Ambrohexal Injekt
F achinform ation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
AmbroHEXAL® injekt, 15 mg/2 ml Injektionslösung
Wirkstoff: Ambroxolhydrochlorid
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Ampulle mit 2 ml Injektionslösung enthält 15 mg Ambroxolhydrochlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Klare, farblose Injektionslösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Sekretolytische Therapie bei akuten und chronischen bronchopulmonalen Erkrankungen, die mit einer Störung von Schleimbildung und -transport einhergehen, bei denen eine orale Behandlung mit Ambroxol nicht möglich ist.
Zur Förderung der pulmonalen Surfactant-Produktion bei Frühgeborenen und Neugeborenen mit Atemnotsyndrom.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Soweit nicht anders verordnet, wird für AmbroHEXAL injekt folgende Dosierungen empfohlen:
Zur Sekretolyse
Im Allgemeinen hat sich bei Erwachsenen die Gabe von 2-3-mal 1 Ampulle pro Tag bewährt.
In schweren Fällen kann die Einzeldosis verdoppelt werden.
Bei Kindern gelten 1,2-1,6 mg Ambroxolhydrochlorid pro kg Körpergewicht (KG) als Tagesrichtdosis.
Folgendes Dosierungsschema hat sich bewährt:
0-2 Jahre
2-mal täglich 1/2 Ampulle (entsprechend 2-mal täglich 1 ml Injektionslösung)
2- 5 Jahre
3- mal täglich 1/2 Ampulle (entsprechend 3-mal täglich 1 ml Injektionslösung) über 5 Jahre
2-3-mal täglich 1 Ampulle (entsprechend 2-3-mal täglich 2 ml Injektionslösung)
Über die Dauer der Anwendung sollte individuell nach Krankheitsverlauf entschieden werden.
Zur Förderung der pulmonalen Surfactant-Produktion bei Frühgeborenen und Neugeborenen mit Atemnotsyndroms
Es hat sich eine Dosierung von 30 mg Ambroxolhydrochlorid pro kg KG und Tag bewährt. Die Verabreichung sollte in 4 Einzelgaben langsam i.v. erfolgen. Dabei wird die Anwendung der Einzeldosis mittels intravenöser Infusion über mindestens 5 Minuten über eine Spritzenpumpe sowie eine Behandlungsdauer von 5 Tagen empfohlen.
Die Applikation von AmbroHEXAL injekt soll langsam über 5 Minuten i.v. erfolgen. Im Dauertropf können 1-6 Ampullen AmbroHEXAL injekt zu 250-500 ml physiologischer Kochsalzlösung 0,9 % oder RingerInfusionslösung zugemischt werden. Die Zumischung sollte unmittelbar vor der Anwendung erfolgen, die fertige Mischung innerhalb von 6 Stunden appliziert werden.
Über die Dauer der Anwendung sollte individuell nach Indikation und Krankheitsverlauf entschieden werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In sehr wenigen Fällen ist über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Expektorantien wie Ambroxolhydrochlorid berichtet worden. In den meisten Fällen konnten diese durch die Grunderkrankung der Patienten und/oder die Begleitmedikation erklärt werden. Außerdem können im Anfangsstadium eines Stevens-Johnson-Syndroms oder einer TEN zunächst unspezifische grippeähnliche Symptome, wie z. B. Fieber, Gliederschmerzen, Rhinitis, Husten und Halsschmerzen, auftreten. Durch diese unspezifischen grippeähnlichen Anfangssymptome wird fälschlicherweise womöglich eine symptomatische Behandlung mit Husten- und Erkältungsmedikamenten begonnen. Deshalb sollte beim Neuauftreten von Haut- oder Schleimhautschädigungen unverzüglich ärztlicher Rat eingeholt und die Anwendung von Ambroxolhydrochlorid beendet werden.
Bei gestörter Bronchomotorik und größeren Sekretmengen (z. B. beim seltenen malignen Ziliensyndrom) sollte AmbroHEXAL injekt wegen eines möglichen Sekretstaus nur mit Vorsicht verwendet werden.
Bei beeinträchtigter Nierenfunktion oder einer schweren Leberkrankheit darf AmbroHEXAL injekt nur mit besonderer Vorsicht werden. Wie für jedes Arzneimittel mit hepatischer Metabolisierung und anschließender renaler Elimination kann bei Vorliegen einer schweren Niereninsuffizienz eine Akkumulation der in der Leber gebildeten Metaboliten von Ambroxol erwartet werden.
AmbroHEXAL injekt darf bei Kindern unter 2 Jahren nur unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden.
Eine zu rasche Gabe kann sehr selten Kopfschmerzen, Müdigkeit, Beinschwere und Zerschlagenheit hervorrufen.
AmbroHEXAL injekt enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden bisher keine klinisch relevanten nachteiligen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln berichtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung von AmbroHEXAL injekt mit Antitussiva kann aufgrund des eingeschränkten Hustenreflexes ein gefährlicher Sekretstau entstehen, so dass die gleichzeitige Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen sollte.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Ambroxolhydrochlorid passiert die Plazentaschranke. Nichtklinische Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung. Umfangreiche klinische Erfahrungen nach der 28. Schwangerschaftswoche ergaben keinen Hinweis auf schädliche Auswirkungen auf den Fetus. Trotzdem sollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der Anwendung von Arzneimitteln in der Schwangerschaft beachtet werden. Insbesondere im 1. Trimester wird die Anwendung von AmbroHEXAL injekt nicht empfohlen.
Stillzeit
Der Wirkstoff Ambroxol geht im Tierversuch in die Muttermilch über. Eine Anwendung während der Stillzeit ist nicht empfohlen.
Fertilität
Nichtklinische Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Hinweise für eine Beeinflussung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen; entsprechende Studien sind nicht durchgeführt worden.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems, der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Erythem
Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen bis hin zum Schock, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus und andere Überempfindlichkeitsreaktionen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Obstipation, vermehrter Speichelfluss, Trockenheit im Hals Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Bauchschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Rhinorrhö, Dyspnoe (als Symptom einer Überempfindlichkeitsreaktion)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Temperaturanstieg mit Schüttelfrost, Schleimhautreaktionen
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Spezifische Symptome einer Überdosierung sind bis jetzt nicht berichtet worden. Die bei versehentlicher Überdosierung oder Arzneimittelverwechselung beobachteten Symptome stimmen mit den Nebenwirkungen, die bei der empfohlenen Dosierung auftreten können, überein und können eine symptomatische Behandlung erforderlich machen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mukolytika ATC-Code: R05CB06
In vorklinischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Ambroxolhydrochlorid, der Wirkstoff in AmbroHEXAL injekt, den Anteil des serösen Bronchialsekretes steigert. Ambroxolhydrochlorid steigert zudem die Surfactant-Produktion durch direkten Angriff an den Pneumozyten Typ 2 der Alveolen und den Clarazellen im Bereich der kleinen Atemwege und stimuliert die Aktivität des Flimmerepithels. Aus diesen Wirkungen resultiert eine verminderte Viskosität des Schleims und ein verbesserter Abtransport (mukoziliäre Clearance). In klinisch-pharmakologischen Studien konnte die verbesserte mukoziliäre Clearance nachgewiesen werden.
Die gesteigerte Ausscheidung von dünnflüssigem Sekret und die Verbesserung der mukoziliären Clearance unterstützen die Expektoration und erleichtern das Abhusten.
Eine Langzeitanwendung (6 Monate) von Ambroxolhydrochlorid Retardkapseln 75 mg bei COPD-Patienten führte nach einem Behandlungszeitraum von 2 Monaten zu einer signifikanten Reduktion von Exazerbationen. Die mit Ambroxolhydrochlorid behandelten Patienten hatten signifikant weniger Krankheitsausfalltage und die Therapiedauer mit Antibiotika konnte reduziert werden. Im Vergleich zum Placebo zeigte die Behandlung mit Ambroxolhydrochlorid Retardkapseln eine statistisch signifikante Besserung der Symptomatik hinsichtlich der Expektorationsbeschwerden, Husten, Dyspnoe und auskultatorischen Zeichen.
Die lokalanästhetische Wirkung von Ambroxolhydrochlorid wurde am Kaninchenauge untersucht. Sie rührt wahrscheinlich von der blockierenden Eigenschaft auf die Natriumkanäle her. Ambroxolhydrochlorid blockiert in vitro die hyperpolarisierten Kanäle an geklonten spannungsabhängigen neuronalen Natriumkanälen. Die Bindung war reversibel und konzentrationsabhängig.
In vitro konnte festgestellt werden, dass Ambroxolhydrochlorid einen antiinflammatorischen Effekt hat. So wurde die Zytokinfreisetzung aus mononukleären und polymorphonukleären Zellen des Blutes und des Gewebes durch Ambroxolhydrochlorid in vitro signifikant reduziert.
In klinischen Studien an Patienten mit einer Halsentzündung konnte gezeigt werden, dass Ambroxolhydrochlorid den Schmerz und die Rötung im Hals signifikant reduziert.
Diese pharmakologischen Eigenschaften stehen im Einklang mit der zusätzlichen Beobachtung von schneller Schmerzlinderung, die bei der inhalativen Ambroxol-Behandlung von Erkrankungen der oberen Atemwege in klinischen Wirksamkeitsstudien gemacht wurde.
Nach Anwendung von Ambroxolhydrochlorid werden die Konzentrationen der Antibiotika Amoxicillin, Cefuroxim, Erythromycin und Doxycyclin im Sputum und im Bronchialsekret gesteigert. Eine klinische Relevanz konnte daraus bisher nicht abgeleitet werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Absorption
Die Resorption von Ambroxolhydrochlorid aus schnell freisetzenden oralen Darreichungsformen erfolgt schnell und vollständig bei Dosislinearität im therapeutischen Bereich. Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von 1-2,5 Stunden nach der Gabe von sofort freisetzenden Darreichungsformen und nach einem Median von 6,5 Stunden nach der Gabe von langsam freisetzenden Darreichungsformen erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach der Einnahme einer 30 mg-Tablette beträgt 79 %. Die Retardkapsel zeigte eine relative Verfügbarkeit von 95 % (dosisbezogen) im Vergleich zu den Tabletten mit unveränderter Wirkstofffreigabe (60 mg Tagesdosis, 2-mal täglich 30 mg).
Distribution
Die Verteilung von Ambroxolhydrochlorid vom Blut ins Gewebe ist schnell und ausgeprägt, dabei wird die höchste Konzentration der aktiven Substanz in der Lunge gefunden. Das geschätzte Verteilungsvolumen nach oraler Verabreichung beträgt 552 Liter.
Im therapeutischen Bereich beträgt die Bindung an Plasmaproteine ca. 90 %.
Metabolismus und Elimination
Ungefähr 30 % der oral verabreichten Dosis wird durch den First-Pass-Metabolismus abgebaut.
Ambroxolhydrochlorid wird primär in der Leber durch Glukuronidierung und Spaltung zu Dibromanthranilsäure (ungefähr 10 % der Dosis) metabolisiert. Durch Studien an humanen Lebermikrosomen konnte nachgewiesen werden, dass CYP3A4 für die Metabolisierung von Ambroxolhydrochlorid zu Dibromanthranilsäure verantwortlich ist.
Nach 3 Tagen oraler Verabreichung wird Ambroxolhydrochlorid zu ungefähr 6 % unverändert und zu ca. 26 % in Form seiner Konjugate renal eliminiert.
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Ambroxolhydrochlorid beträgt ca. 10 Stunden. Die totale Clearance beläuft sich im Bereich von 660 ml/min, wobei die renale Clearance ca. 83 % der totalen Clearance ausmacht.
Besondere Patientengruppen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von Ambroxolhydrochlorid reduziert. Daraus resultieren ungefähr 1,3-2-fach höhere Plasmaspiegel. Wegen der hohen therapeutischen Breite des Wirkstoffes ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
Die Pharmakokinetik von Ambroxolhydrochlorid wird weder durch Alter noch durch Geschlecht im klinisch relevanten Ausmaß beeinflusst. Eine Abweichung von der empfohlenen Dosierung ist somit nicht erforderlich.
Nahrungsmittel haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ambroxolhydrochlorid. Bioverfügbarkeit
Bei der i.v.-Anwendung beträgt die Bioverfügbarkeit definitionsgemäß 100 %.
Nach i.v.-Gabe ist die Kinetik von Ambroxol im therapeutischen Bereich von 15-90 mg dosislinear und zeigt auch bei intravenösen Dosen von 1,0 g keine relevanten Abweichungen von der Dosislinearität.
Ambroxol wird aus dem Blut rasch in die Gewebe verteilt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Ambroxol hat einen niedrigen Index akuter Toxizität.
Orale Anwendung: In Studien mit wiederholten Dosen bei Ratten (52 und 78 Wochen), Kaninchen (26 Wochen), Mäusen (4 Wochen) und Hunden (52 Wochen) wurden keine toxikologischen Zielorgane entdeckt. Der „no observed adverse effect level“ (NOAEL) war 50 mg/kg/Tag bei der Ratte, 40 mg/kg/Tag beim Kaninchen, 150 mg/kg/Tag bei der Maus und 10 mg/kg/Tag beim Hund.
Intravenöse Anwendung: Toxizitätsstudien mit Ambroxolhydrochlorid über 4 Wochen bei Ratten (4, 16 und 64 mg/kg [Infusionen 3 Stunden/Tag]) und bei Hunden (45, 90 und 120 mg/kg/Tag [Infusionen 3 Stunden/Tag]) zeigten keine schwere lokale und systemische Toxizität einschließlich Histopathologie. Alle unerwünschten Ereignisse waren reversibel.
Ambroxolhydrochlorid war bei getesteten oralen Dosen bis zu 3.000 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 200 mg/kg/Tag bei Kaninchen weder embryotoxisch noch teratogen. Die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten war bis zu 1.500 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt.
Der NOAEL in einer Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung war 50 mg/kg/Tag.
Bei 500 mg/kg/Tag war Ambroxolhydrochlorid leicht toxisch für Muttertiere und Jungtiere (verzögerte Entwicklung des Körpergewichtes und reduzierte Wurfgröße).
Studien zur Genotoxizität in vitro (Ames- und Chromosomenaberrations-Test) und in vivo (MikronukleusTest an der Maus) ließen kein mutagenes Potential von Ambroxolhydrochlorid erkennen.
Ambroxolhydrochlorid zeigte in Studien zur Kanzerogenität an Mäusen (50, 200 und 800 mg/kg/Tag) und Ratten (65, 250 und 1.000 mg/kg/Tag) bei Gabe als Zusatz zur Nahrung über jeweils 105 bzw. 116 Wochen kein tumorerzeugendes Potential.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Citronensäure-Monohydrat
Natriumdihydrogenphosphat 7 H2O
Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
AmbroHEXAL injekt soll nicht mit anderen Lösungen zur Infusion oder Injektion gemischt werden, die zu einer Mischung mit einem pH-Wert größer 6,3 führen, da die pH-Wert-Erhöhung zu einer Ausflockung der freien Ambroxol-Base führen kann. Dies ist an einer Trübung der Lösung zu erkennen.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packung mit
5 Ampullen mit je 2 ml Injektionslösung
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
7241.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / DATUM DER VERLÄNGERUNG
27.03.1986 / 29.11.2004
10. STAND DER INFORMATION
November 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig