische Wirkungen haben, weshalb eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter angezeigt ist.


Eine Extravasation von Cytarabin während der intravenösen Anwendung muss vermieden werden, es könnten schwere lokale Gewebsschäden auftreten. Bei Anzeichen einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.


Bei schweren Magen-Darm-Reaktionen sind brechreizhemmende und unterstützende therapeutische Maßnahmen angezeigt.


Wegen der ausgeprägten Hemmung der Knochenmarkfunktion sollte bei der Induktions- und Konsolidierungstherapie eine Unterbringung des Patienten in keimfreier Isolation erfolgen.


Bei der Therapie mit Alexan besteht ebenso wie bei der Behandlung mit anderen Tumorhemmstoffen aufgrund der Knochenmarkhemmung das Risiko von Blutungskomplikationen und gefährlichen Infektionen. Bei der Hochdosistherapie kommen Störungen der ZNS-Funktion, Magen-Darm-Störungen, Leberschäden, Hautreaktionen und Augenbeschwerden hinzu.


Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion (Leber- und Niereninsuffizienz) gilt als prädisponierend (wegbereitend) für eine erhöhte Schadenswirkung von Cytarabin auf das Zentralnervensystem.


Bei Anzeichen einer ZNS-Toxizität ist eine besondere Risikoabwägung zu empfehlen, ebenso bei Hinweisen auf die Entwicklung einer Allergie.


Während einer Alexan-Therapie sollten keine Impfungen mit lebenden Erregern durchgeführt werden. Bei Patienten, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie-Behandlung unterdrückt ist, kann die Verabreichung von Lebendimpfstoffen zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Totimpfstoffe können verabreicht werden, jedoch kann die Immunantwort auf diese Impfungen vermindert sein.


Cytarabin ist eine teratogene und mutagene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte (insbesondere im Bereich der Augen) sind zu vermeiden.


Anwendung von Alexan zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.


Knochenmarkschädigende Wechselwirkungen mit anderen knochenmarkhemmenden therapeutischen Anwendungen (insbesondere andere Tumorhemmstoffe und Bestrahlung) sind bei entsprechender Zusatztherapie zu erwarten.


Bei Patienten, die auch Digoxin erhalten, sind während der Cytarabintherapie die Digoxinspiegel laufend zu überwachen. Mit β-Acetyldigoxin findet sich eine Herabsetzung des Glykosid-Plasmaspiegels und der Glykosid-Urinausscheidung. Andere Digitalispräparate sind nicht untersucht. Eine Digitalisierung sollte unter regelmäßiger Überwachung der Plasmaspiegel in den ersten 4-6 Wochen erfolgen.


Gentamicin-Antagonismus: Cytarabin scheint in vitro(im Laborversuch) die Empfindlichkeit von K. pneumoniae gegenüber Gentamicin zu vermindern. Bei Nichtansprechen auf Gentamicin ist gegebenenfalls ein Wechsel des Antibiotikums angezeigt.


In Einzelfällen wurde gezeigt, dass die antimykotische (pilzhemmende) Aktivität von Flucytosin durch Cytarabin gehemmt werden kann. Daher sollte Flucytosin nicht zusammen mit Cytarabin angewendet werden.


Chemische Unverträglichkeiten (In-vitro-Inkompatibilitäten) bestehen mit Fluorouracil, Gentamicin, Penicillin G, Oxacillin, Heparin (nicht bei Fertiglösung), Insulin, Methylprednisolon und Methotrexat.


Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.


Schwangerschaft

Cytarabin, der Wirkstoff von Alexan, kann erbgutschädigend wirken und hat teratogene (missbildende) Eigenschaften. Alexansollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler (lebensnotwendiger) Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.


Frauen sollten während der Behandlung mit Alexannicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.


Stillzeit

Während der Behandlung mit Alexandarf nicht gestillt werden.


Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Es wurden keine Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Cytarabin durchgeführt. Bei Patienten die mit Cytarabin behandelt werden kann es, besonders in Kombination mit Alkylanzien, zum Ausbleiben der Regelblutung oder zum Fehlen von Spermien in der Samenflüssigkeit als Folge einer Unterdrückung der Geschlechtsdrüsen kommen. Diese Nebenwirkungen können vorübergehend sein und scheinen im Allgemein von der Dosis und Länge der Behandlung abhängig zu sein (siehe Abschnitt 4.8).


Cytarabin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Alexan20 mg/ml behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit nach Therapie mit Alexanüber eine Spermakonservierung beraten zu lassen.


Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Alexan hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollten Sie beachten, dass während einer Chemotherapie-Behandlung diese Fähigkeiten eingeschränkt sein können.


3. Wie ist Alexan anzuwenden?

Wenden Sie Alexan immer genau nach den Absprache mit Ihrem Arzt an. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie nicht sicher sind.


Die folgenden Angaben gelten, soweit Ihnen Ihr Arzt nicht anders verordnet hat.


DosierungAlexanwird in Kombination mit anderen zytostatisch wirksamen Substanzen im Rahmen komplexer Therapieprotokolle angewendet:


Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen in der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.


Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wird Alexan gegebenenfalls in angepasster Dosierung angewendet (siehe Abschnitt 4.4).


Art der Anwendung

Alexanwird meist im Rahmen einer Polychemotherapie (Kombination mit anderen Tumorhemmstoffen) eingesetzt. Alexansollte bevorzugt als intravenöse Infusion (Einfließenlassen in die Vene) angewendet werden.


Bei der Hochdosistherapie sollte bei der Dosisfestlegung das erhöhte Risiko von Komplikationen im Bereich des Zentralnervensystems bedacht werden.


Cytarabin ist hämodialysierbar (durch „Blutwäsche“ entfernbar). Bei dialysepflichtigen Patienten sollte daher Alexannicht unmittelbar vor oder während der Dialyse verabreicht werden.


Alexanliegt als gebrauchsfertige Lösung vor.


Zur Herstellung einer Infusionslösung kann isotonische Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung dienen.


Bei Anwendung von Perfusoren (Infusionspumpen) kann Alexanauch unverdünnt verwendet werden.


Alexan ist zur Einmalentnahme bestimmt.


Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt in Abhängigkeit von der Diagnose.


Wenn bei Ihnen eine größere Menge Alexan angewendet wurde als vorgesehen

Eine chronische Überdosierung kann zu schweren Knochenmarkschäden führen, u. a. mit massiver Blutung, lebensbedrohlichen Infektionen sowie zu Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems).


Dosisbegrenzend ist die Myelotoxizität (Knochenmarkschädigung) von Cytarabin. Bereits im Rahmen der Hochdosistherapie muss bei einer kumulativen Gesamtdosis von etwa 18-36 g pro Therapiezyklus dosisabhängig sowie abhängig unter anderem vom Alter, vom klinischen Zustand und der Knochenmarkreserve des Patienten sowie sonstiger myelotoxischer Zusatztherapie mit schweren Knochenmarktoxizitäten bis zur Myelophthise (Knochenmarkschwund) gerechnet werden, die erst nach 1-2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt. Auch bei Verdacht auf Überdosierung müssen für eine längere Zeit engmaschige Kontrollen des Blutbildes erfolgen.


Cytarabin ist hämodialysierbar (durch „Blutwäsche“ entfernbar). Zur Wirksamkeit in Fällen von Überdosierung liegen jedoch keine Informationen vor.


Therapie bei Überdosierung

Da effektive Gegenmittel nicht zur Verfügung stehen, ist bei jeder Anwendung von Alexan 20 mg/ml größte Vorsicht geboten. Bei Überdosierung werden geeignete therapeutisch unterstützende (supportive) Maßnahmen durchgeführt wie z. B. Blut- oder Thrombozytentransfusionen und Antibiotikatherapie.


Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:


Sehr häufig

kann mehr als 1 Behandelten von 10 betreffen

Häufig

kann bis zu 1 Behandelten von 10 betreffen

Gelegentlich

kann bis zu 1 Behandelten von 100 betreffen

Selten

kann bis zu 1 Behandelten von 1.000 betreffen

Sehr selten

kann bis zu 1 Behandelten von 10.000 betreffen

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar


Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nicht bekannt:Infektionen mit Viren, Bakterien, Pilzen oder Parasiten (meist leichter Ausprägung, können aber auch schwerwiegend sein und manchmal tödlich verlaufen)


Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Lentigo


Herzerkrankungen

Gelegentlich:akute Perikarditis

Sehr selten:Herzmuskelschäden, vorübergehende Störungen des Herzrhythmus


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:Blutbildveränderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Megaloblastose) treten dosisabhängig auf, bei konventionellen Dosen die Leukopenie mit einem Tiefstwert an den Tagen 12 bis 24.Verminderte Retikulozyten, morphologische Veränderungen des Knochenmarks, Hämorrhagien. Die Hochdosistherapie ist mit einer erheblichen Myelotoxizität in Form eines ausgeprägten Mangels aller Blutzellen (Panzytopenie), der 15 bis 25 Tage dauern kann, verbunden.

Gelegentlich:Immunsuppression, Sepsis


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:Appetitlosigkeit (Anorexie), stark erhöhte Harnsäurespiegel (Hyperurikämie)


Erkrankungen des Nervensystems

Zentralnervöse Störungen werden vorwiegend bei der Hochdosistherapie beobachtet und können bei älteren Patienten (über 55 Jahren) häufiger auftreten. Bei Gesamtdosen unter 36 g Cytarabin/m2 Körperoberfläche sind die toxischen Reaktionen des ZNS selten. Dispositionsfaktoren sind hohes Alter, Leber- und Niereninsuffizienz, vorausgegangene ZNS-Behandlung (Bestrahlung, intrathekale Zytostatikaapplikationen) und Alkoholmissbrauch. Die zentralnervösen Störungen sind meist reversibel.

Häufig:zerebrale/zerebellare Störungen (Nystagmus, Dysarthrie, Ataxie, Verwirrtheitszustände) nach hochdosiertem Cytarabin, Kopfschmerzen, Denkstörungen, Somnolenz, Lethargie, Koma, Krampfanfälle

Gelegentlich: periphere Nervenschäden nach hoch dosiertem Cytarabin

Selten:Schwindel, Nervenentzündungen

Sehr selten:In Einzelfällen wurde Fälle von verzögerter progressiver aszendierender Paralyse berichtet.


Nach intrathekaler Applikation von Cytarabin kommt es gelegentlichzu Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und/oder Fieber. Diese Beschwerden können auch Folgezustände des Eingriffs (Lumbalpunktion) sein. Die Symptome sind meist mild und reversibel.


Bei intrathekal applizierten Cytarabin-Dosen über 30 mg/m2 Körperoberfläche kommt es häufigzu neurotoxischen Reaktionen. Insbesondere kann es bei engen Dosisintervallen zu kumulativen Neurotoxizitäten kommen.


Vereinzelte Fälle einer nekrotisierenden Leukenzephalopathie sowie von Paraplegie und Erblindung nach intrathekal appliziertem Cytarabin wurden beschrieben.


Augenerkrankungen

Häufig:Konjunktivitis, Keratitis, Photophobie, Augenbrennen, starker Tränenfluss und Sehbeschwerden, hämorrhagische Konjunktivitis, ulzerative Keratitis. Durch häufiges Spülen der Augen oder prophylaktische Anwendung kortikoidhaltiger Augentropfen können die Beschwerden verhütet bzw. gemildert werden.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:Lungenödeme durch Erhöhung der Permeabilität der Alveolarkapillaren, Atembeschwerden, diffuse interstitielle Pneumonie


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Mukositis, Schleimhautulzerationen (oral, anal), vor allem bei der Hochdosisbehandlung, schwere Diarrhöen mit entsprechendem Kalium- und Eiweißverlust, Übelkeit und Erbrechen (besonders nach schneller intravenöser Injektion), Dysphagie

Gelegentlich:Darmnekrose, nekrotisierende Kolitis, Gasansammlungen in der Darmwand (Pneumatosis cystoides intestinalis). Insbesondere bei der Hochdosistherapie kommt es gelegentlich zu Darmnekrosen mit Ileus und Peritonitis.

Selten: Ösophagusulzeration, Ösophagitis

Nicht bekannt:Darmperforation bei Hochdosis-Therapie


Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Häufig: Nierenfunktionsstörung, Harnverhalt (Harnretention)

Gelegentlich:Anstieg des Plasmakreatinins


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:makulopapulöse Exantheme, Erythrodermien, Erytheme, Haarausfall (Alopezie), Nesselsucht (Urtikaria), Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis). Nach hoch dosiertem Cytarabin entwickeln bis zu 75 % der Patienten ein generalisiertes Erythem, mitunter mit Blasenbildung und Desquamation.

Gelegentlich:brennende Schmerzen an den Handinnenflächen und Fußsohlen


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:Myalgien und/oder Arthralgien im Bereich des Nackens und der Beine

Sehr selten:Das Auftreten einer Rhabdomyolyse wurde beschrieben.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:Gewebeschädigungen und Thrombophlebitis am Injektionsort, Fieber und Halsentzündung

Sehr selten:In Einzelfällen wurde nach hoch dosiertem Cytarabin das Syndrom einer inadäquaten Adiuretin-Inkretion beobachtet.


Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig:Cytarabin-Syndrom, gekennzeichnet durch Fieber, Myalgien, Knochenschmerzen, gelegentlich Brustschmerzen, makulopapulösen Ausschlag, Konjunktivitis und Unwohlsein. Die Symptome treten gewöhnlich 6-12 Stunden nach Applikation auf. Kortikosteroide erwiesen sich als effektiv bei der Prophylaxe dieses Syndroms.

Gelegentlich:allergische Reaktionen vom Soforttyp (Urtikaria, Anaphylaxie)


Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:Anstieg der cholestaseanzeigenden Enzyme, Hyperbilirubinämie

Selten: Gelbsucht

Sehr selten:Einzelne Mitteilungen über das Auftreten von Lebervenenthrombosen (Budd-Chiari-Syndrom) liegen vor. Es können Leberabszesse auftreten. In Einzelfällen wurde über das Auftreten von Pankreatitiden bei der Cytarabin-Hochdosistherapie berichtet.


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt:Ausbleiben der Regelblutung (Amenorrhö), Fehlen von Spermien in der Samenflüssigkeit (Azoospermie)


Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.


Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de


5. Wie ist Alexan aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.


Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.


Aufbewahrungsbedingungen

Nicht über 25 °C lagern.


Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Alexan ist zur Einmalentnahme bestimmt. Nach Anbruch Reste verwerfen.


Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde bei der Mischung mit Natriumchloridlösung für 28 Tage bei 25 °C und 2-8 °C, bei der Mischung mit Glucoselösung für 48 Stunden bei 25 °C und bei der Mischung mit Ringer-Lactat-Lösung für 48 Stunden bei 25 °C und 2-8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden.


Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial muss entsprechend den nationalen Anforderungen beseitigt werden.


6. Inhalt der Packung oder weitere Informationen

Was Alexan enthält

  • Der Wirkstoff ist Cytarabin.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 100 mg Cytarabin.

  • Die sonstigen Bestandteile sind: Milchsäure, Natriumchlorid, Natrium-(S)-lactat-Lösung, Wasser für Injektionszwecke


Wie Alexan aussieht und Inhalt der Packung

Alexan ist eine klare, farblose Lösung.


Alexan ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen mit 5 ml Injektionslösung erhältlich.


Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com


Hersteller

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

4866 Unterach

Österreich


Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Oktober 2013.


ÄA Seite 15 von 15 Oktober 2013

Alexan 20 mg/ml

Fachinformation Alexan 20 mg/ml

Zul.-Nr. 6006451.00.00

Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alexan® 20 mg/ml, Injektionslosung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslosung enthalt 20 mg Cytarabin.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslosung enthalt 100 mg Cytarabin. Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Injektionslosung

Klare, farblose Losung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Alexan 20 mg/ml wird in Kombination mit anderen Zytostatika in konventionellen Dosen eingesetzt zur

•    Remissionseinleitung, Konsolidierung und Erhaltungstherapie akuter, nichtlymphatischer Leukamien

•    Remissionseinleitung und Konsolidierung akuter lymphatischer Leukamien

•    intrathekalen Prophylaxe und Behandlung leukamischer Infiltrationen des Zentralnervensys-tems

•    Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediarem und hohem Malignitatsgrad im Erwachsenenalter

•    Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Alexan 20 mg/ml wird meist im Rahmen einer Polychemotherapie (Kombination mit anderen Tumorhemmstoffen) eingesetzt. Alexan 20 mg/ml kann grundsatzlich als intravenose, intramuskulare, subkutane und intrathekale Injektion oder als intravenose Infusion angewendet werden.

Alexan 20 mg/ml sollte bevorzugt als intravenose Infusion angewendet werden.

Die intramuskulare und subkutane Anwendung wird im Allgemeinen nur bei der Remissionserhaltungstherapie angewendet.

Bei Nieren- und Leberinsuffizienz sind Dosisreduktionen bei konventionellen Dosen nicht erforderlich.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen in der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Bei der Hochdosistherapie sollte bei der Dosisfestlegung das erhohte Risiko von Komplikationen im Bereich des Zentralnervensystems bedacht werden.

Patienten mit eingeschrankter Leber- und/oder Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschrankter Leber- oder Nierenfunktion ist Cytarabin nur mit Vorsicht und gegebenenfalls angepasster Dosierung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Cytarabin ist hamodialysierbar. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte daher Alexan 20 mg/ml nicht unmittelbar vor oder wahrend der Dialyse verabreicht werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt in Abhangigkeit von der Diagnose.

4.3    Gegenanzeigen

Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Leuko-, Thrombo- und Erythrozytopenie nichtmaligner Átiologie stellen ebenfalls eine Kontraindikation dar, es sei denn, der behandelnde Arzt ist der Meinung, dass eine Behandlung fur den Patienten die aussichtsreichste Alternative ist.

Eine Hochdosistherapie mit Cytarabin sollte bei Patienten uber 60 Jahren nur mit besonders strenger Risikoabwagung erfolgen.

Cytarabin sollte wahrend der Schwangerschaft nicht gegeben werden. Wird eine Behandlung wahrend der Stillzeit erforderlich, ist abzustillen (siehe auch Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsma&nahmen fur die Anwendung

Die Behandlung mit Alexan 20 mg/ml zur Induktion und Konsolidierung bei akuten Leukamien soll nur stationar unter Aufsicht von erfahrenen Onkologen erfolgen und bedarf einer sorgfaltigen Uberwachung. RegelmaBige Blutbildkontrollen (insbesondere Thrombo- und Leukozyten) sind erforderlich, ferner die Uberwachung der Leber- und Nierenfunktion sowie der Serum-Harnsaure-Werte. Bei Patienten mit hohen Blastenzahlen oder ausgedehnten Tumormassen (Non-Hodgkin-Lymphome) ist eine Hyperurikamieprophylaxe zu empfehlen. Supportive MaBnahmen sollten zur Verfugung stehen.

Knochenmarkdepression

Cytarabin ist ein starker Suppressor der Knochenmarkfunktion. Bei Patienten mit bereits bestehender Arzneimittel-induzierter Knochenmarkdepression sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden. Patienten, die mit Cytarabin behandelt werden, mussen sorgfaltig medizinisch uberwacht werden, und wahrend der Induktionstherapie sollten die Thrombo- und Leukozytenanzahl taglich bestimmt werden. Knochenmarkuntersuchungen sollten regelmaBig erfolgen, nachdem im peripheren Blut keine Blasten mehr vorhanden sind.

Zur Behandlung von, moglicherweise todlichen, Komplikationen einer Knochenmarksdepression - Infektionen (als Folge einer Granulozytopenie oder anderweitig eingeschrankter Abwehrkrafte) sowie Hamorrhagien (als Folge einer Thrombozytopenie) - sollten entsprechende Moglichkeiten vorhanden sein

Die Behandlung ist abzubrechen oder zu modifizieren, wenn durch die Knochenmarkdepression die Thrombozytenanzahl < 50.000/mm3 oder Granulozytenanzahl < 1.000/mm3 ist. Die Anzahl von Blutzellen im peripheren Blut kann nach Abbruch der Behandlung weiter abfallen und die niedrigsten Werte 5-7 Tage nach Behandlungsende erreichen.

Anaphylaxie

Unter der Behandlung mit Cytarabin kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen. Ein Fall von anaphylaktischem Schock mit akutem Herz-Lungen-Versagen und erforderlicher Reanimation ist aus der Literatur bekannt. Dies geschah unmittelbar nach der i.v. Verabreichung von Cytarabin.

Tumorlyse-Syndrom

Wie andere Zytostatika kann auch Cytarabin nach rascher Lyse von neoplatischen Zellen eine sekundáre Hyperurikámie verursachen. Deshalb sollten die Harnsáurewerte im Blut regelmáBig uberpruft und gegebenenfalls geeignete MaBnahmen ergriffen werden.

Leber- und/oder Nierenfunktion

Bei bereits bestehender Leber- oder Nierenfunktionsstorung kann sich das Risiko einer zentralnervosen Toxizitát erhohen, vor allem bei hoheren Dosierungen. Bei diesen Patienten ist Cytarabin nur mit Vorsicht und mit gegebenenfalls angepasster Dosierung zu verwenden.

Hochdosistherapie

Bei Hochdosisbehandlungen sollten laufende Kontrollen der ZNS- und Lungenfunktion durch Árzte erfolgen, die mit dieser Therapie nachweislich Erfahrung haben. Zur Vermeidung ophthalmologischer Komplikationen sind bei der Hochdosistherapie regelmáBige Spulungen der Augen erforderlich.

Bei einer Hochdosistherapie mit 2-3 g/m2 Cytarabin kann es zu schwerwiegender, teilweise fataler zentralnervoser, gastrointestinaler und pulmonaler Toxizitát kommen. Dabei konnen folgende Reaktionen auftreten: reversible korneale Toxizitát und hámorrhagische Konjunktivitis; meist reversible zerebrale und zerebellare Dysfunktion inklusive Personlichkeitsveránderungen, Somnolenz, Konvulsionen und Koma; schwere gastrointestinale Ulzerationen inklusive Pneumatosis cystoides intestinalis, welche zu Peritonitis, Sepsis und Leberabszess fuhren kann, Darmnekrosen, nekrotisierende Colitis, Leberschaden mit Hyperbilirubinámie. Die pulmonale Toxizitát umfasst insbesondere folgende Reaktionen: Lungenodem und Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).

Das Risiko zentralnervoser Toxizitáten ist bei Patienten mit einer vorausgegangene ZNS-Behandlung wie intrathekale Chemotherapie oder Strahlentherapie erhoht.

Sehr selten kommt es zu schwerem Exanthem mit Desquamation.

Bei erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukámie traten nach Verabreichung von hochdosiertem Cytarabin mit Daunorubicin und Asparaginase seltene Fálle von peripheren motorischen und sensorischen Neuropathien auf. Engmaschige Uberwachung und eine allfállige Dosisanpassung werden empfohlen, um irreversible neurologische Scháden zu verhindern.

Bei experimenteller Hochdosistherapie mit Cytarabin und Cyclophosphamid zur Vorbereitung von Knochenmarktransplantationen wurden Fálle von Kardiomyopathie mit teilweise fatalem Ausgang beobachtet.

Bei Hochdosistherapie kann die rasche intravenose Verabreichung zu Ubelkeit und stundenlang anhaltendem Erbrechen fuhren. Durch Verabreichung als Infusion kann dies gemildert werden.

Kombinationstherapie

Bei der Anwendung von Cytarabin in konventionellen Dosen in Kombination mit anderen Praparaten kann es zu Abdominalschmerzen (Peritonitis) und Guajaktest positiver Colitis mit gleichzeitiger Neuropathie und Thrombozytopenie kommen, wobei die Patienten auf eine medikamentose Therapie ansprechen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukamie werden seltene Falle verspateter progressiver aszendierender Paralyse mit Todesfolge nach gleichzeitiger intrathekaler und intravenoser Verabreichung von Cytarabin in Kombination mit anderen Praparaten berichtet.

Bei Patienten die mit Cytarabin in Kombination mit anderen Praparaten behandelt werden, kann es zu einer akuten Pankreatitis kommen.

Weitere VorsichtsmaBnahmen

Wahrend einer Therapie mit Cytarabin sind regelmaBige Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie der Knochenmarkfunktion unerlasslich.

Wenn Cytarabin sowohl intrathekal als auch intravenos verabreicht wird, erhoht sich das Risiko einer Ruckenmarkstoxizitat.

Die intrathekale Anwendung von Cytarabin kann systemische toxische Wirkungen haben, weshalb eine sorgfaltige Kontrolle der hamatologischen Parameter angezeigt ist.

Eine Extravasation von Cytarabin wahrend der intravenosen Anwendung muss vermieden werden, es konnten schwere lokale Gewebsschaden auftreten. Bei Anzeichen einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.

Bei schweren gastrointestinalen Reaktionen sind antiemetische und supportive MaBnahmen indiziert.

Wegen der ausgepragten Knochenmarkdepression sollte bei der Induktions- und Konsolidierungstherapie eine Unterbringung des Patienten in steriler Isolation erfolgen.

Wahrend einer Therapie mit Alexan 20 mg/ml sollten keine Impfungen mit lebenden Erregern durchgefuhrt werden. Bei, durch Chemotherapeutika wie Cytarabin, immunosuppremierten Patienten, kann die Verabreichung von Lebendimpfstoffen zu schwerwiegenden oder todlichen Infektionen fuhren. Totimpfstoffe konnen verabreicht werden, jedoch kann die Immunantwort auf diese Impfungen vermindert sein.

Bei der Therapie mit Alexan 20 mg/ml besteht ebenso wie bei der Behandlung mit anderen Tumorhemmstoffen aufgrund der Knochenmarkhemmung das Risiko von Blutungskomplikationen und gefahrlichen Infektionen. Bei der Hochdosistherapie kommen Storungen der ZNS-Funktion, Magen-Darm-Storungen, Leberschaden, Hautreaktionen und Augenbeschwerden hinzu.

Leber- und Niereninsuffizienz gelten als pradisponierend fur erhohte ZNS-Toxizitat von Cytarabin.

Bei Anzeichen einer ZNS-Toxizitat ist eine besondere Risikoabwagung zu empfehlen, ebenso bei Hinweisen auf die Entwicklung einer Allergie.

Cytarabin ist eine teratogene und mutagene Substanz.

Haut- und Schleimhautkontakte, insbesondere im Bereich der Augen, sind zu vermeiden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Myelotoxische Interaktionen mit anderen knochenmarktoxischen Therapiemodalitáten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) sind bei entsprechender Komedikation zu erwarten.

Bei Patienten, die auch Digoxin erhalten, sind wáhrend der Cytarabintherapie die Digoxinspiegel laufend zu uberwachen. Mit p-Acetyldigoxin findet sich eine Herabsetzung des Glykosid-Plasmaspiegels und der Glykosid-Urinausscheidung. Andere Digitalispraparate sind nicht untersucht. Eine Digitalisierung sollte unter regelmá&iger Uberwachung der Plasmaspiegel in den ersten 4-6 Wochen erfolgen.

Gentamicin-Antagonismus: Cytarabin scheint in vitro (im Laborversuch) die Empfindlichkeit von K. pneumoniae gegenuber Gentamicin zu vermindern. Bei Nichtansprechen auf Gentamicin ist gegebenenfalls ein Wechsel des Antibiotikums angezeigt.

In Einzelfállen wurde gezeigt, dass die antimykotische Aktivitát von Flucytosin durch Cytarabin gehemmt werden kann. Daher sollte Flucytosin nicht zusammen mit Cytarabin angewendet werden.

Cytarabin kann mit der Bestimmung des Proteinanteils in der Zerebrospinalflussigkeit durch Turbidimetrie (Trubungsmessung) oder mittels Folin-Ciocalteu-Methode interferieren.

4.6    Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Cytarabin verursacht vermutlich schwerwiegende Schádigungen des Ungeborenen, wenn es wáhrend der Schwangerschaft angewendet wird. Cytarabin darf nicht wáhrend der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (vitale Indikation). Wird in diesem Fall eine schwangere Patientin behandelt, sollte eine medizinische Beratung uber das mit der Behandlung verbundene Risiko von schádigenden Wirkungen fur das Kind erfolgen. Frauen sollten wáhrend der Behandlung mit Alexan 20 mg/ml nicht schwanger werden. Tritt wáhrend der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Moglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Stillzeit

Wáhrend der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Fertilitat

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizitát von Cytarabin durchgefuhrt. Bei Patienten die mit Cytarabin behandelt werden kann es, besonders in Kombination mit Alkylanzien, zu Amenorrho oder Azoospermie als Folge einer Unterdruckung der Gonaden kommen. Diese Nebenwirkungen scheinen im Allgemein von der Dosis und Lánge der Behandlung abhángig zu sein und konnen reversibel sein (siehe Abschnitt 4.8).

Cytarabin kann erbgutschádigend wirken. Mánnern, die mit Alexan 20 mg/ml behandelt werden, wird daher empfohlen, wáhrend der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Moglichkeit einer irreversiblen Infertilitát nach einer Therapie mit Alexan 20 mg/ml uber eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von

MaschinenCytarabin hat keinen Einfluss auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fáhigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Dennoch konnen diese Fahigkeiten bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, eingeschrankt sein. Patienten sollten hieruber entsprechend informiert werden und dazu angewiesen werden Autofahren oder das Bedienen von Maschinen zu vermeiden, falls sie betroffen sind.

4.8 Nebenwirkungen

Die durch Cytarabin hervorgerufenen Nebenwirkungen sind abhangig von der Dosierung, der Anwendungsart und der Therapiedauer. Die wichtigste Nebenwirkung von Cytarabin ist die Knochenmarkdepression. Am haufigsten treten gastrointestinale Nebenwirkungen auf.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Haufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr haufig Haufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt


(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Systemorgan klasse nach MedDRA

Sehr haufig

Haufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Infektionen

und

parasitare

Erkrankunge

n

virale, bakterielle, parasitare und Pilzinfektionen

Gutartige,

bosartige

und

unspezifisch

e

Neubildunge n (einschl. Zysten und Polypen)

Lentigo

Erkrankunge n des Blutes und des Lymphsyste ms

Leukopenie,

Thrombozytope

nie, Anamie,

Megaloblastose,

verminderte

Retikulozyten,

morphologische

Veranderungen

des

Knochenmarks,

Myelotoxizitat,

Hamorrhagien

Immunsuppr

ession,

Sepsis

Erkrankunge n des

Immunsyste

ms

Cytarabin-Syndrom (gekennzeich net durch Fieber,

allergische

Reaktionen

vom

Soforttyp

(Urtikaria,

Myalgien,

Knochensch

merzen,

gelegentlich

Brustschmer

zen,

makulopapul

osen

Ausschlag,

Konjunktivitis

und

Unwohlsein)

Anaphylaxie)

Stoffwechsel-

und

Ernahrungsst

orungen

Anorexie,

Hyperurikamie

Erkrankunge n des

Nervensyste

ms

zerebrale/zereb ellare Storungen (Nystagmus, Dysarthrie, Ataxie,

Verwirrtheitszust

ande) nach

hochdosiertem

Cytarabin,

Kopfschmerzen,

Denkstorungen,

Somnolenz,

Lethargie,

Koma,

Krampfanfalle

periphere Nervenschad en (nach hochdosierte m Cytarabin)

Schwindel,

Nervenentz

undungen

verzogerte

progressive

aszendierende

Paralyse;

nekrotisierend

e

Leukenzephal opathie, Paraplegie und Erblindung bei intrathekaler Anwendung

Augenerkran

kungen

Konjunktivitis,

Keratitis,

Photophobie,

Augenbrennen,

starker

Tranenfluss und Sehbeschwerde n,

hamorrhagische

Konjunktivitis,

ulzerative

Keratitis

Herzerkranku

ngen

akute

Perikarditis

Herzmuskelsc

haden,

vorubergehend e Storungen des

Herzrhythmus

Erkrankunge n der

Atemwege,

Lungenodem e durch Erhohung der

des

Brustraums

und

Mediastinum

s

Permeabilitat

der

Alveolarkapill

aren,

Atembeschw erden, diffuse interstitielle Pneumonie

Erkrankunge n des

Gastrointesti

naltrakts

Mukositis, Schleimhautulze rationen (oral, anal), vor allem bei der

Hochdosisbeha ndlung; schwere Diarrhoen mit entsprechende m Kalium- und EiweiBverlust; Ubelkeit und Erbrechen (besonders nach schneller intravenoser Injektion); Dysphagie

Darmnekrose n, bei

Hochdosis-Therapie mit Ileus und Peritonitis, nekrotisieren de Kolitis, Pneumatosis cystoides intestinalis

Osophagus

ulzeration,

Osophagitis

Darmperforatio n bei

Hochdosis-

Therapie

Leber- und

Gallenerkran

kungen

Anstieg der

cholestaseanzei

genden

Enzyme,

Hyperbilirubina

mie

Gelbsucht

Lebervenenthr

ombosen

(Budd-Chiari-

Syndrom),

Leberabszess

e,

Pankreatitiden (bei der Hochdosisther apie)

Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzell gewebes

makulopapulose

Exantheme,

Erythrodermien,

Erytheme,

Alopezie,

generalisiertes

Erythem,

mitunter mit

Blasenbildung

und

Desquamation

(nach

hochdosiertem Cytarabin bei bis zu 75 % der Patienten),

brennende Schmerzen an den Handinnenfla chen und FuBsohlen

Urtikaria,

Vaskulitis

Skelettmusku

latur-,

Bindegewebs - und

Knochenerkr

ankungen

Myalgien und/oder Arthralgien im Bereich des Nackens und der Beine

Rhabdomyolys

e

Erkrankunge n der

Geschlechtso rgane und der

Brustdruse

Amenorrho,

Azoospermie

Erkrankunge n der Nieren und der Harnwege

Nierenfunktions

storungen,

Harnretention

Anstieg des

Plasmakreati

nins

Allgemeine Erkrankunge n und

Beschwerden

am

Verabreichun

gsort

Gewebeschadig ungen und Thrombophlebiti s am

Injektionsort,

Fieber,

Halsentzundung

Syndrom einer

inadaquaten

Adiuretin-

Sekretion

(nach

hochdosiertem

Cytarabin)

Infektionen und parasitare Erkrankungen

Virale, bakterielle, parasitare und Pilzinfektionen konnen bei der Behandlung mit Cytarabin, allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Substanzen, nach Gabe von immunsuppressiven Dosen, die die zellulare oder humorale Abwehr beeintrachtigen, auftreten. Diese Infektionen konnen leicht sein aber auch schwerwiegend und manchmal todlich.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Blutbildveranderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anamie, Megaloblastose) treten haufig und dosisabhangig auf, bei konventionellen Dosen die Leukopenie mit einem Tiefstwert an den Tagen 12-24. Die Hochdosistherapie ist mit einer erheblichen Myelotoxizitat in Form einer ausgepragten Panzytopenie, die 15-25 Tage dauern kann, verbunden.

Erkrankungen des Immunsystems

Die Symptome eines Cytarabin-Syndroms treten gewohnlich 6-12 Stunden nach Applikation auf. Kortikosteroide erwiesen sich als effektiv bei der Prophylaxe dieses Syndroms.

Erkrankungen des Nervensystems

Zentralnervose Storungen werden vorwiegend bei der Hochdosistherapie beobachtet und treten bei 3-37 % der behandelten Patienten auf. Bei alteren Patienten (> 55 Jahre) kann die Inzidenz sogar noch hoher sein. Bei Gesamtdosen unter 36 g Cytarabin/m2 sind die toxischen Reaktionen des ZNS selten. Dispositionsfaktoren sind hohes Alter, Leber- und Niereninsuffizienz, vorausgegangene ZNS-Behandlung (Bestrahlung, intrathekale Zytostatikaapplikationen) und Alkoholmissbrauch. Die zentralnervosen Storungen sind meist reversibel.

Inthrathekale Anwendung

Nach intrathekaler Applikation von Cytarabin kommt es gelegentlich zu Ubelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und/oder Fieber. Diese Beschwerden konnen auch Folgezustande der Lumbalpunktion sein. Die Symptome sind meist mild und reversibel.

Bei intrathekal applizierten Cytarabin-Dosen uber 30 mg/m2 kommt es haufig zu neurotoxischen Reaktionen. Insbesondere kann es bei engen Dosisintervallen zu kumulativen Neurotoxizitaten kommen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Augenerkrankungen

Durch haufiges Spulen der Augen oder prophylaktische Anwendung kortikoidhaltiger Augentropfen konnen die Beschwerden verhutet bzw. gemildert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grower Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung uber das aufgefuhrte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Uberdosierung

Eine chronische Uberdosierung kann zu schweren Knochenmarkdepressionen fuhren, u. a. mit massiver Hamorrhagie und lebensbedrohlichen Infektionen sowie zu Neurotoxizitat.

Dosislimitierend ist die Myelotoxizitat von Cytarabin. Bereits im Rahmen der Hochdosistherapie muss bei einer kumulativen Gesamtdosis von etwa 18-36 g Cytarabin pro Therapiezyklus dosisabhangig sowie abhangig unter anderem vom Alter, vom klinischen Zustand und der Knochenmarkreserve des Patienten sowie sonstiger myelotoxischer Zusatztherapie mit schweren Knochenmarktoxizitaten bis zur Myelophthise gerechnet werden, die erst nach 1-2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt. Die 12-malige Verabreichung einer Dosis von 4,5 mg/m2 als i.v. Infusion uber 1 Stunde, im Abstand von jeweils 12 Stunden, fuhrt zu irreversibler und todliche verlaufender zentralnervoser Toxizitat.

Auch bei Verdacht auf Uberdosierung mussen fur eine langere Zeit engmaschige hamatologische Kontrollen erfolgen. Da effektive Gegenmittel nicht verfugbar sind, ist bei jeder Applikation groBte Vorsicht geboten. Bei Uberdosierung werden geeignete supportive MaBnahmen (z. B. Blut- oder Thrombozytentransfusionen, Antibiotikatherapie) durchgefuhrt.

Im Falle einer versehentlichen schweren Uberdosierung bei inthrathekaler Anwendung, muss die Zerebrospinalflussigkeit mit isotonischer Kochsalzlosung ausgetauscht werden.

Cytarabin ist hamodialysierbar. Zur Wirksamkeit bei Uberdosierung liegen jedoch keine Informationen vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum aus der Reihe der Antimetabolite ATC-Code: L01BC01

In der Literatur gebrauchliche Synonyme sind Cytarabin (INN), Cytosin-Arabinosid, 1-Arabinofuranosylcytosin, Ara-C.

Die chemische Bezeichnung fur dieses synthetische Nukleosid lautet 4-Amino-1-(B-D-arabinofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on. Es unterscheidet sich von dem naturlichen DNS-Baustein Cytidin nur durch sterische Vertauschung der OH-Gruppe am C2'-Atom. Die chemische Summenformel ist C9H1305N3, das Molgewicht betragt 243,22.

In wassriger Losung ist Cytarabin instabil und geht in saurem Milieu in Uracil-Arabinosid (Ara-U) uber, im stark alkalischen Bereich erfolgt eine Offnung des Pyrimidinrings. Am stabilsten ist es in neutraler oder schwach alkalischer Losung.

Die antineoplastische Wirkung von Cytarabin beruht auf einer selektiven Hemmung der DNS-Synthese, vor allem in der S-Phase. Cytarabin wird als Pyrimidin-Antagonist intrazellular in das Arabinosylcytosintriphosphat (Ara-CTP) umgewandelt. Ara-CTP hemmt kompetitiv DNS-Polymerasen. Daruber hinaus wird die DNS-Synthese durch Einbau von Cytarabin in die DNS gehemmt. Die zytostatische Wirkung des Cytarabins erfolgt dosisabhangig entweder unmittelbar in der S-Phase oder durch eine protrahierte Hemmung der DNS-Synthese.

Fur Cytarabin sind zahlreiche Resistenzmechanismen bekannt: Hemmung des Membrantransportes, Mangel an phosphorylierenden Enzymen, erhohte Aktivitat inaktivierender Enzyme, verminderte Affinitat der DNS-Polymerase oder erhohter dCTP-Pool.

Entscheidend fur die zytotoxische Wirkung sind anhaltend hohe intrazellulare Ara-CTP-Konzentrationen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei oraler Gabe von Cytarabin sind messbare Blutspiegel nicht nachweisbar. Nach intravenoser Gabe wird Cytarabin durch die Cytidin-Desaminase in der Leber und in anderen Geweben rasch und nahezu vollstandig zu dem inaktiven Uracil-Metaboliten Ara-U abgebaut.

Die initiale Halbwertszeit betragt 1,4-7,5 Minuten. Die terminale Plasmahalbwertszeit betragt ca. 10-200 Minuten, im Durchschnitt 120 Minuten. Aus dem Liquor wird Cytarabin wegen der geringen Desaminase-Aktivitat im ZNS nur langsam mit einer Halbwertszeit von 2-11 Stunden eliminiert.

Bei kontinuierlicher intravenoser Infusion konventioneller Dosen (100-200 mg Cytarabin/m2 KOF) werden Konzentrationen von 0,04-0,6 pMol/l erreicht. Bei s.c. Injektion werden Plasmapeaks innerhalb von 20-60 Minuten erreicht, die dann biphasisch abfallen. Die Kinetik ist mit der nach i.v. Bolusinjektion vergleichbar, wobei die Bioverfugbarkeit bei beiden Anwendungen gleich ist. Zur Uberwindung von Cytarabin-Resistenzen werden Hochdosisbehandlungen (> 1 g Cytarabin/m2 KOF) durchgefuhrt, meist in Form einer 6-tagigen Gabe von 1-3 g Cytarabin/m2 KOF alle 12 Stunden als 1- bis 2-Stunden-Infusion. Dabei werden Cytarabin-Plasmaspiegel von 10-140 pMol/l erreicht. Ein kleiner Teil des Cytarabins wird intrazellular mithilfe von Kinasen zu dem aktiven Metaboliten Ara-CTP phosphoryliert. Die PlasmaeiweiBbindung des Cytarabins betragt 2-20 %.

Cytarabin passiert die Blut-Liquor-Schranke. Im Liquor findet man bei Dauerinfusion 10-40 % der Plasmakonzentrationen.

Die Elimination des Cytarabins aus dem Plasma geht mit seiner Metabolisierung einher. Nach konventionellen oder hohen Dosen werden nur 4-10 % der applizierten Dosen als unverandertes Cytarabin renal ausgeschieden, wahrend 71-96 % in den ersten 24 Stunden als Ara-U im Urin erscheinen.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizitat

Untersuchungen zur akuten Toxizitat ergaben folgende LD50-Werte:

Maus

ca. 2.000 mg Cytarabin/kg i.v.

>    5.000 mg Cytarabin/kg i.p.

1.930 mg Cytarabin/kg p.o. Weibchen 3.550 mg Cytarabin/kg p.o. Mannchen

Ratte

>    1.000 mg Cytarabin/kg i.p.

Rhesusaffe

>    2.000 mg Cytarabin/kg i.v.

Subchronische und chronische Toxizitat

Die durchgefuhrten Untersuchungen zur subchronischen Toxizitat (8 Tage bis maximal 4 Wochen) an Mausen, Ratten, Hunden und Affen entsprechen teilweise nicht dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand. Es wurden vor allem Knochenmarkdepressionen mit Blutveranderungen (Leukopenien) beobachtet.

Es liegen keine Untersuchungen zur chronischen Toxizitat von Cytarabin vor.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Cytarabin ist im Tierversuch mutagen. Im Menschen sind vermehrt Chromosomenschaden in peripheren Lymphozyten nach Behandlung mit Cytarabin beobachtet worden.

Langzeituntersuchungen zum tumorerzeugenden Potenzial liegen nicht vor. Untersuchungen uber 6 Monate an Mausen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein erhohtes tumorerzeugendes Potenzial.

Reproduktionstoxizitat

Cytarabin hat bei mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Es traten Anomalien an Skelett, Augen, Gehirn und Nieren auf. Beim Menschen liegen unzureichende Daten vor. Das relative Fehlbildungsrisiko betragt ca. 1:8. Bisher beobachtete Anomalien betrafen Extremitaten, das áu&ere Ohr und den Gehorgang. Die Exposition im 3. Trimester der Schwangerschaft kann zu Wachstumsretardierung und Panzytopenie beim Feten/Neugeborenen fuhren oder beitragen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

•    Milchsaure

•    Natriumchlorid

•    Natriumlactat-(S)-Losung

•    Wasser fur Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitaten

/n-v/řro-inkompatibilitáten bestehen mit Fluorouracil, Gentamicin, Penicillin G, Oxacillin, Heparin (nicht bei Fertiglosung), insulin, Methylprednisolon und Methotrexat.

Das Arzneimittel darf auBer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgefuhrten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

Die chemische und physikalische Stabilitát der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde bei der Mischung mit Natriumchlorid fur 28 Tage bei 25 °C und 2-8 °C, bei der Mischung mit Glucoselosung fur 48 Stunden bei 25 °C und bei der Mischung mit Ringer-Lactat-Losung fur 48 Stunden bei 25 °C und 2-8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Losung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender fur die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht lánger als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaftnahmen fur die Aufbewahrung

Nicht uber 25 °C lagern.

Das Beháltnis im Umkarton aufbewahren, um den inhalt vor Licht zu schutzen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdunnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

10 Durchstechflaschen mit 5 ml injektionslosung

6.6    Besondere Vorsichtsmaftnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Alexan 20 mg/ml liegt als gebrauchsfertige Losung vor.

Zur Herstellung einer Infusionslosung kann isotonische Natriumchloridlosung oder 5%ige Glucoselosung dienen.

Bei Anwendung von Perfusoren kann Alexan 20 mg/ml auch unverdunnt verwendet werden.

Alexan 20 mg/ml kann in der vorliegenden Form unverándert intrathekal, lumbal oder ventrikulár verabreicht werden. Empfohlen wird ein Aufziehen von 5-8 ml Liquorpunktat, Mischen mit der injektionslosung in der Spritze und langsame Reinjektion.

Bei der Zubereitung und Anwendung sind SicherheitsmaBnahmen fur gefáhrliche Stoffe einzuhalten, und die allgemeinen Richtlinien fur sicheren Umgang mit Zytostatika mussen beachtet werden.

Alexan 20 mg/ml ist zur Einmalentnahme bestimmt. Nach Anbruch Reste verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Bei Temperaturen unterhalb 15 °C kann die Losung auskristallisieren. Trube Losungen und solche, die einen Niederschlag zeigen, sind von der Anwendung auszuschlieSen. Nur klare Losungen verwenden!

7. INHABER DER ZULASSUNG

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG MondseestraSe 11 4866 Unterach Osterreich

Mitvertrieb:

NeoCorp GmbH IndustriestraSe 25 83607 HolzkirchenHexal AG IndustriestraSe 25 Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

6006451.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÁNGERUNG DER ZULASSUNG

26. Oktober 1970 / 20. Januar 2005

10. STAND DER INFORMATION

| Juni-Oktober 2013

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

| AA Seite 14 von 14 Juni Oktober 2013

Alexan 20 mg/ml