Document: 08.08.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 20.11.2014   Fachinformation (deutsch)
• 08.08.2008   Fachinformation (deutsch)

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1.3.1.1.b SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS (Germany)

FACHINFORMATION

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Allegro^®
2,5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 2,5 mg Frovatriptan (als Succinat-Monohydrat).

Sonstiger Bestandteil: ca. 100 mg Lactose pro Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Runde bikonvexe weiße Filmtablette mit eingeprägtem „m“ auf der einen Seite und „2.5“ auf der anderen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Akutbehandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit oder ohne Aura.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemeines

Frovatriptan soll so früh wie möglich nach Einsetzen des Migränekopf­schmerzes eingenommen werden, ist aber auch bei Einnahme zu einem späteren Zeitpunkt wirksam. Frovatriptan soll nicht prophylaktisch ange­wendet werden. Die Filmtabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Wasser eingenommen werden.

Wenn ein Patient nicht auf die erste Frovatriptan-Dosis anspricht, soll für denselben Migräneanfall keine zweite Dosis eingenommen werden, da hierfür kein Nutzen nachgewiesen werden konnte.

Bei späteren Migräneanfällen kann Frovatriptan erneut verwendet werden.

Erwachsene (18 bis 65 Jahre)

Die empfohlene Einzeldosis ist 2,5 mg Frovatriptan.

Falls die Migräne nach einer initialen Besserung erneut auftritt, kann eine zweite Dosis eingenommen werden, vorausgesetzt, es sind mindestens 2 Stunden nach Einnahme der ersten Dosis vergangen.

Die Gesamttagesdosis darf 5 mg pro Tag nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Zum Einsatz von Frovatriptan bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Zum Einsatz von Frovatriptan bei Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Daher wird die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht erforderlich (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichten bis mäßig schweren Leberfunktionsstörungen nicht erforderlich (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Frova­triptan kontraindiziert (siehe 4.3 Gegenanzeigen).

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Frovatriptan oder einen der sonstigen Bestandteile.

- Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, ischämischer Herzkrankheit, koronarem Vasospasmus (z. B. Prinzmetal-Angina), peripherer Gefäßerkrankung, Patienten mit Symptomen oder Zeichen einer ischämischen Herzkrankheit.

- Mäßig schwere oder schwere Hypertonie, unkontrollierte leichte Hypertonie.

- Früherer cerebrovaskulärer Insult (Apoplexie) oder frühere transitorische ischämische Attacke (TIA).

- Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).

- Gleichzeitige Verabreichung von Frovatriptan mit Ergotamin oder Ergotamin-Derivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5‑Hydroxytryptamin(5‑HT₁)-Rezeptor-Agonisten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Frovatriptan soll nur bei gesicherter Diagnose einer Migräne angewendet werden.
Frovatriptan ist nicht für die Behandlung von hemiplegischer, basilarer oder ophthalmoplegischer Migräne bestimmt.

Wie bei anderen Behandlungen von Migräneanfällen ist bei Patienten ohne frühere Migränediagnose oder bei Migräne-Patienten mit atypischen Symptomen vor Behandlung der Kopfschmerzen der Ausschluss anderer, potentiell schwerwiegender, neurologischer Erkrankungen erforderlich. Es ist zu beachten, dass Migränepatienten ein erhöhtes Risiko für bestimmte cerebrovaskuläre Erkrankungen (z. B. Apoplexie oder TIA) aufweisen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Frovatriptan bei Anwendung während der Auraphase, vor Eintritt der Kopfschmerzphase der Migräne, ist nicht bestätigt worden.

Wie bei anderen 5‑HT₁-Rezeptor-Agonisten darf Frovatriptan ohne eine vorherige kardiovaskuläre Untersuchung nicht an Patienten verabreicht werden, die Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung (KHK) aufweisen, einschließlich solcher Patienten, die starke Raucher sind oder sich einer Nikotinsubstitutionstherapie unterziehen (siehe 4.3 Gegenan­zeigen). Besondere Aufmerksamkeit muss dabei Frauen in der Postmeno­pause und Männern über 40 Jahren mit diesen Risikofaktoren gewidmet werden.
Möglicherweise wird durch die kardiovaskulären Untersuchungen nicht jeder Patient mit einer kardiovaskulären Erkrankung erkannt. In sehr selte­nen Fällen traten unter Einnahme von 5‑HT₁-Rezeptor-Agonisten auch bei Patienten ohne zugrundeliegende kardiovaskuläre Erkrankung schwer­wiegende kardiale Nebenwirkungen auf.

Nach der Verabreichung von Frovatriptan kann es zu vorübergehenden Symptomen wie Schmerzen und Engegefühl im Brustraum kommen, die intensiv sein können und eventuell in den Halsbereich ausstrahlen (siehe 4.8 Nebenwirkungen).

Wenn diese Symptome als Hinweis auf eine ischämische Herzerkrankung zu werten sind, dürfen keine weiteren Dosen Frovatriptan verabreicht werden und es sind zusätzliche Untersuchungen durchzuführen.

Es wird empfohlen, nach Verabreichung von Frovatriptan vor Anwendung eines Arzneimittels auf Ergotaminbasis 24 Stunden zu warten. Nach Verabreichung eines Arzneimittels auf Ergotaminbasis sollten mindestens 24 Stunden vergehen, bevor Frovatriptan verabreicht wird (siehe 4.3 Gegenanzeigen und 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Im Falle zu häufiger Einnahme (wiederholte Einnahme über mehrere Tage hintereinander, was einem nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch ent­spricht) kann der Wirkstoff akkumulieren, was zu vermehrten Neben­wirkungen führt.
Der Dauergebrauch von Kopfschmerzmitteln jeglicher Art kann diese verschlimmern. Wenn dieser Fall eintritt oder der Verdacht darauf besteht, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung unterbrochen wer­den. Die Möglichkeit eines Medikamentenübergebrauchs-Kopfschmerzes sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz (oder gerade aufgrund) der regelmäßigen Einnahme von Kopfschmerzmitteln unter häufigen oder täglichen Kopfschmerzen leiden.

Die empfohlene Dosis für Frovatriptan darf nicht überschritten werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Deshalb sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Bei gemeinsamer Anwendung von Triptanen (5‑HT₁-Rezeptor-Agonisten) und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können möglicherweise häufiger Nebenwirkungen auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

• Gemeinsame Anwendung Kontraindiziert

Ergotamin und Ergotamin-Derivate (einschließlich Methysergid) und andere 5‑HT₁-Rezeptor-Agonisten

Risiko von Hypertonie und Konstriktion der Koronararterien aufgrund additiver vasokonstriktiver Wirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung im selben Migräneanfall (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Die Wirkungen können additiv sein. Es wird empfohlen, nach Verabrei­chung von Arzneimitteln auf Ergotaminbasis mindestens 24 Stunden zu warten, bevor Frovatriptan verabreicht wird. Ebenso wird empfohlen, nach Verabreichung von Frovatriptan 24 Stunden zu warten, bevor ein Arznei­mittel auf Ergotaminbasis verabreicht wird (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

• Gemeinsame Anwendung nicht empfohlen

Monoaminoxidase-Hemmer

Frovatriptan ist kein Substrat für MAO‑A, ein potentielles Risiko eines Serotonin-Syndroms oder einer Hypertonie kann jedoch nicht ausge­schlossen werden (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

• Gemeinsame Anwendung erfordert Vorsicht

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin)

Potentielles Risiko einer Hypertonie, koronaren Vasokonstriktion oder eines Serotonin-Syndroms
Die strenge Einhaltung der empfohlenen Dosis ist unabdingbar für die Verhinderung dieses Syndroms.

Methylergometrin

Risiko einer Hypertonie, Konstriktion von Koronararterien

Fluvoxamin

Fluvoxamin ist ein potenter Hemmstoff für Cytochrom CYP1A2 und kann die Blutkonzentration von Frovatriptan um 27 – 49 % erhöhen.

Orale Kontrazeptiva

Bei Frauen, die orale Kontrazeptiva eingenommen hatten, waren die Frovatriptan-Konzentrationen 30 % höher als bei denen, die keine einnahmen. Es wurde kein Anstieg der Nebenwirkungshäufigkeit berichtet.

Hypericum perforatum (Johanniskraut, peroral)

Wie bei anderen Triptanen kann das Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms möglicherweise erhöht sein.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Schwangere ist die Sicherheit von Frovatriptan nicht belegt.
Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Frovatriptan sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig.

Stillzeit

Frovatriptan und/oder seine Metaboliten werden in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Die maximale Konzentration in der Milch ist dabei um das Vierfache höher als im Blut. Obwohl nicht bekannt ist, ob Frovatriptan oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, wird die Einnahme von Frovatriptan durch stillende Frauen nicht empfohlen, außer wenn es unbedingt erforderlich ist. In diesem Fall ist ein zeitlicher Abstand von 24 Stunden einzuhalten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Sowohl eine Migräne als auch die Behandlung mit Frovatriptan können Schläfrigkeit verursachen. Den Patienten sollte empfohlen werden, ihre Fähigkeit zur Bewältigung komplexer Aufgaben, wie Autofahren, während der Migräneanfälle und nach Frovatriptan-Gabe abzuwägen.

4.8 Nebenwirkungen

Frovatriptan wurde über 2700 Patienten in der empfohlenen Dosis von 2,5 mg verabreicht und dabei waren die häufigsten Nebenwirkungen (< 10 %) Schwindel, Müdigkeit, Parästhesie, Kopfschmerz und Hitzewallun­gen. Die in klinischen Studien mit Frovatriptan berichteten Nebenwirkungen waren vorübergehend, im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und gingen spontan wieder zurück. Einige dieser Nebenwirkungen können auch durch die Migräne selbst hervorgerufen sein.

Die untenstehende Tabelle enthält alle unerwünschten Wirkungen, die als durch die Behandlung mit 2,5 mg Frovatriptan bedingt beurteilt worden sind und in den vier placebokontrollierten Studien häufiger als unter Placebo auftraten. Sie sind nach absteigender Inzidenz und nach Organsystem­klassen aufgeführt. Es liegen keine Nebenwirkungen der Kategorien „Sehr häufig“ (≥ 1/10), „Sehr selten“ (≥ 1/10.000) und „Nicht bekannt“ vor.

ORGANSYSTEM­KLASSE	Häufig ≥ 1/100 - < 1/10	Gelegentlich ≥ 1/1000 - < 1/100	Selten ≥ 1/10.000 - < 1/1000
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Lymphadenopathie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen		Dehydratation	Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen		Angst, Schlaflosig­keit, Verwirrtheits­zustand, Nervosität, Agitiertheit, Depres­sion, Depersonali­sation	Abnormale Träume, Persönlichkeitsstö­rungen
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Parästhe­sien, Kopfschmerzen, Somnolenz, Dysästhe­sie, Hypoästhesie	Geschmacksstörun­gen, Tremor, Auf­merksamkeitsstö­rungen, Lethargie, Hyperästhesie, Sedierung, Vertigo, unwillkürliche Mus­kelkontraktionen	Amnesie, erhöhter Muskeltonus, ernie­drigter Muskeltonus, Hyporeflexie, Bewe­gungsstörungen
Augenerkrankun­gen	Sehstörungen	Augenschmerzen, Augenreizung, Photophobie	Nachtblindheit
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Tinnitus, Ohren­schmerzen	Ohrbeschwerden, Ohrenerkrankung, Ohrenjucken, Hyper­akusis
Herzerkrankungen		Palpitationen, Tachykardie	Bradykardie
Gefäßerkrankungen	Hitzewallung mit Haut­rötung (Flush)	peripheres Kälte­gefühl, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Engegefühl des Halses	Rhinitis, Sinusitis, Pharyngolaryngeal­schmerzen	Nasenbluten, Schluck­auf, Hyperventilation, Atemerkrankung, Rachenreizung
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	Übelkeit, Mundtrocken­heit, Dyspepsie, Abdominalschmerzen	Diarrhö, Dysphagie, Blähungen/Flatulenz, Magenbeschwerden, aufgetriebener Bauch	Verstopfung, Aufsto­ßen, gastroösopha­geale Refluxkrankheit, Reizdarmsyndrom, Lippenbläschen, Lippenschmerzen, Ösophagospasmus, peptische Ulcera, Schmerzen der Spei­cheldrüsen, Stomati­tis, Zahnschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes	Hyperhidrosis	Pruritus	Erythem, Piloarrek­tion, Purpura, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen		Steifigkeit und Schmerzen des Be­wegungsapparates, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Arthralgie
Erkrankungen der Niere und Harn­wege		Pollakisurie, Polyurie	Nykturie, Nieren­schmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			schmerzempfindliche Brust
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Ermüdung, Thorax­beschwerden	Thoraxschmerzen, Wärmegefühl, Tem­peraturintoleranz, Schmerzen, Asthe­nie, Durst, Trägheit, gesteigerter Antrieb, Unwohlsein	Fieber
Untersuchungen			Bilirubin im Blut er­höht, Calcium im Blut erniedrigt, Urinanalyse anormal
Verletzung, Ver­giftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen			Biss (selbst zugefügt)

Die in zwei offenen klinischen Langzeitstudien beobachteten unerwünsch­ten Wirkungen unterschieden sich nicht von den oben genannten.

Nach der Markteinführung wurde von Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautreaktionen und anaphylaktischer Schock berichtet. Über die Häufigkeit ist nichts bekannt.

4.9 Überdosierung

Es gibt nur begrenzte Daten zur Überdosierung mit Frovatriptan Film­tabletten. Die maximale orale Einzeldosis Frovatriptan, die männliche und weibliche Migräne-Patienten erhielten, betrug 40 mg (das 16fache der empfohlenen klinischen Dosis von 2,5 mg) und die maximale Einzeldosis, die gesunden männlichen Probanden verabreicht wurde, betrug 100 mg (das 40fache der empfohlenen klinischen Dosis). Beide Dosen waren nicht mit anderen Nebenwirkungen verbunden, als den in Abschnitt 4.8. genann­ten. Jedoch wurde nach der Markteinführung ein schwerwiegender Fall eines Koronarspasmus berichtet. Dieser Patient nahm zur Migräneprophy­laxe ein trizyklisches Antidepressivum und an drei aufeinander folgenden Tagen jeweils das 4fache der empfohlenen Dosis Frovatriptan ein. Der Patient hat sich vollständig erholt.

Es gibt kein spezifisches Antidot zu Frovatriptan. Die Eliminationshalbwerts­zeit von Frovatriptan liegt bei ca. 26 Stunden (siehe 5.2 Pharmakokineti­sche Eigenschaften).

Die Wirkungen von Hämodialyse oder Peritonealdialyse auf die Serum­konzentration von Frovatriptan sind nicht bekannt.

Behandlung

Im Falle einer Frovatriptan-Überdosierung sollte der Patient mindestens 48 Stunden engmaschig überwacht werden und jede notwendige unter­stützende Behandlung erhalten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive 5‑HT₁-Rezeptor-Agonisten
ATC-Code: N02CC07

Frovatriptan ist ein selektiver Agonist für 5‑HT-Rezeptoren, der in Radio­liganden-Assays eine hohe Affinität zu 5‑HT_1B- und 5‑HT_1D-Bindungsstellen zeigt und in funktionellen Bioassays ausgeprägte agonistische Wirkungen an 5‑HT_1B- und 5‑HT_1D-Rezeptoren ausübt. Es zeigt eine ausgeprägte Selektivität für die 5‑HT_1B/1D-Rezeptoren und weist keine signifikante Affinität zu 5‑HT₂-, 5‑HT₃-, 5‑HT₄-, 5‑HT₆-, α‑Adrenorezeptoren oder Histaminrezep­toren auf. Frovatriptan hat keine signifikante Affinität zu Benzodiazepin-Bindungsstellen.

Es wird angenommen, dass Frovatriptan selektiv an den extrazerebralen, intrakraniellen Arterien wirkt und so die übermäßige Dilatation dieser Gefäße bei einem Migräneanfall verhindert. In klinisch relevanten Konzen­trationen führte Frovatriptan zur Konstriktion isolierter humaner Zerebral­arterien bei geringer oder fehlender Wirkung auf isolierte humane Koronararterien.

Die klinische Wirksamkeit von Frovatriptan bei der Behandlung von Migränekopfschmerzen und den damit einhergehenden Symptomen wurde in drei multizentrischen placebokontrollierten Studien untersucht. In diesen Studien war Frovatriptan 2,5 mg stets gegenüber Placebo überlegen in Bezug auf die Besserung der Kopfschmerzen 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung und bezüglich der Zeit bis zur ersten Besserung. Eine Schmerzlinderung (Besserung der Kopfschmerzen von mäßig starken/star­ken zu keinen/leichten Schmerzen) erreichten nach 2 Stunden 37 – 46 % der Frovatriptan-Patienten und 21 – 27 % der Patienten unter Placebo.
Eine vollständige Schmerzlinderung erreichten nach 2 Stunden 9 – 14 % der Frovatriptan-Patienten und 2 – 3 % der Patienten unter Placebo. Die maximale Wirksamkeit wird mit Frovatriptan innerhalb von 4 Stunden erreicht.
In einer vergleichenden klinischen Studie war die Wirksamkeit von 2,5 mg Frovatriptan nach 2 und 4 Stunden geringfügig niedriger als die von 100 mg Sumatriptan. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen war, verglichen mit 100 mg Sumatriptan, bei 2,5 mg Frovatriptan etwas geringer. Zum Ver­gleich von 2,5 mg Frovatriptan und 50 mg Sumatriptan wurde keine Studie durchgeführt.

Bei gesunden älteren Probanden wurden nach einer oralen Einzeldosis von 2,5 mg Frovatriptan bei einigen Probanden vorübergehende Veränderun­gen des systolischen arteriellen Blutdruckes innerhalb des Normbereichs beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 2,5 mg an gesunde Probanden betrug die mittlere maximale Blutkonzentration von Frovatriptan (C_max), die innerhalb von 2 bis 4 Stunden erreicht wurde, 4,2 ng/ml bei Männern und 7,0 ng/ml bei Frauen. Die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) betrug 42,9 und 94,0 ng·h/ml bei Männern bzw. Frauen.
Die orale Bioverfügbarkeit betrug 22 % bei Männern und 30 % bei Frauen. Die Pharmakokinetik von Frovatriptan war bei gesunden Probanden und Migräne-Patienten vergleichbar. Ebenso fand sich kein Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern während oder zwischen Migräneanfällen.

Über den in klinischen Studien untersuchten Dosisbereich (1 mg bis 40 mg) zeigte Frovatriptan generell eine lineare Pharmakokinetik.

Nahrung hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Frovatriptan, verzögerte aber t_max geringfügig um ca. 1 Stunde.

Verteilung

Das Steady-state-Volumen der Verteilung von Frovatriptan nach intravenö­ser Verabreichung von 0,8 mg betrug 4,2 l/kg bei Männern und 3,0 l/kg bei Frauen.
Die Bindung von Frovatriptan an Serumproteine war gering (ca. 15 %). Die reversible Bindung an Blutzellen im Steady State lag, ohne Unterschied zwischen Männern und Frauen, bei ca. 60 %. Das Blut-Plasma-Verhältnis lag bei ca. 2 : 1 im Equilibrium.

Metabolismus

Nach oraler Verabreichung von 2,5 mg radioaktiv markiertem Frovatriptan an gesunde männliche Probanden wurden 32 % der Dosis im Urin und 62 % in den Faezes wieder gefunden. Bei den radioaktiv markierten Verbindungen, die mit dem Urin ausgeschieden wurden, handelte es sich um unverändertes Frovatriptan, Hydroxy-Frovatriptan, N‑Acetyl-demethyl-Frovatriptan, Hydroxy-N‑acetyl-demethyl-Frovatriptan und Demethyl-Frovatriptan, sowie geringfügige Mengen mehrerer anderer Metaboliten. Demethyl-Frovatriptan wies eine etwa 3‑mal geringere Affinität zu 5‑HT₁-Rezeptoren auf als die Muttersubstanz. N‑Acetyl-demethyl-Frovatriptan zeigte nur geringfügige Affinität zu 5‑HT₁-Rezeptoren. Die Aktivität anderer Metaboliten wurde nicht untersucht.
Die Ergebnisse von in-vitro-Studien zeigten, dass CYP1A2 das hauptsäch­lich an der Metabolisierung von Frovatriptan beteiligte Cytochrom-P450-Isoenzym ist. Frovatriptan hemmt oder induziert CYP1A2 in vitro nicht.
Frovatriptan ist kein Hemmer der menschlichen Monoaminoxidase(MAO)-Enzyme oder der Cytochrom-P450-Isoenzyme und hat daher nur ein geringes Potential für Arzneimittelwechselwirkungen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen). Frovatriptan ist kein Substrat für die MAO.

Ausscheidung

Die Elimination von Frovatriptan verläuft biphasisch, mit einer Distributions­phase, die zwischen 2 und 6 Stunden dauert. Die mittlere systemische Clearance betrug 216 und 132 ml/min bei Männern bzw. Frauen. Die renale Clearance machte 38 % (82 ml/min) und 49 % (65 ml/min) der totalen Clearance bei Männern bzw. Frauen aus. Die terminale Eliminationshalb­wertszeit beträgt ca. 26 Stunden, unabhängig vom Geschlecht, allerdings überwiegt die terminale Eliminationsphase erst nach etwa 12 Stunden.

Geschlecht

Die AUC- und C_max‑Werte von Frovatriptan sind bei Männern um ca. 50 % niedriger als bei Frauen. Dies liegt zumindest teilweise an der gleichzeiti­gen Einnahme oraler Kontrazeptiva. Aufgrund der durch die klinische Anwendung belegten Wirksamkeit und Sicherheit der 2,5‑mg-Dosis ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung notwendig (siehe 4.2 Dosie­rung, Art und Dauer der Anwendung).

Ältere Patienten

Bei gesunden älteren Probanden (65 bis 77 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren Probanden (18 bis 37 Jahre) bei Männern um 73 % und bei Frauen um 22 % erhöht. Zwischen den beiden Gruppen gab es keinen Unterschied bezüglich t_max oder t_½ (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Nierenfunktionsstörungen

Die systemische Exposition gegenüber Frovatriptan sowie die Halbwertszeit t_½ waren bei männlichen und weiblichen Probanden mit Nierenfunktions­störung (Creatinin-Clearance 16 – 73 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden nicht signifikant unterschiedlich.

Leberfunktionsstörungen

Nach oraler Verabreichung lagen die mittleren Blutkonzentrationen von Frovatriptan bei männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 44 bis 57 Jahren mit leichter bis mäßig schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grade A und B) innerhalb des Bereichs, der bei gesunden jungen und älteren Probanden beobachtet worden war. Für Probanden mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen oder klinischen Erfahrungen mit Frovatriptan vor (siehe 4.3 Gegenanzeigen).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Toxizitätsstudien wurden Effekte nach Einzel- oder Mehr­fachgabe nur bei Expositionsniveaus beobachtet, die über dem maximalen Expositionsniveau beim Menschen lagen.

Standard-Studien zur Genotoxizität zeigten kein klinisch relevantes geno­toxisches Potential von Frovatriptan.

Frovatriptan war bei Ratten fetotoxisch, jedoch wurde bei Kaninchen Feto­toxizität nur bei Dosen beobachtet, die für die Muttertiere toxisch waren.

Frovatriptan zeigte kein karzinogenes Potential in Standardstudien zur Kanzerogenität bei Nagern und in Studien an p53(+/-)-Mäusen, bei beträchtlich höheren Expositionen als der für den Menschen erwarteten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose
Mikrokristalline Cellulose
Hochdisperses Siliciumdioxid
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Opadry white, bestehend aus:

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Lactose

Macrogol 3000

Triacetin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/ACLAR/Aluminium-Blisterpackungen

Originalpackungen mit 3 Filmtabletten (N1)
Originalpackungen mit 6 Filmtabletten (N1)
Originalpackungen mit 12 Filmtabletten (N1)

Klinikpackungen mit 12 Filmtabletten (Bündelpackung aus 2 x 6 Film­tabletten).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine speziellen Anforderungen

7. inhaber der zulassung

Berlin-Chemie AG
Glienicker Weg 125
12489 Berlin, Deutschland
Tel.: 030 / 6707-0
Fax: 030/ 6707-2120

8. ZULASSUNGSNUMMER

52682.00.00

9. DATUM DER erteilung der ZULASSUNG / Verlängerung der zulassung

Datum der Zulassung: 16.04.2002
Datum der Zulassungsverlängerung: 16.07.2007

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2008

11. verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig