1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ametist Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Dieses Dreiphasenpräparat besteht aus 3 Komponenten:

Phase I: Jede hellgelbe Tablette enthält 50 µg Desogestrel und 35 µg Ethinylestradiol.

Phase II: Jede ockerfarbene Tablette enthält 100 µg Desogestrel und 30 µg Ethinylestradiol.

Phase III: Jede weiße Tablette enthält 150 µg Desogestrel und 30 µg Ethinylestradiol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Enthält Lactose-Monohydrat (Phase I: 55,084mg, Phase II: 55,040mg, Phase III: 54,990mg).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Phase I: Runde, gewölbte, hellgelbe Filmtablette mit einem Durchmesser von 5,5 Millimetern mit der Gravur „RG“ auf der einen und „P6“ auf der anderen Seite.

Phase II: Runde, gewölbte, ockerfarbene Filmtablette mit einem Durchmesser von 5,5 Millimetern mit der Gravur „RG“ auf der einen und „P7“ auf der anderen Seite.

Phase III: Runde, gewölbte, weiße Filmtablette mit einem Durchmesser von 5,5 Millimetern mit der Gravur „RG“ auf der einen und „P5“ auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Orale Kontrazeption.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Tabletten müssen täglich ungefähr zur gleichen Uhrzeit in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge mit etwas Flüssigkeit (nach Bedarf) eingenommen werden. An 21 Tagen in Folge ist täglich 1 Tablette einzunehmen, beginnend mit den hellgelben Tabletten an den ersten 7 Tagen, gefolgt von den ockerfarbenen Tabletten an den darauf folgenden 7 Tagen und schließlich den weißen Tabletten an den letzten 7 Tagen. Nach einer 7-tägigen Einnahmepause, während der in der Regel eine Entzugsblutung auftritt, wird jeweils mit der nächsten Packung begonnen. Die Blutung setzt normalerweise am 2. oder 3. Tag nach Einnahme der letzten Tablette ein und kann noch andauern, wenn mit der nächsten Packung begonnen wird.

Beginn der Einnahme von Ametist

Keine vorherige Anwendung hormoneller Kontrazeptiva (im Vormonat)

Die 1. Tablette muss an Tag 1 des natürlichen Zyklus (d. h. am 1. Tag der Monatsblutung) eingenommen werden. Man kann mit der Einnahme auch an den Tagen 2-5 beginnen, doch wird in diesem Fall in den ersten 7 Tagen des 1. Zyklus die Anwendung einer Barrieremethode zusätzlich zu der Einnahme der Tabletten empfohlen.

Umstellung von einem anderen kombinierten oralen Kontrazeptivum (COC), einem Vaginalring oder einem transdermalen Pflaster

Die erste Ametist Filmtablette sollte möglichst am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des vorher angewendeten COC, spätestens jedoch an dem Tag eingenommen werden, der auf den letzten Tag der Einnahmepause bzw. der Placebophase des vorherigen COC folgt. Wurde vorher ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet, sollte die Einnahme von Ametistmöglichst am Tag der Entfernung des Rings bzw. Pflasters beginnen, spätestens jedoch zu dem Zeitpunkt, an dem die Applikation des nächsten Rings bzw. Pflasters fällig gewesen wäre.

Umstellung von einem reinen Gestagen-Präparat (Tabletten, Injektion, Implantat) oder einem Gestagen-freisetzenden Intrauterinsystem (IUS)

Die Umstellung kann bei Frauen, die vorher ein orales Kontrazeptivum angewendet haben, an jedem beliebigen Tag, bei Frauen mit einem Implantat oder einem IUS am Tag der Entfernung und bei Frauen, die vorher mittels Injektionen verhütet haben, zu dem Zeitpunkt erfolgen, an dem die nächste Injektion fällig wäre. Es empfiehlt sich jedoch in allen diesen Fällen, an den ersten 7 Tagen der Tabletteneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.

Nach einer Fehlgeburt im 1. Trimenon (Frühabort)

Die Frau kann sofort mit der Einnahme von Ametistbeginnen. Zusätzliche Verhütungsmaßnahmen sind in diesem Fall nicht erforderlich.

Nach einer Entbindung oder einer Fehlgeburt im 2. Trimenon (Spätabort)

Empfehlungen für stillende Frauen finden Sie in Abschnitt 4.6, Vorsichtsmaßnahmen bei längerer Immobilisierung während des Kindbetts in Abschnitt 4.4.

Die Tabletteneinnahme sollte an Tag 21-28 nach der Entbindung bzw. dem Spätabort beginnen. Bei einem späteren Einnahmebeginn ist die zusätzliche Anwendung einer Barrieremethode in den ersten 7 Tagen der Tabletteneinnahme zu empfehlen. Jedoch muss bei Frauen, die bereits Geschlechtsverkehr hatten, vor Beginn der COC-Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Menstruationsblutung abgewartet werden.

Wenn die Tabletteneinnahme versäumt wurde

Wenn der übliche Zeitpunkt der Tabletteneinnahme um weniger als 12 Stundenüberschritten wurde, ist der Konzeptionsschutz nicht beeinträchtigt. Die Frau sollte die Tabletteneinnahme so bald wie möglich nachholen und die weiteren Tabletten zur gewohnten Zeit einnehmen. Bei Überschreitung des üblichen Einnahmezeitpunktes um mehr als 12 Stunden kann der Konzeptionsschutz herabgesetzt sein.

Das Vorgehen sollte sich an den folgenden beiden Grundregeln orientieren:

Für die tägliche Praxis können daher die folgenden Empfehlungen gegeben werden:

Woche 1 (hellgelbe Tabletten)

Die Einnahme der letzten versäumten Tablette sollte so bald wie möglich nachgeholt werden, selbst wenn das bedeutet, dass 2 Tabletten gleichzeitig eingenommen werden. Anschließend wird die Tabletteneinnahme zur gewohnten Zeit fortgesetzt. In den darauf folgenden 7 Tagen sollte zusätzlich eine Barrieremethode, z. B. ein Kondom, angewendet werden. Hat in den vorangegangenen 7 Tagen ein Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Je mehr Tabletten ausgelassen wurden und je näher der Zeitraum des Versäumnisses der regulären Einnahmepause liegt, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft.

Woche 2 (ockerfarbene Tabletten)

Die Einnahme der letzten versäumten Tablette sollte so bald wie möglich nachgeholt werden, selbst wenn das bedeutet, dass 2 Tabletten gleichzeitig eingenommen werden. Anschließend wird die Tabletteneinnahme zur gewohnten Zeit fortgesetzt. Wurden die Tabletten in den 7 Tagen vor der ersten versäumten Tablette regelmäßig eingenommen, sind zusätzliche Verhütungsmaßnahmen nicht erforderlich. Ist dies jedoch nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Tablette ausgelassen, ist für 7 Tage die Anwendung zusätzlicher Verhütungsmaßnahmen zu empfehlen.

Woche 3 (weiße Tabletten)

Wegen der bevorstehenden Einnahmepause besteht das Risiko, dass der volle Konzeptionsschutz nicht mehr gewährleistet ist. Durch Anpassen des Einnahmeschemas kann die Herabsetzung des Konzeptionsschutzes jedoch noch verhindert werden. Bei Befolgung einer der beiden nachstehend beschriebenen Vorgehensweisen besteht daher keine Notwendigkeit für zusätzliche Verhütungsmaßnahmen, vorausgesetzt, in den 7 Tagen vor der ersten versäumten Tablette wurden alle Tabletten korrekt eingenommen. Ist dies nicht der Fall, sind der Frau die Befolgung der ersten der beiden genannten Optionen und die Anwendung zusätzlicher Verhütungsmaßnahmen in den nächsten 7 Tagen zu empfehlen.

Wenn die Tabletteneinnahme versäumt wurde und die Entzugsblutung in der ersten normalen Einnahmepause ausbleibt, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Bei schweren gastrointestinalen Störungen (z. B. Erbrechen oder Durchfall)

Bei Erbrechen oder starkem Durchfall wird der Wirkstoff möglicherweise nicht vollständig resorbiert; zusätzliche Verhütungsmaßnahmen sind daher erforderlich. Bei Erbrechen in den ersten 3-4 Stunden nach der Einnahme der Tabletten sollte als Ersatz so bald wie möglich eine neue Tablette eingenommen werden. Die neue Tablette sollte möglichst innerhalb von 12 Stunden nach dem gewohnten Einnahmezeitpunkt eingenommen werden. Ist der Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten, gelten die Empfehlungen zum Vorgehen bei versäumter Tabletteneinnahme, die in Abschnitt 4.2 („Wenn die Tabletteneinnahme versäumt wurde“) beschrieben sind. Wenn die Anwenderin ihr gewohntes Einnahmeschema beibehalten will, muss sie die zusätzlich erforderlichen Ersatztablette(n) aus einer anderen Blisterpackung entnehmen.

Verschieben der Monatsblutung

Das Verschieben der Monatsblutung gehört nicht zu den Indikationen von Ametist. Ist es jedoch ausnahmsweise einmal erforderlich, die Blutung hinauszuschieben, sollte die Tabletteneinnahme ohne Pause mit den weißen Tabletten aus einer anderen Packung Ametistfortgesetzt werden. Die Blutung kann um maximal 7 Tage – bis zum Ende der 2. Packung – hinausgeschoben werden. Während dieser Zeit können Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen auftreten. Nach der üblichen 7-tägigen Einnahmepause wird die reguläre Einnahme von Ametistwieder aufgenommen.

Soll der Beginn der Monatsblutung auf einen anderen Wochentag als unter dem bisherigen Einnahmeschema verschoben werden, kann der Anwenderin eine Verkürzung der bevorstehenden Einnahmepause um beliebig viele Tage empfohlen werden. Je kürzer die Einnahmepause, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Entzugsblutung ausbleibt und während der Einnahme der 2. Packung Durchbruch- und/oder Schmierblutungen auftreten (ebenso wie beim Hinausschieben der Blutung).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Desogestrel bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Bei Vorliegen einer der im Folgenden genannten Erkrankungen dürfen keine kombinierten oralen Kontrazeptiva (COCs) angewendet werden. Tritt während der Anwendung eines COC eine der genannten Erkrankungen auf, muss die Einnahme des Produktes sofort beendet werden:

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patientinnen mit einer/einem der im Folgenden genannten Erkrankungen/Risikofaktoren ist der Nutzen der Gestagen-Anwendung in jedem Einzelfall gegen das mögliche Risiko abzuwägen und mit der betroffenen Frau zu besprechen, bevor über die Einnahme von Ametist entschieden wird. Wenn eine/r der genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren sich verschlimmert, exazerbiert oder erstmals auftritt, muss die Anwenderin ihren Arzt aufsuchen. Dieser muss dann entscheiden, ob die Anwendung von Ametist abgebrochen werden soll.

Herzkreislauf-Erkrankungen

Die Anwendung eines kombinierten oralen Kontrazeptivums ist im Vergleich zur Nichtanwendung mit einem Anstieg des Risikos für venöse Thrombembolien (VTE) verbunden. Die VTE-Inzidenz bei Nichtanwenderinnen von oralen Kontrazeptiva wird mit 5-10 Ereignissen pro 100.000 Frauenjahren angegeben. Das zusätzliche VTE-Risiko ist im ersten Jahr der Einnahme eines kombinierten oralen Kontrazeptivums am höchsten. Dieses erhöhte Risiko ist jedoch geringer als das VTE-Risiko bei einer Schwangerschaft, das auf 60 Ereignisse pro 100.000 Schwangerschaften geschätzt wird. In 1-2 % der Fälle verläuft eine VTE tödlich.

In mehreren epidemiologischen Studien wurde festgestellt, dass das VTE-Risiko bei den Anwenderinnen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums, das Ethinylestradiol (meist in einer Dosierung von 30 µg) und ein Gestagen wie z. B. Desogestrel enthält, höher ist als bei den Anwenderinnen eines COC mit weniger als 50 µg Ethinylestradiol und dem Gestagen Levonorgestrel.

Verglichen mit Präparaten, die weniger als 50 µg Ethinylestradiol und als Gestagenkomponente Levonorgestrel enthalten, beträgt das relative Gesamtrisiko für eine VTE bei den Anwenderinnen von Präparaten mit 30 µg Ethinylestradiol in Kombination mit Desogestrel oder Gestoden schätzungsweise 1,5-2,0. Die VTE-Inzidenz bei den Anwenderinnen von Levonorgestrel-haltigen kombinierten oralen Kontrazeptiva mit weniger als 50 µg Ethinylestradiol beträgt ca. 20 Ereignisse pro 100.000 Anwendungsjahre. Bei den Anwenderinnen von Ametistbeträgt die Inzidenz ca. 30-40 Ereignisse pro 100.000 Anwendungsjahre, d. h. es wurden zusätzlich 10-20 Fälle pro 100.000 Anwendungsjahre registriert. Im ersten Jahr der Anwendung eines kombinierten oralen Kontrazeptivums ist das relative Risiko, ausgedrückt als Zahl der zusätzlichen Fälle, am höchsten (d. h. das VTE-Risiko am größten); dies gilt für alle kombinierten oralen Kontrazeptiva.

In epidemiologische Studien wurde die Anwendung von COC mit einem erhöhten Risiko für venöse Thrombembolien (VTE, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) in Verbindung gebracht. Obwohl die klinische Relevanz dieses Ergebnisses für Desogestrel in der Anwendung als Kontrazeptivum in Abwesenheit einer Estrogen-Komponente unbekannt ist, sollte die Einnahme von Ametist abgebrochen werden, falls eine Thrombose auftritt. Das Absetzen von Ametist sollte auch in Fällen einer längeren Immobilisierung aufgrund einer Operation oder Erkrankung in Erwägung gezogen werden. Frauen mit thrombembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte sollten ausdrücklich auf das Risiko eines Wiederauftretens hingewiesen werden.

Das Risiko für venöse Thrombembolien nimmt in Abhängigkeit von folgenden Faktoren zu:

• zunehmendes Alter

• Migräne

• positive Familienanamnese (d. h. venöse Thrombembolien traten bei Geschwistern oder Eltern relativ früh auf). Bei Verdacht auf eine erbliche Prädisposition sollte die Frau zur Beratung an einen Spezialisten überwiesen werden, bevor über die Anwendung eines hormonellen Kontrazeptivums entschieden wird.

• Adipositas (Body-Mass-Index > 30 kg/m²)

• längere Immobilisierung, größere Operationen, Operationen an den Beinen oder gravierende Traumata. In den genannten Situationen ist es ratsam, die Anwendung des COC auszusetzen (im Falle einer elektiven Operation mindestens 4 Wochen vorher) und die Anwendung frühestens 2 Wochen nach der vollständigen Remobilisierung wieder aufzunehmen.

• möglicherweise auch oberflächliche Thrombophlebitiden und Krampfadern. Über den potenziellen Stellenwert dieser Störungen für die Ätiologie der venösen Thrombembolie besteht kein Konsens.

Die Anwendung von COCs wird allgemein mit einem erhöhten Risiko für akuten Herzinfarkt (aHI) oder Schlaganfall in Verbindung gebracht; starken Einfluss auf dieses Risiko hat das Vorliegen weiterer Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Alter) (siehe auch unten). Die genannten Ereignisse sind selten. Der Einfluss von Ametistauf das aHI-Risiko ist nicht untersucht.

In epidemiologischen Studien wurde die Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva auch mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thrombembolien (Herzinfarkt, transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht.

Das Risiko für arterielle thrombembolische Komplikationen nimmt in Abhängigkeit von folgenden Faktoren zu:

• zunehmendes Alter

• Rauchen (je höher der Zigarettenkonsum und je höher das Alter, desto stärker der Risikoanstieg, insbesondere bei Frauen über 35 Jahren)

• Dyslipoproteinämie

• Adipositas (Body-Mass-Index > 30 kg/m²)

• Hypertonie

• Herzklappenerkrankungen

• Vorhofflimmern

• positive Familienanamnese (d. h. bei Geschwistern oder Eltern wurde in relativ frühem Alter irgendwann eine arterielle Thrombose diagnostiziert). Bei Verdacht auf eine erbliche Prädisposition sollte die Frau zur Beratung an einen Spezialisten überwiesen werden, bevor über die Anwendung eines hormonellen Kontrazeptivums entschieden wird.

Das Vorliegen eines schwerwiegenden oder mehrerer beliebig schwerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle Erkrankungen kann ebenfalls eine Kontraindikation darstellen. Auch die Möglichkeit einer Antikoagulanzientherapie muss in Betracht gezogen werden. COC-Anwenderinnen müssen insbesondere darauf hingewiesen werden, dass sie im Falle potenzieller Thrombosesymptome ihren Arzt aufsuchen müssen. Bei Verdacht auf Thrombose oder gesicherter Thrombose muss die COC-Anwendung beendet werden. Wegen des teratogenen Potenzials der Antikoagulanzientherapie (Cumarine) müssen ausreichende alternative Verhütungsmaßnahmen angewendet werden.

Extrem selten wurde über Thrombosen in anderen Blutgefäßen von COC-Anwenderinnen berichtet, z. B. in den Leber-, Mesenterial-, Nieren- oder Netzhautvenen und -arterien. Strittig ist, ob ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten derartiger Ereignisse und der Anwendung von COCs besteht.

Eine venöse oder arterielle Thrombose kann sich durch folgende Symptome bemerkbar machen: einseitige Beinschmerzen und/oder Anschwellen eines Beins; plötzlich auftretende starke Schmerzen in der Brust, die in den linken Arm ausstrahlen können; plötzliche Atemnot; plötzlich einsetzender Husten; jede Form ungewöhnlicher, starker, anhaltender Kopfschmerzen; plötzlich auftretende Sehstörungen oder vollständiger Verlust der Sehfähigkeit; Diplopie; verwaschene Sprache oder Aphasie; Schwindel; Kollaps mit oder ohne fokale Anfälle; plötzlich auftretende Schwäche oder sehr ausgeprägtes Taubheitsgefühl auf einer Körperseite oder in einer Körperregion; motorische Störungen; „akutes“ Abdomen.

Weitere Erkrankungen, die mit unerwünschten Herz-Kreislauf-Ereignissen in Zusammenhang gebracht werden, sind Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythematosus, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sowie Sichelzellanämie.

Das erhöhte Risiko für Thrombembolien im Wochenbett muss beachtet werden (Informationen zu „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Zunehmende Häufigkeit oder Schwere von Migräne-Anfällen während der Anwendung von COCs (möglicherweise Prodromalstadium eines zerebrovaskulären Ereignisses) kann ein Grund für die sofortige Beendigung der COC-Anwendung sein.

Die folgenden Laborbefunde können auf eine angeborene oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen hinweisen: Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC-Resistenz), Hyperhomozysteinämie, Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Antikörper gegen Phospholipide (Antikardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulanz).

Bei der Risiko-Nutzen-Abwägung muss der Arzt berücksichtigen, dass durch ausreichende Behandlung einer Erkrankung das damit assoziierte Thromboserisiko gesenkt werden kann und dass mit einer Schwangerschaft ein höheres Risiko verbunden ist als mit der COC-Anwendung.

Tumoren

In mehreren epidemiologischen Studien wurde über ein erhöhtes Risiko für Zervixkarzinome bei Langzeitanwendung von COCs berichtet, doch besteht weiterhin Uneinigkeit darüber, inwieweit dieser Befund auf Störeffekte durch das Sexualverhalten und andere Faktoren wie z. B. eine Infektion durch das humane Papilloma-Virus (HPV) zurückzuführen ist.

Das Brustkrebsrisiko nimmt im Allgemeinen mit zunehmendem Alter ebenfalls zu. Eine Meta-Analyse von 54 epidemiologischen Studien ergab ein leicht erhöhtes relatives Risiko für die Diagnose Brustkrebs (RR = 1,24) bei Frauen, die zu diesem Zeitpunkt ein COC anwendeten. Nach Beendigung der COC-Anwendung normalisiert sich das Risiko im Verlauf von 10 Jahren allmählich. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren nur selten auftritt, ist die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die zu diesem Zeitpunkt ein COC anwenden oder kurz vorher angewendet haben, in Relation zum Gesamtrisiko für Brustkrebs gering. Ein ursächlicher Zusammenhang wurde in den genannten Studien nicht nachgewiesen. Das beobachtete Risikoprofil kann auf einer früheren Diagnosestellung bei den COC-Anwenderinnen, auf die biologischen Wirkungen der COCs oder auf eine Kombination von beidem zurückzuführen sein. Bei den Frauen, die COCs angewendet haben („Ever-Users“), werden die Tumoren in einem klinisch weniger fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert als bei denjenigen, die nie diese Form der Verhütung praktiziert haben („Never-Users“).

Die erwartete Anzahl von Fällen, die pro 10.000 Anwenderinnen von COCs (bis zu 10 Jahre nach Beendigung der Einnahme) diagnostiziert werden, ist für den gleichen Zeitraum im Verhältnis zu „Never-Users“ aus den entsprechen Altersgruppen berechnet worden und ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Das Risiko für Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten (POCs), wie z.B. Ametitst ist möglicherweise ebenso groß wie das mit COC-Anwendung verbundene Risiko. Jedoch sind die Beweise für POCs weniger eindeutig. Verglichen mit dem Risiko im Leben jemals Brustkrebs zu bekommen, ist das mit COC-Anwendung verbundene erhöhte Risiko gering. Die bei Anwenderinnen von COCs diagnostizierten Fälle von Brustkrebs sind meist weniger fortgeschritten als bei Frauen, die keine COCs anwenden. Das erhöhte Risiko für COC-Anwenderinnen mag daher auch auf einer früheren Diagnose, biologischen Effekten der Pille oder einer Kombination von beiden Faktoren beruhen.

In seltenen Fällen wurde über gutartige und noch seltener über bösartige Lebertumoren bei COC-Anwenderinnen berichtet. In einzelnen Fällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Wenn bei Frauen, die COCs einnehmen, schwere Oberbauchschmerzen, Lebervergrößerung oder Zeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten, muss differenzialdiagnostisch an einen Lebertumor gedacht werden.

Da ein biologischer Effekt von Gestagenen auf Lebertumoren nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei Frauen mit Lebertumoren eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden.

Sonstige Erkrankungen

Bei Frauen mit Hypertriglyzeridämie oder einschlägiger Familienanamnese kann das Risiko für eine Pankreatitis während der Anwendung von COCs erhöht sein.

Bei vielen COC-Anwenderinnen wurde ein geringfügiger Blutdruckanstieg beobachtet, doch ist das Ausmaß dieses Anstiegs nur selten klinisch von Bedeutung. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der COC-Einnahme und einem klinisch relevanten Blutdruckanstieg ist nicht nachgewiesen. Steigt jedoch der Blutdruck während der COC-Anwendung dauerhaft in klinisch bedeutsamem Maße an, sollte das COC abgesetzt und die Hypertonie behandelt werden. Wenn sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie normalisiert haben, kann die Kontrazeption mittels COC nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.

Über das Auftreten oder eine Verschlimmerung der folgenden Erkrankungen sowohl während der Schwangerschaft als auch unter COC-Anwendung wurde berichtet, wobei jedoch ein Zusammenhang mit der COC-Anwendung nicht eindeutig nachgewiesen ist: Cholestase-bedingter Ikterus und/oder Pruritus; Gallensteinbildung; Porphyrie; systemischer Lupus erythematosus; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham-Chorea (Chorea minor); Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust, (hereditäres) Angioödem.

Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können eine Unterbrechung der COC-Anwendung bis zur Normalisierung der Leberwerte erforderlich machen. Auch bei erneutem Auftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmals während einer Schwangerschaft oder einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden beobachtet wurde, muss die COC-Anwendung beendet werden.

Die COCs beeinflussen zwar die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz, doch gibt es keinen Hinweis darauf, dass die COC-Anwendung eine Modifikation des antidiabetischen Behandlungsregimes erforderlich macht. Diabetikerinnen sollten allerdings während der COC-Anwendung engmaschig überwacht werden.

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurden mit der COC-Anwendung in Verbindung gebracht.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasma sollten während der Einnahme von Ametist Sonnenlicht und UV-Bestrahlung meiden.

Der Schutz eines herkömmlichen Gestagen-Monopräparates gegen ektopische Schwangerschaften ist nicht so gut wie bei kombinierten oralen Kontrazeptiva. Es wird angenommen, dass dies in Zusammenhang mit dem häufigen Auftreten einer Ovulation während der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten steht. Obwohl Ametist die Ovulation durchgehend hemmt, sollten ektopische Schwangerschaften bei der Differenzialdiagnose in Betracht gezogen werden, wenn die Anwenderin Amenorrhoe oder abdominale Schmerzen bekommt.

Über eine Verschlimmerung von endogenen Depressionen und Epilepsie während der COC-Anwendung wurde berichtet.

Die Behandlung mit Ametist führt zu niedrigeren, einem Niveau in der frühen Follikelphase entsprechenden, Estradiol-Serumspiegeln. Es ist bisher noch nicht bekannt, ob diese Abnahme klinisch relevante Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte hat.

All dies ist beim Verschreiben dieses COCs zu bedenken und bei der Beratung über die Wahl der Verhütungsmethode(n) zu berücksichtigen.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme der Kontrazeption mittels Ametistmuss eine vollständige Anamnese (einschließlich Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, bei der besonders auf das Vorliegen der genannten Kontraindikationen (Abschnitt 4.3) und der in den Warnhinweisen (Abschnitt 4.4) aufgeführten Faktoren geachtet wird. Die Frauen sollten auch angehalten werden, die Gebrauchsinformation sorgfältig durchzulesen und zu befolgen. Bei der Bestimmung von Häufigkeit und Umfang der weiteren regelmäßigen Untersuchungen sollte man sich an den etablierten Praxisleitlinien orientieren und diese den Bedürfnissen des Einzelfalls anpassen.

Die Frauen müssen darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme oraler Kontrazeptiva nicht vor einer HIV-Infektion (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Erkrankungen schützt.

Verringerte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von COCs kann durch Auslassen von Tabletten (Abschnitt 4.2), Erbrechen (Abschnitt 4.2) oder gleichzeitige Anwendung bestimmter Arzneimittel (Abschnitt 4.5) herabgesetzt werden.

Während der Anwendung von Ametistsollten pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, nicht eingenommen werden, da dies zu einer Verminderung der Plasmakonzentration und der klinischen Wirksamkeit von Ametistführen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Verringerte Zykluskontrolle

Bei Anwendung von COCs können generell, insbesondere in den ersten Anwendungsmonaten, irreguläre Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) auftreten. Eine genauere diagnostische Abklärung irregulärer Blutungen ist daher erst nach einer Anpassungszeit von ca. 3 Zyklen sinnvoll.

Wenn die Blutungsunregelmäßigkeiten andauern oder nach vorher regelmäßigen Zyklen auftreten, sollten nicht-hormonelle Ursachen in Erwägung gezogen und geeignete diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss von Malignomen bzw. einer Schwangerschaft durchgeführt werden. Diese können auch in einer Curettage bestehen.

Bei manchen Frauen tritt während der Einnahmepause keine Entzugsblutung auf. Wenn das COC den Anweisungen in Abschnitt 4.2 entsprechend eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich.

Wenn jedoch das COC vor dem ersten Ausbleiben der Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig eingenommen wurde oder wenn bereits die zweite Entzugsblutung ausgeblieben ist, muss vor der weiteren Einnahme des COC eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ametistnicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Clearance der Sexualhormone beschleunigen, können zu Durchbruchblutungen und zu einem Versagen der oralen Kontrazeption führen. Die folgenden Wechselwirkungen stammen aus Literaturberichten (hauptsächlich zu kombinierten Kontrazeptiva, aber zum Teil auch zu Gestagen-Monopräparaten).

Leberstoffwechsel: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die induzierend auf mikrosomale Enzyme wirken, können auftreten. Dies führt zu einer erhöhten Clearance von Sexualhormonen (beispielsweise Hydantoine (z.B. Phenytoin), Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Primidon, Carbamazepin, Rifampicin, und vermutlich auch Oxcarbazepin, Topiramat, Rifabutin, Felbamat, Ritonavir, Nelfinavir, Griseofulvin und Präparate die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten).

Der Mechanismus dieser Wechselwirkungen beruht offenbar auf den Leberenzym-induzierenden Eigenschaften der genannten Arzneimittel. Im Allgemeinen erreicht die Enzyminduktion erst nach 2‑3 Wochen ihr Maximum, nach dem Absetzen der medikamentösen Therapie kann sie jedoch mindestens 4 Wochen andauern. Frauen, die mit Enzym-induzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass vorübergehend zusätzliche Barrieremethoden erforderlich sind, oder es ist ihnen eine andere nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verschreiben. Die Barrieremethode oder eine andere nicht-hormonelle Verhütungsmethode sollten während des Zeitraums der gleichzeitigen Einnahme der Arzneimittel und 28 Tage über das Absetzen hinaus fortgeführt werden. Bei Anwenderinnen, die eine Langzeittherapie mit Leberenzyminduktoren erhalten, sollte eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode in Betracht gezogen werden.

Auch bei COC-Anwenderinnen, die mit Antibiotika wie z. B. Ampicillinen oder Tetrazyklinen behandelt wurden, versagte in manchen Fällen der Konzeptionsschutz. Der Mechanismus dieser Wirkung ist unklar.

Frauen, die mit Rifampicin behandelt werden, sollten während der Dauer dieser Behandlung sowie in den 28 Tagen nach ihrer Beendigung zusätzlich zu dem COC eine Barrieremethode anwenden. Wenn die Rifampicin-Behandlung noch andauert, wenn alle Tabletten aus der aktuellen COC-Packung verbraucht sind, sollte die nächste COC-Packung ohne die übliche Einnahmepause sofort angeschlossen werden.

Bei Langzeitbehandlung mit Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln empfehlen Experten die Erhöhung der kontrazeptiv wirkenden Steroiddosis. Wenn eine derartige Dosiserhöhung nicht erwünscht ist oder unzureichend bzw. unsicher erscheint (z. B. im Falle irregulärer Blutungen), sollte der Frau zu einer anderen Kontrazeptionsmethode geraten werden.

Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten nicht gleichzeitig mit oralen Kontrazeptiva angewendet werden, da dies zu einem Verlust des Konzeptionsschutzes führen kann. Über Durchbruchblutungen und unerwünschte Schwangerschaften wurde berichtet. Die Ursache hierfür liegt in der induzierenden Wirkung von Johanniskraut auf bestimmte Enzyme, die den Abbau des Arzneimittels beschleunigen. Dieser induzierende Effekt dauert nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut noch mindestens 2 Wochen an.

Während der Behandlung mit Aktivkohle können die Resorption der Steroide aus den Tabletten und dementsprechend auch die kontrazeptive Wirksamkeit reduziert sein. Unter diesen Bedingungen sind die Maßnahmen zum Vorgehen beim Vergessen einer Tablette in Abschnitt 4.2 anzuwenden.

Hormonelle Kontrazeptiva können mit dem Stoffwechsel anderer Arzneimittel wechselwirken. Dementsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen erhöht (z.B. Ciclosporin) oder erniedrigt sein.

Hinweis: Die Produktinformation der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel sollte geprüft werden, um mögliche Wechselwirkungen zu identifizieren.

Laboruntersuchungen

Daten zur Anwendung von COCs haben gezeigt, dass die kontrazeptiven Steroide die Ergebnisse bestimmter Laboruntersuchungen beeinflussen, so z. B. die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, die Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen wie z. B. Kortikosteroid-bindendes Globulin und verschiedene Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie den Gerinnungsstatus und die Fibrinolyse. Die Veränderungen bleiben in der Regel im Normbereich. In welchem Ausmaß dies für Gestagen-Monopräparate ebenfalls zutrifft ist nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Ametist ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, sollte die Einnahme von Ametist unterbrochen werden. In Tierstudien zeigte sich, dass sehr hohe Dosen von gestagenen Stoffen eine Maskulinisierung von weiblichen Föten verursachten.

Umfangreiche epidemiologischen Studien ergaben weder ein erhöhtes Risiko für angeborene Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft COCs angewendet hatten, noch teratogene Effekte bei Kindern, deren Mütter versehentlich während der Frühschwangerschaft COCs eingenommen hatten. Daten zur Pharmakovigilanz, die für verschiedene Desogestrel-enthaltende COCs erhoben wurden, weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Stillzeit

Ametist beeinflusst weder die Produktion, noch die Qualität (Protein-, Lactose- oder Fettkonzentration) der Muttermilch. Jedoch gehen kleine Mengen von Etonogestrel in die Muttermilch über. Infolgedessen werden vom Kind 0,01-0,05 Mikrogramm Etonogestrel pro Kg Körpergewicht aufgenommen (basieren auf einer geschätzten Milchaufnahme von 150 ml/Kg/Tag).

Es liegen nur begrenzte Langzeitdaten zu Kindern vor, deren Mütter die Einnahme von Ametist während der 4. bis zur 8. Woche nach der Entbindung begonnen haben. Die Kinder wurden für 7 Monate gestillt und bis zum Alter von 1,5 Jahren (n = 32), bzw. 2,5 Jahren (n = 14) beobachtet. Die Auswertung bezüglich Wachstum und physischer und psychomotorischer Entwicklung ergab keinen Hinweis auf Unterschiede im Vergleich zu Kindern, die gestillt wurden, deren Mutter eine Kupfer-Spirale verwendete. Auf Basis der verfügbaren Daten kann Ametist während der Stillzeit eingenommen werden. Die Entwicklung und das Wachstum der Kinder, deren Mütter Ametist einnehmen, sollte jedoch sorgfältig beobachtet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ametisthat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung in klinischen Studien waren unregelmäßige Monatsblutungen. Über eine Unregelmäßigkeit der Monatsblutung wurde bei bis zu 50 % der Anwenderinnen von COC mit Desogestrel/Ethinylestradiol (so wie Ametist) berichtet. Da Ametist im Gegensatz zu Gestagen-Monopräparaten eine bis zu 100 %-ige Ovulationshemmung erzeugt, sind unregelmäßige Blutungen häufiger als bei Gestagen-Monopräparaten. Bei 20-30 % der Frauen nahm die Häufigkeit der Blutungen zu, während bei weiteren 20 % die Blutung weniger häufig auftrat oder ganz ausblieb. Die vaginalen Blutungen können auch länger anhalten. Nach wenigen Behandlungsmonaten nimmt die Häufigkeit der Blutungen eher ab. Informationen, Beratung und ein Menstruationskalender können dazu beitragen, die Akzeptanz des Blutungsmusters durch die Frau zu verbessern.

Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 2,5 %) von COC mit Desogestrel/Ethinylestradiol (so wie Ametist) waren Akne, Stimmungsschwankungen, Brustschmerzen, Übelkeit und Gewichtszunahme. Die Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Alle Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet (häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) und selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)).

Systemorganklasse (MedDRA*)	Häufig ≥ 1/100, < 1/10	Gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100	Selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Vaginalinfektion
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			Fokale noduläre Hyperplasien, Leberadenom
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlich­keitsreaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Flüssigkeits­retention	Verminderte Insulinsekretion, Glucose-Intoleranz
Psychiatrische Erkrankungen	Depressive Verstimmung, Stimmungs­schwankungen, Libido vermindert		Libido gesteigert, Verlust der Libido
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Migräne
Augenerkrankungen			Unverträglichkeit für Kontaktlinsen, verminderte Tränenproduktion
Herzerkrankungen			Akuter Herzinfarkt
Gefäßerkrankungen			Venöse Embolie, Lungenembolie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen, Übelkeit	Erbrechen, Durchfall
Leber- und Gallen-erkrankungen			Ikterus, Cholelithiasis, Leberfunktions­störungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes	Akne	Alopezie	Ausschlag, Urtikaria Erythema multiforme, Erythema nodosum, Chloasma, Juckreiz, Photosensibilität
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustschmerzen, Empfindlichkeit der Brust, Vaginalblutungen, unregelmäßige Menstruation, Amenorrhoe	Brustvergrößerung, Dysmenorrhoe, Eierstockzyste	Absonderungen aus der Brustdrüse, vaginaler Ausfluss
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ermüdung
Untersuchungen	Gewichtszunahme	Bluthochdruck	Gewichtsabnahme, erhöhter Blutzucker-spiegel

* MedDRA, Version 15.1

Während der Anwendung von Ametist können Brustdrüsenabsonderungen auftreten. Selten wurde über ektopische Schwangerschaften berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Außerdem kann ein (hereditäres) Angioödem oder eine Verschlechterung desselben auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen, die kombinierte orale Kontrazeptiva einnahmen, wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4):

• Venöse Thrombembolien

• Arterielle Thrombembolien

• Hypertonie

• hormonabhängige Tumoren (z.B. Lebertumoren, Brustkrebs)

• Auftreten oder Verschlimmerung von Erkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Porphyrie, systemischer Lupus erythematosus, Herpes gestationis, Sydenham-Chorea (Chorea minor), hämolytisch-urämisches Syndrom, cholestatischer Ikterus nach der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva

• Chloasma

Während der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva ist das Risiko für Brustkrebs leicht erhöht. Da jedoch Brustkrebs bei Frauen unter 40 selten auftritt, ist das zusätzliche Risiko im Vergleich zum Gesamtrisiko gering (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Berichte über schwerwiegende schädliche Auswirkungen einer Überdosierung vor. Folgende Symptome können bei Überdosierung auftreten: Übelkeit, Erbrechen sowie bei jungen Mädchen leichte Vaginalblutungen. Es gibt keine Antidote; die weitere Therapie sollte symptomatisch sein.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagene und Estrogene, Sequenzialpräparate, ATC‑Code: G03AB05

Die kontrazeptive Wirkung der COCs beruht auf dem Zusammenwirken mehrerer Faktoren; als wichtigste gelten die Hemmung der Ovulation und die Veränderung des Zervixsekrets. Neben dem Konzeptionsschutz weisen die COCs verschiedene positive Eigenschaften auf, die neben den negativen Eigenschaften (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) die Entscheidung über die Methode der Geburtenkontrolle erleichtern können. Der Zyklus ist während der Einnahme regelmäßiger und die Menstruation häufig weniger schmerzhaft und mit einer schwächeren Blutung verbunden.

Letzteres reduziert die Häufigkeit von Eisenmangel. Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass die höher dosierten COCs (50 µg Ethinylestradiol) das Risiko für fibrozystische Mammatumoren sowie für Ovarialzysten, entzündliche Beckenerkrankungen, ektopische Schwangerschaften und Endometrium- bzw. Ovarialkarzinome senken. Ob dies auch auf die niedriger dosierten COCs zutrifft, ist noch nicht mit Sicherheit nachgewiesen. In klinischen Studien reduzierte Ametistsignifikant die androgenen Parameter 3-α-Androstendiol-Glukuronid, Androstendiol, DHEA-S und freies Testosteron.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Desogestrelbei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Desogestrel

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Desogestrel rasch und vollständig resorbiert und in Etonogestrel umgewandelt. Die maximalen Serumkonzentrationen von ca. 1,5 ng/ml (1. Woche) bis 5 ng/ml (3. Woche) werden nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 62-81 %.

Verteilung

Etonogestrel wird an Serumalbumin und an SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin) gebunden. Nur 2-4 % der gesamten Serumkonzentration liegen als freies Steroid vor, 40-70 % sind spezifisch an SHBG gebunden. Der Ethinylestradiol-induzierte SHBG-Anstieg beeinflusst die Verteilung auf die Serumproteine: die SHBG-gebundene Fraktion nimmt zu, die Albumin-gebundene Fraktion ab. Das apparente Verteilungsvolumen von Desogestrel beträgt 1,5 l/kg.

Biotransformation

Etonogestrel wird auf den bekannten Steroidstoffwechselwegen vollständig abgebaut. Die metabolische Clearance-Rate aus dem Serum beträgt ca. 2 ml/min/kg. Wechselwirkungen mit dem gleichzeitig verabreichten Ethinylestradiol wurden nicht beobachtet.

Elimination

Der Serumspiegel von Etonogestrel geht in 2 Phasen zurück. Die terminale Dispositionsphase ist durch eine Halbwertszeit von ca. 30 Stunden gekennzeichnet. Desogestrel und seine Metaboliten werden ungefähr im Verhältnis 6 : 4 mit dem Urin und der Galle ausgeschieden.

Steady-state-Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Etonogestrel wird durch die Verdreifachung der SHBG-Spiegel unter der Einwirkung von Ethinylestradiol beeinflusst. Bei täglicher Einnahme steigen die Serumspiegel ungefähr auf das 2- bis 3-fache und erreichen in der 2. Hälfte des Behandlungszyklus Steady-state-Bedingungen.

Ethinylestradiol

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Ethinylestradiol rasch und vollständig resorbiert. Die maximalen Serumkonzentrationen von ca. 80 pg/ml werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund von präsystemischer Konjugation und First-Pass-Metabolismus ca. 60 %.

Distribution

Ethinylestradiol wird in hohem Maße (ca. 98,5 %), aber nicht spezifisch an Serumalbumin gebunden und induziert einen Anstieg der SHBG-Serumkonzentration. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ca. 5 l/kg.

Biotransformation

Ethinylestradiol unterliegt einer präsystemischen Konjugation in der Dünndarmschleimhaut und der Leber. Die Substanz wird hauptsächlich durch aromatische Hydroxylierung abgebaut; dabei entsteht jedoch eine Vielzahl hydroxylierter und methylierter Metaboliten, die als freie Metaboliten sowie als Konjugate mit Glukuroniden und Sulfaten vorliegen. Die metabolische Clearance-Rate beträgt ca. 5 ml/min/kg.

Elimination

Der Ethinylestradiol-Spiegel im Serum geht in 2 Phasen zurück; die terminale Dispositionsphase ist gekennzeichnet durch eine Halbwertszeit von ca. 24 Stunden. Eine Ausscheidung der unveränderten Substanz wurde nicht beobachtet; die Ethinylestradiol-Metaboliten werden im Verhältnis 4 : 6 mit dem Urin und der Galle ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Exkretion der Metaboliten beträgt ca. 1 Tag.

Steady-state-Bedingungen

Steady-state-Konzentrationen werden nach 3-4 Tagen erreicht; die Serumspiegel der Substanzen sind unter Steady-state-Bedingungen um 30-40 % höher als nach Einzelgabe.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten bei vorschriftsmäßiger Anwendung des COC keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Jedoch ist nicht zu vergessen, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

all-rac-α-Tocopherolacetat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure

Povidon K30

Kartoffelstärke

Lactose-Monohydrat

Tablettenüberzug:

Phase I: Hellgelbe Filmtabletten:

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Lecithin, Soja)

Eisen(III)-hydroxid-oxid • H₂0 (Eisenoxidgelb, E 172)

Eisen(ll, III)-oxid (Eisenoxidschwarz, E 172)

Eisen(IlI)-oxid (Eisenoxidrot, E 172)

Phase II:Ockerfarbene Filmtabletten:

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Lecithin, Soja)

Eisen(III)-hydroxid-oxid • H₂0 (Eisenoxidgelb, E 172)

Eisen(ll, III)-oxid (Eisenoxidschwarz, E 172)

Eisen(IlI)-oxid (Eisenoxidrot, E 172)

Phase III:Weiße Filmtabletten:

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die AmetistFilmtabletten sind in PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen verpackt. Jede Blisterpackung ist im Aluminium Beutel und im Umkarton verpackt und jeder Umkarton enthält eine Packungsbeilage und ein Etui für die Aufbewahrung.

Packungsgrößen:

21 Filmtabletten (N1)

3 x 21 Filmtabletten (N2)

6 x 21 Filmtabletten (N3)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Jede Blisterpackung enthält 21 Filmtabletten (7 hellgelbe Tabletten, 7 ockerfarbene Tabletten, 7 weiße Tabletten).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21

1103 Budapest

Ungarn

8. Zulassungsnummer(N)

70587.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung 30.April 2009

10. Stand der Information