Amiodaronhydrochlorid Hexal 50mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Injektions- Oder Infusionslösung
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jeder Milliliter enthält 50 mg Amiodaronhydrochlorid. Jede Durchstechflasche mit 3 ml enthält 150 mg Amiodaronhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 60,6 mg Benzylalkohol/Durchstechflasche mit 3 ml Konzentrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung. Klare gelbliche Lösung. pH-Wert der Lösung: 4,4
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Die Behandlung sollte nur im Krankenhaus bzw. unter fachärztlicher Aufsicht eingeleitet werden und erfordert die übliche Überwachung. Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml ist nur zur Behandlung von schweren Herzrhythmusstörungen indiziert, wenn andere Therapien nicht anschlagen oder nicht angezeigt sind:
• Tachyarrhythmien in Verbindung mit dem Wolff-Parkinson-White-Syndrom
• Lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich persistierende oder nicht-persistierende ventrikuläre Tachykardien oder Episoden mit Kammerflimmern, kardiopulmonale Reanimation bei Herzstillstand in Verbindung mit Kammerflimmern, das nicht auf eine Defibrillation anspricht; wenn keine anderen Wirkstoffe angewendet werden können.
• Alle anderen Arten von Tachyarrhythmien, darunter supraventrikuläre, nodale und ventrikuläre Tachykardien; Vorhofflattern und -flimmern
Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml kann in Fällen angewendet werden, in denen ein rasches Ansprechen erforderlich oder eine orale Gabe nicht möglich ist.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml sollte nur bei vorhandener Einrichtung für kardiales Monitoring, Defibrillation und kardiales Pacing angewendet werden.
Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml kann vor einer DC-Kardioversion (direct current cardioversion) appliziert werden.
Art der Anwendung:
Intravenöse Anwendung
Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml sollte zentralvenös gegeben werden, außer im Fall einer kardiopulmonalen Reanimation bei Herzstillstand in Verbindung mit Kammerflimmern, das nicht auf eine Defibrillation anspricht. In diesem Fall kann eine periphervenöse Anwendung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Infusion
Startdosis
Die empfohlene Standarddosis beträgt 5 mg/kg Körpergewicht und wird über einen Zeitraum von 20 Minuten bis 2 Stunden als intravenöse Infusion angewendet. Das Arzneimittel sollte in Form einer in 250 ml 5%-igen Glucoselösung verdünnten Lösung angewendet werden. Anschließend kann eine erneute Infusion von bis zu 1200 mg (ca. 15 mg/kg Körpergewicht) in bis zu 500 ml 5%-iger Glucoselösung über 24 Stunden gegeben werden, wobei die Infusionsrate entsprechend dem klinischen Ansprechen anzupassen ist (siehe Abschnitt 4.4).
Erhaltungsdosis
10-20 mg pro kg Körpergewicht in physiologischer Glucoselösung alle 24 Stunden (durchschnittlich 600 bis 800 mg/24 Stunden bis zu einem Maximum von 1200 mg/24 Stunden entsprechend 4-5 Ampullen, Maximum 8 Ampullen) für einige Tage.
Aufgrund der Stabilität der Lösung sind keine Konzentrationen unter 300 mg pro 500 ml anzuwenden. Der Infusionslösung ist kein anderes Arzneimittel zuzufügen.
Konzentrationen, die 3 mg/ml überschreiten, sollten nicht angewendet werden um lokale Reaktionen (Phlebitis) zu vermeiden. Wiederholte oder kontinuierliche Infusionen über periphere Venen können zu lokalen Reaktionen (Entzündung) führen.
Wann immer wiederholte oder kontinuierliche Infusionen beabsichtigt sind, wird die Gabe über einen zentralen Zugang empfohlen.
Injektion
In äußersten klinischen Notfällen kann Amiodaron nach Ermessen des Klinikers als langsame Injektion von 150-300 mg (oder 2,5-5 mg/kg) in 10-20 ml 5%-iger Glucoselösung über einen Mindestzeitraum von 3 Minuten appliziert werden. Eine erneute Injektion darf frühestens nach 15 Minuten erfolgen. Auf diese Weise mit Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml behandelte Patienten müssen engmaschig überwacht werden, zum Beispiel auf einer Intensivstation (siehe Abschnitt 4.4).
Umstellung von der intravenösen zur oralen Anwendung
Sobald ein angemessenes Ansprechen erzielt wurde (wenn möglich, ist die orale Erhaltungsdosis am ersten Tag der Infusion einzuleiten), sollte parallel eine orale Therapie mit der üblichen Aufsättigungsdosis eingeleitet werden (z. B. 200 mg dreimal täglich). Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml ist daraufhin schrittweise auszuschleichen.
Bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron und Simvastatin erhalten, sollte die Simvastatin-Dosis 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4, 4.5).
Pädiatrische Patienten
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Amiodaron bei Kindern ist nicht nachgewiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben.
Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen, Neugeborenen, Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren angewendet werden.
Ältere Patienten
Wie bei allen Patienten sollte die minimale effektive Dosis appliziert werden. Obwohl es keine Hinweise dafür gibt, dass bei dieser Patientengruppe eine Dosisanpassung erforderlich ist, können ältere Patienten bei Anwendung einer zu hohen Dosis anfälliger für eine Bradykardie und Überleitungsstörungen sein. Die Schilddrüsenfunktion ist besonders sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).
Kardiopulmonale Reanimation
Die Anwendung sollte vorzugsweise über einen zentralvenösen Katheter erfolgen, sofern unmittelbar verfügbar. Falls nicht, muss das Arzneimittel periphervenös appliziert werden, wobei eine große periphere Vene mit möglichst hohem Blutfluss zu wählen ist; andernfalls kann eine langsame Injektion über mindestens 3 Minuten mit anschließender Gabe von 200 ml Infusionsflüssigkeit erfolgen. Andere Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit Amiodaron in dieselbe Spritze aufgezogen werden. Da Amiodaron eine starke Reizung der Vene verursachen kann, muss nach einer Bolusinjektion eine gründliche Spülung sichergestellt werden. Bei der Behandlung von anhaltendem, refraktärem Kammerflimmern werden im Anschluss an die Gabe von Adrenalin und nach der Defibrillation 300 mg als Bolusinjektion gegeben, wobei gegebenenfalls eine zweite Bolusinjektion von 150 mg erfolgen kann.
Bei Kammerflimmern/pulsloser ventrikulärer Tachykardie trotz Defibrillation wird eine Dosis von 300 mg (oder 5 mg/kg Körpergewicht) empfohlen, die in 20 ml 5%-iger Glucoselösung zu verdünnen und rasch zu injizieren ist. Bei anhaltendem Kammerflimmern kann eine zusätzliche intravenöse Dosis von 150 mg (oder 2,5 mg/kg Körpergewicht) erwogen werden.
Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion Wenngleich bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen während der chronischen Behandlung mit oralem Amiodaron keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung festgestellt wurde, sollte bei älteren Patienten als Vorsichtsmaßnahme eine sorgfältige klinische Überwachung erfolgen.
Hinweise zur Verdünnung des sterilen Konzentrats vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Informationen zu Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2.
4.3 Gegenanzeigen
• Sinusbradykardie und sinoatrialer Herzblock. Bei Patienten mit schweren Überleitungsstörungen (hochgradiger AV-Block, bifaszikulärer oder trifaszikulärer Block) oder Syndrom des kranken Sinusknotens sollte Amiodaron nur gemeinsam mit einem Schrittmacher angewendet werden.
• Vorliegende oder anamnestisch bekannte Schilddrüsenfunktionsstörung. Falls möglich, sollte bei allen Patienten vor der Therapie ein Schilddrüsenfunktionstest durchgeführt werden.
• Schwere Ateminsuffizienz, Kreislaufkollaps oder schwere arterielle Hypotonie; Hypotonie, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie sind ebenfalls Gegenanzeigen, wenn Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml als Bolusinjektion angewendet werden soll. Es handelt sich jedoch nicht um absolute Kontraindikationen, und die Anwendung darf ausschließlich unter strenger Aufsicht und mit größtmöglicher Vorsicht erfolgen.
• Überempfindlichkeit gegen Jod oder Amiodaron oder einen der sonstigen Bestandteile (eine Durchstechflasche enthält etwa 56 mg Jod).
• Amiodaron darf nicht in Kombination mit Wirkstoffen angewendet werden, die Torsade de pointes induzieren können (siehe Abschnitt 4.5).
• Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen, Neugeborenen, Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren angewendet werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit. Die Anwendung ist nur in speziellen
lebensbedrohlichen Umständen, wie in der zweiten Indikation beschrieben (siehe Abschnitte 4.1,4.4 und 4.6), erlaubt.
Alle oben genannten Gegenanzeigen gelten nicht für die Anwendung von Amiodaron im Rahmen einer kardiopulmonalen Reanimation bei schockresistentem Kammerflimmern.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
4.4
Warnhinweis
Daten der SEARCH-Studie belegen bei kombinierter Anwendung von Amiodaron und Simvastatin ein erhöhtes Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko, das mit der Simvastatin-Tagesdosis variiert. Der pharmakologische Mechanismus, der dieser Wechselwirkung zugrunde liegt, ist nicht bekannt.
Die Indikation für eine gleichzeitige Therapie von Amiodaron mit einem Statin sollte daher mit besonderer Sorgfalt gestellt werden. Da lediglich bei einer kombinierten Tagesdosis von Amiodaron mit Simvastatin in niedriger Tagesdosis von < 20 mg angenommen werden kann, dass kein Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko besteht, ist diese Simvastatin-Dosis nicht zu überschreiten. Andere Statine als Simvastatin sollten bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron in niedriger Dosis eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.5).
Amiodaron darf nur von einem fachkundigem Spezialisten verschrieben werden. Das Arzneimittel darf nur angewendet werden, wenn andere Antiarrhythmika eine unzureichende Wirkung gezeigt haben. Die Patienten müssen während der Behandlung engmaschig im Hinblick auf radiologische Lungenuntersuchungen, Schilddrüsen- und Leberfunktionstests sowie EKG überwacht werden.
Eine Behandlung mit Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml sollte ausschließlich in einer Spezialabteilung unter kontinuierlicher Überwachung (EKG und Blutdruck) erfolgen.
Von der Gabe rascher i.v.-Injektionen (Bolus Injektionen) wird aufgrund des Risikos hämodynamischer Effekte (wie Hypotension und kardiovaskulärer Kollaps) abgeraten. Solche Injektionen sollten nur im Notfall angewandt werden - in einer kardiologischen Intensivstation und unter EKG-Überwachung - wenn therapeutische Alternativen versagt haben.
Eine zu schnelle Gabe oder Überdosierung kann einen Kreislaufkollaps provozieren (bei solchen Patienten, die eine Bradykardie zeigen, wurde Atropin erfolgreich angewendet).
Bei Patienten mit schwerer Lungenfunktionseinschränkung, arterieller Hypotension oder stabiler Stauungsherzinsuffizienz sollte der Einsatz mit äußerster Vorsicht - unter hämodynamischer Überwachung - stattfinden. Solchen Patienten sollte keine Bolus-Injektion gegeben werden (Risiko einer Verschlimmerung der Erkrankung).
Die empfohlene Dosis von 5 mg pro kg Körpergewicht, als rasche Injektion appliziert, darf nicht überschritten werden. Wenn die Wirkung dieses Arzneimittels zu stark ist (z. B. Auftreten einer schweren Bradykardie) sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, z. B. Einsatz eines Schrittmachers oder beta-adrenerge Stimulation.
Die unverdünnte Lösung wurde bisher nicht in angemessener Weise im Hinblick auf die Sicherheit bewertet. Daher sollte die Injektionslösung nicht ohne vorherige Verdünnung verwendet werden.
Wiederholte oder kontinuierliche periphervenöse Infusionen können Reaktionen an der Injektionsstelle verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Falls davon auszugehen ist, dass wiederholte oder kontinuierliche Infusionen notwendig sind, sollte die Anwendung über einen Zentralvenenkatheter erfolgen.
Da Amiodaron bei Gabe in Form einer Infusion die Tröpfchengröße vermindern kann, sollte gegebenenfalls die Infusionsrate angepasst werden.
Anästhesie (siehe Abschnitt 4.5): Der Anästhesist sollte vor der Operation darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amiodaronhydrochlorid wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen. Daher wird eine Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen. Sollte eine Behandlung jedoch dringend erforderlich sein, so muss sie unter Aufsicht eines pädiatrischen Kardiologen stattfinden. Es wurden keine kontrollierten Studien an pädiatrischen Patienten durchgeführt. Wirksame Dosen für Kinder wurden im Rahmen von veröffentlichten unkontrollierten Studien ermittelt (siehe Abschnitt 4.2).
Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml enthält Benzylalkohol (20,2 mg/ml).
Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.
Herzerkrankungen
Bei Patienten mit Hypotonie und dekompensierter Kardiomyopathie sowie schwerer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.3). Amiodaron besitzt eine geringe proarrhythmische Wirkung. Es liegen Berichte über neu einsetzende Arrhythmien oder eine Verschlechterung von behandelten Arrhythmien vor, teilweise mit tödlichem Ausgang. Es ist wichtig, jedoch schwierig, eine fehlende Wirksamkeit von Amiodaron von einem proarrhythmischen Effekt zu unterscheiden, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit einer Verschlechterung der Herzerkrankung vorliegt oder nicht. Proarrhythmische Wirkungen treten generell im Rahmen von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und/oder bei Elektrolytstörungen auf (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Eine zu hohe Dosis kann zu schwerer Bradykardie und Überleitungsstörungen mit idioventrikulärem Rhythmus führen, vor allem bei älteren Patienten oder während einer Digitalis-Therapie. In solchen Situationen ist die Behandlung mit Amiodaron zu beenden. Falls nötig, können betaadrenerge Stimulantien oder Glucagon verabreicht werden. In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Amiodaron ist bei schwerer und symptomatischer Bradykardie die Implantation eines Schrittmachers in Erwägung zu ziehen.
Die pharmakologische Wirkung von Amiodaron induziert EKG-Veränderungen: QT-Verlängerung (durch die prolongierte Repolarisation), möglicherweise in Verbindung mit einer Entwicklung von U-Wellen und deformierten T-Wellen. Diese Veränderungen sind keine Indikatoren für Toxizität. Wie bei anderen Antiarrhythmika kann dieses Phänomen in Ausnahmefällen zu atypischen ventrikulären Tachykardien ("Torsade de pointes") führen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (siehe Abschnitt 4.8)
In Zusammenhang mit intravenös appliziertem Amiodaron wurde in sehr seltenen Fällen über eine interstitielle Pneumonie berichtet. Im Verdachtsfall sollte eine Thorax-Röntgenaufnahme angefertigt werden. Die Amiodaron-Therapie sollte neu überdacht werden, da eine interstitielle Pneumonie nach frühzeitigem Absetzen von Amiodaron in der Regel reversibel ist und sich schnell zurückbildet. Zudem sollte eine Kortikosteroid-Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Die klinischen Symptome klingen häufig innerhalb weniger Wochen wieder ab, während sich die radiologischen Zeichen sowie die Lungenfunktion langsamer verbessern. Bei manchen Patienten kann trotz Absetzen von Amiodaron eine Verschlechterung eintreten. Es wurde über Fälle einer tödlichen pulmonalen Toxizität berichtet.
Sehr seltene Fälle von schwerwiegenden respiratorischen Komplikationen, die mitunter tödlich verlaufen sind, wurden üblicherweise im Zeitraum unmittelbar nach einer Operation beobachtet (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen); bei diesen Fällen könnten mögliche Interaktionen mit hohen Sauerstoffkonzentrationen eine Rolle gespielt haben (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Leber- und Gallenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.8)
Innerhalb der ersten 24 Stunden einer intravenösen Behandlung mit Amiodaron kann es zu einer schwerwiegenden, potentiell tödlich verlaufenden hepatozellulären Insuffizienz kommen. Daher sollte ab dem Zeitpunkt des Einleitens von Amiodaron eine engmaschige Kontrolle der Transaminasen erfolgen.
Augenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.8)
Während der Behandlung mit Amiodaronhydrochlorid sind regelmäßige augenärztliche Untersuchungen, einschließlich Funduskopie und Untersuchungen mittels Spaltlampe, angezeigt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe Abschnitt 4.8)
Unter der Therapie mit Amiodaronhydrochlorid sollte Sonnenbestrahlung vermieden werden; dies gilt auch für UV-Licht-Anwendungen und Solarien.
Wenn dies nicht möglich sein sollte, sind die unbedeckten Hautpartien, besonders das Gesicht, durch eine Lichtschutzsalbe mit hohem Lichtschutzfaktor zu schützen. Auch nach Absetzen von Amiodaronhydrochlorid ist ein Lichtschutz noch für einige Zeit erforderlich.
Endokrine Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.8)
Aufgrund des Risikos, unter der Behandlung mit Amiodaronhydrochlorid eine Schilddrüsenfunktionsstörung (Hyper- oder Hypothyreose) zu entwickeln, sollten vor Behandlungsbeginn Schilddrüsenfunktionsuntersuchungen durchgeführt werden. Während der Therapie und bis etwa 1 Jahr nach Absetzen der Therapie sollten diese Untersuchungen in regelmäßigen Abständen wiederholt und die Patienten auf klinische Anzeichen einer Hyperoder Hypothyreose untersucht werden.
Amiodaronhydrochlorid hemmt die Umwandlung von Thyroxin (T4) in Trijodthyronin (T3) und kann zu erhöhten T4-Werten sowie zu verminderten T3-Werten bei klinisch unauffälligen (euthyreoten) Patienten führen. Diese Befundkonstellation allein sollte nicht zu einem Therapieabbruch führen.
Die klinische Diagnose einer Hypothyreose wird bestätigt durch Nachweis eines deutlich erhöhten ultrasensitiven TSH sowie eines verminderten T4-Wertes. Bei Nachweis einer Hypothyreose sollte die Amiodaron-Dosis sofern möglich reduziert werden und/oder eine Substitution mit L-Thyroxin begonnen werden. In Einzelfällen kann ein Absetzen von Amiodaronhydrochlorid erforderlich werden.
Die klinische Diagnose einer Hyperthyreose wird bestätigt durch Nachweis eines deutlich verminderten ultrasensitiven TSH sowie erhöhter T3- und T4-Werte. Bei Nachweis einer Hyperthyreose sollte, sofern möglich die Dosis reduziert oder Amiodaronhydrochlorid abgesetzt sowie in schweren Fällen eine Behandlung mit Thyreostatika, Betablockern und/oder Kortikosteroiden initiiert werden.
Wegen seines Jodgehaltes verfälscht Amiodaron klassische Schilddrüsentests (Jodbindungstests).
Erkrankungen des Nervensystems (siehe Abschnitt 4.8)
Amiodaron kann periphere Neuropathien und/oder Myopathien hervorrufen. Diese können schwerwiegend sein, obwohl sie gewöhnlich einige Monate nach Absetzen verschwinden. Sie können in Einzelfällen aber auch nicht vollständig reversibel sein.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5)
Eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron mit den folgenden Wirkstoffen wird nicht empfohlen: Betablocker, Calciumkanalblocker, die die Herzfrequenz senken (Verapamil, Diltiazem), stimulierende Laxantien, die eine Hypokaliämie verursachen können.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron wurde über erhöhte Flecainid-Spiegel im Plasma berichtet. Die Flecainid-Dosis ist daher entsprechend zu mindern, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden.
Nach Beendigung der Therapie könnten, im Falle einer wiederholten intravenösen Anwendung, aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron noch für einige Wochen effektive Blutserumkonzentrationen von Amiodaron vorhanden sein. Nach weiterem Absinken der Amiodaron-Spiegel können Arrhythmien wieder auftreten. Die Patienten sollten nach Beendigung der Therapie regelmäßig überwacht werden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Amiodaron darf nicht in der Schwangerschaft oder Stillzeit angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig. Das Arzneimittel sollte nur bei Schwangeren mit lebensbedrohlichen und die Schwangerschaft bedrohenden Arrhythmien angewandt werden. Das Neugeborene sollte engmaschig hinsichtlich einer Schilddrüsendysfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.6).
Besondere Warnhinweise in Zusammenhang mit den sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält 60,6 mg Benzylalkohol/Durchstechflasche mit 3 ml sterilem Konzentrat. Darf nicht bei Früh- oder Neugeborenen angewendet werden. Kann toxische und anaphylaktoide Reaktionen bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren verursachen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In Anbetracht der langen und variablen Halbwertszeit von Amiodaron (ungefähr 50 Tage) sind nicht nur Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln möglich, sondern auch Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die nach dem Absetzen von Amiodaron angewendet werden.
Zu den maßgeblichen Wirkstoffen, die mit Amiodaron in Wechselwirkung treten, zählen unter anderem orale Antikoagulantien (Warfarin), Digoxin, Phenytoin sowie alle Wirkstoffe, die das QT-Intervall verlängern.
Amiodaron induziert über eine Hemmung von CYP 2C9 einen Anstieg der Plasmaspiegel von oralen Antikoagulantien (Warfarin). Die Dosis des oralen Antikoagulans (Warfarin) ist dementsprechend zu mindern. Während und nach der Behandlung mit Amiodaron sollte die Prothrombinzeit häufiger kontrolliert werden.
Ähnlich wie im Fall von Antikoagulantien tritt Amiodaron über eine Hemmung von CYP 2C9 auch mit Phenytoin in Wechselwirkung. Die Dosis von Phenytoin sollte vermindert werden, wenn Zeichen einer Überdosierung auftreten. Zudem können die Plasmaspiegel gemessen werden.
Bei Patienten, die bereits mit Digoxin behandelt werden, bewirkt die Anwendung von Amiodaron einen Anstieg der Digoxin-Spiegel im Plasma, woraufhin es zu Zeichen und Symptomen eines erhöhten Digoxin-Spiegels kommen kann. Es sollte eine klinische, EKG- und biologische Überwachung stattfinden. Die Digoxin-Dosis ist zu halbieren. Außerdem kann es zu einer synergistischen Wirkung auf die Herzfrequenz und atrioventrikuläre Überleitung kommen.
Eine Kombinationstherapie mit den folgenden Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, ist angesichts des Risikos einer Torsade de pointes kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3):
• Antiarrhythmika der Klasse Ia, z. B. Chinidin, Procainamid, Disopyramid
• Antiarrhythmika der Klasse III, z. B. Sotalol, Bretylium, Dofetilid und Ibutilid
• intravenöses Erythromycin, Cotrimoxazol (Trimethoprim-Sulfamethoxazol) oder Pentamidin-Injektionen
• bestimmte Antipsychotika, z. B. Chlorpromazin, Thioridazin, Fluphenazin, Pimozid, Haloperidol, Amisulprid und Sertindol
• Lithium und trizyklische Antidepressiva, z. B. Doxepin, Maprotilin, Amitriptylin
• bestimmte Antihistaminika, z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin
• Anti-Malaria-Mittel, z. B. Chinin, Mefloquin, Chloroquin, Halofantrin, Lumefantrin
• Arzneimittel zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, z. B. Cisaprid, Droperidol
Eine Kombinationstherapie mit den folgenden Wirkstoffen wird nicht empfohlen:
• bradykard wirkende Substanzen wie Betablocker, Cholinesterasehemmer (z. B. Neostigmin) und bestimmte Calciumkanalblocker (Diltiazem, Verapamil); es kann zu einer Verstärkung der negativen chronotropen Eigenschaften und die Überleitung verlangsamenden Effekten kommen.
• hypokaliämisch wirkende Substanzen wie stimulierende Laxantien, Diuretika, systemische Kortikosteroide, Tetracosactid, intravenöses Amphotericin, die eine Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie herbeiführen und so das Risiko einer Torsade de pointes erhöhen können; es sollte auf andere Laxantientypen ausgewichen werden.
Im Fall einer Hypokaliämie sollten korrigierende Maßnahmen ergriffen und das QT-Intervall überwacht werden. Bei Vorliegen einer Torsade de pointes sollten keine Antiarrhythmika angewendet werden; stattdessen können ein kardiales Pacing und eine intravenöse Magnesiumgabe erwogen werden.
Bei Patienten, die sich einer Allgemeinanästhesie unterziehen oder eine hoch dosierte Sauerstofftherapie erhalten, ist Vorsicht geboten. Bei Patienten unter Amiodaron, die eine Allgemeinanästhesie erhielten, wurde über potentiell schwerwiegende Komplikationen berichtet: atropinrefraktäre Bradykardie, Hypotonie, Überleitungsstörungen, vermindertes Herzminutenvolumen. Es waren auch wenige Fälle eines akuten Atemnotsyndroms bei Erwachsenen zu beobachten, meistens im Zeitraum unmittelbar nach der Operation. Bei diesen Fällen könnten mögliche Interaktionen mit hohen Sauerstoffkonzentrationen eine Rolle gespielt haben.
Grapefruitsaft besitzt ebenfalls eine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 und kann die Amiodaron-Konzentration im Plasma erhöhen. Während der Behandlung mit Amiodaron sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden.
Über Cytochrom P450 3A4 verstoffwechselte Wirkstoffe Werden solche Arzneimittel zusammen mit dem CYP-3A4-Hemmer Amiodaron angewendet, kann es zu höheren Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und damit eventuell zu einer Verstärkung ihrer Toxizität kommen:
• Ciclosporin: Die Plasmaspiegel von Ciclosporin können bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron auf das Doppelte ansteigen. Um die Plasmakonzentration im therapeutischen Bereich zu halten, ist gegebenenfalls eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis erforderlich.
• Weitere Wirkstoffe, die über Cytochrom P450 3A4 verstoffwechselt werden: Statine, Lidocain, Tacrolimus, Sildenafil, Fentanyl, Midazolam und Ergotamin.
• Die Kombination von Simvastatin (in Dosierungen über 20 mg/Tag) und Amiodaron wurde mit einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitte 4.2, 4.4).
Flecainid
Da Flecainid vorwiegend über CYP 2D6 verstoffwechselt wird und Amiodaron dieses Isoenzym hemmt, können die Plasmaspiegel von Flecainid ansteigen.
Es wird empfohlen, die Flecainid-Dosis zu halbieren und den Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen hin zu überwachen. In solchen Situationen wird dringend zu einer Überwachung der Plasmakonzentrationen von Flecainid geraten.
Wechselwirkungen mit Substraten anderer CYP-450-Isoenzyme In-vitro-Studien zeigen, dass Amiodaron über seinen Hauptmetaboliten auch CYP 1A2, CYP 2C19 und CYP 2D6 hemmen kann. Im Fall einer gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln muss damit gerechnet werden, dass Amiodaron die Plasmakonzentration von Arzneimitteln erhöht, deren Verstoffwechslung über CYP 1A2, CYP 2C19 und CYP 2D6 erfolgt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es stehen begrenzte Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft zur Verfügung. Amiodaron und N-Desmethylamiodaron passieren die Plazentaschranke und erreichen beim Kind 10-25% der maternalen Plasmakonzentration. Als häufigste Komplikationen treten Wachstumsstörungen, Frühgeburten und Funktionsstörungen der Schilddrüse beim Neugeborenen auf. Hypothyreose, Bradykardie und verlängerte QT-Intervalle wurden bei etwa 10% der Neugeborenen festgestellt. In Einzelfällen wurden eine Vergrößerung der Schilddrüse oder das Auftreten von Herzgeräuschen beobachtet. Die Fehlbildungsrate scheint nicht erhöht zu sein; es sollte jedoch die Möglichkeit von Herzdefekten berücksichtigt werden. Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml ist aus diesen Gründen während der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Das tatsächliche Risiko eines erneuten Auftretens von lebensbedrohlichen Arrhythmien sollte gegen das potentielle Risiko für den Feten abgewogen werden.
Frauen im gebärfähigen Alter mit Kinderwunsch sollten wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaron den Beginn einer Schwangerschaft frühestens ein halbes Jahr nach dem Ende der Therapie planen, um eine Exposition des Embryos/Feten in der Frühschwangerschaft zu vermeiden.
Stillzeit
Der Wirkstoff und sein aktiver Metabolit gehen nachweislich in die Muttermilch über. Falls eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich ist oder Amiodaron während der Schwangerschaft angewendet wurde, sollte nicht gestillt werden.
Fertilität
Bei männlichen Patienten wurden nach Langzeitbehandlung erhöhte Serumspiegel von LH und FSH festgestellt, ein Hinweis auf eine testikuläre Dysfunktion.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Nicht relevant.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelfälle
Endokrine Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4)
Häufig:
• Hypothyreose
• Hyperthyreose, manchmal mit tödlichem Verlauf Augenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr häufig:
• Mikroablagerungen an der Vorderfläche der Hornhaut des Auges finden sich bei fast allen Patienten. Sie sind üblicherweise auf die Region unterhalb der Pupille begrenzt und können zu Sehstörungen (Farbhöfe um helle Lichtquellen oder Verschwommensehen) führen. Sie bilden sich in der Regel 6-12 Monate nach Absetzen von Amiodaronhydrochlorid zurück.
Sehr selten:
• Optikusneuropathie/Optikusneuritis, die zu Blindheit führen kann. Herzerkrankungen
• Häufig: Bradykardie, generell von moderater Ausprägung
• Sehr selten:
- Ausgeprägte Bradykardie, Sinusarrest mit der Notwendigkeit eines sofortigen Absetzens von Amiodaron, vor allem bei Patienten mit Sinusknotendysfunktion und/oder älteren Patienten
- Verschlechterung einer Arrhythmie, die manchmal zu Herzstillstand führt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts • Sehr selten: Übelkeit
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort • Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Erythem, Ödem, Nekrose, Extravasation, Infiltration, Entzündung, Verhärtung, Thrombophlebitis, Phlebitis, Cellulitis, Infektion, Veränderung der Pigmentierung
Leber- und Gallenerkrankungen
• Sehr selten:
- Isolierter Anstieg der Serumtransaminasen zu Beginn der Therapie, der in der Regel moderat ausgeprägt ist (1,5- bis 3-faches des Normwerts). Die Werte normalisieren sich meist bei Dosisreduktion oder spontan.
- Akute Lebererkrankungen, einhergehend mit erhöhten Serumtransaminasen und/oder Gelbsucht, einschließlich Leberversagen mitunter mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Immunsystems
• Selten: Der sonstige Bestandteil Benzylalkohol kann Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.
• Sehr selten: Anaphylaktischer Schock
Erkrankungen des Nervensystems Häufig:
• Extrapyramidaler Tremor, Rückbildung gewöhnlich nach Dosisreduktion oder Absetzen
Gelegentlich:
• Periphere sensorische Neuropathien und/oder Myopathien, gewöhnlich reversibel nach Absetzen des Arzneimittels (siehe Abschnitt 4.4)
• Schwindelgefühl
Sehr selten:
• Zerebelläre Ataxie, Rückbildung gewöhnlich nach Dosisreduktion oder Absetzen
• Benigne intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri)
• Kopfschmerzen
• Vertigo
Psychiatrische Erkrankungen Häufig:
• Albträume
• Schlafstörungen
Nicht bekannt:
• Halluzinationen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig:
• Muskelschwäche
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums • Sehr selten:
- Interstitielle Pneumonie (siehe Abschnitt 4.4)
- Schwere respiratorische Komplikationen (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), mitunter mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
- Bronchospasmus und/oder Apnoe im Fall einer schweren respiratorischen Insuffizienz, insbesondere bei asthmatischen Patienten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig:
Photosensibilisierung (siehe Abschnitt 4.4)
Häufig:
• Schiefergraue oder bläuliche Pigmentierungen der Haut, die dem Sonnenlicht ausgesetzt ist, vor allem des Gesichts, nach längerer Behandlung mit hohen Tagesdosen; diese Pigmentierungen bilden sich nach Absetzen der Behandlung langsam zurück.
Sehr selten:
• Schwitzen
• Erythembildung unter Strahlentherapie
• Hautausschläge, in der Regel nicht spezifisch
• Exfoliative Dermatitis
Gefäßerkrankungen
• Häufig: Blutdruckabfall, in der Regel von moderater und vorübergehender Natur. Im Anschluss an eine Überdosierung oder zu schnelle Injektion wurde über Hypotonie und Kollaps berichtet.
• Sehr selten: Hitzewallungen
4.9 Überdosierung
Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung von intravenösem Amiodaron vor.
Symptome
Die Datenlage zu akuten Überdosierungen mit oralem Amiodaron ist begrenzt. Es wurden wenige Fälle von Sinusbradykardie, Herzblock, Episoden einer ventrikulären Tachykardie, Torsade de pointes, Kreislaufversagen und Leberschäden berichtet.
Behandlung
Im Fall einer Überdosierung sollte zusätzlich zu den allgemeinen unterstützenden Maßnahmen eine symptomatische Behandlung erfolgen. Der Patient ist zu überwachen, und falls es zu einer Bradykardie kommt, können betaadrenerge Stimulantien oder Glucagon gegeben werden.
Auch spontan wieder abklingende ventrikuläre Tachykardien können auftreten. Angesichts der Pharmakokinetik von Amiodaron wird zu einer geeigneten und längeren Beobachtung des Patienten geraten, insbesondere des kardialen Status.
Weder Amiodaron noch seine Metaboliten sind dialysierbar.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiarrhythmika, Klasse III.
ATC-Code CO1B DO1.
Amiodaron ist ein dijodiertes Benzofuranderivat und wird als Antiarrhythmikum der Klasse III eingestuft, da es in der Lage ist, über eine Blockade der kardialen K+-Kanäle (vor allem der schnellen Komponente des verzögerten KaliumGleichrichterstroms, IKr) die Dauer des kardialen Aktionspotentials sowohl in atrialen als auch in ventrikulären Myozyten zu steigern. Daher verlängert es die Refraktärperiode des Aktionspotentials, was zu einer Unterdrückung von Ektopien und Reentry-Arrhythmien und zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG führt. Darüber hinaus blockiert Amiodaron auch die kardialen Na+-Ströme (Klasse-I-Effekt) und Ca2+-Ströme (Klasse-IV-Effekt). Letztere Wirkung kann zu einer Verlangsamung der Überleitung in den sinuatrialen und atrioventrikulären Knoten führen. Während einer Langzeitbehandlung scheint Amiodaron außerdem in kardialen Myozyten den Austausch von Ionenkanälen zwischen endoplasmatischem Retikulum und Plasmamembran zu hemmen, und diese Effekte tragen möglicherweise zu den kardialen elektrophysiologischen Wirkungen von Amiodaron bei chronischer Anwendung bei. Zudem ist Amiodaron ein nichtkompetitiver Antagonist von ß- und a-Adrenozeptoren und besitzt daher hämodynamische Wirkungen: Dilatation von Koronararterien und periphere Vasodilatation, wodurch es zu einer Reduktion des systemischen Blutdrucks kommt. Die negativ inotropen, negativ chronotropen und negativ dromotropen Effekte scheinen auf der Antagonisierung der ß-Adrenozeptoren durch Amiodaron zu beruhen. Einige Wirkungen von Amiodaron sind vergleichbar mit einer Hypothyreose, möglicherweise aufgrund der Hemmung der Schilddrüsenhormonbildung. Amiodaron ist ein potenter Hemmer der Aktivität von Jodthyronin-5’-Dejodase (des wichtigsten T4-T3 konvertierenden Enzyms). Bei Ratten wurden Anstiege des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH) sowie von Thyroxin (T4) und reversem Trijodthyronin (rT3) im Serum sowie Verminderungen von SerumTrijodthyronin (T3) als Ergebnis einer Hemmung der Dejodierung von T4 zu T3 verzeichnet. Diese antithyreoidalen Wirkungen von Amiodaron dürften zu dessen kardialen elektrophysiologischen Effekten beitragen.
Der Hauptmetabolit N-Desethylamiodaron besitzt ähnliche Wirkungen auf die kardiale Elektrophysiologie wie die Muttersubstanz.
Kardiopulmonale Reanimation bei Herzstillstand in Verbindung mit Kammerflimmern, das nicht auf eine Defibrillation anspricht
Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Amiodaron wurden bei Patienten während einer Reanimation nach Herzstillstand wegen ventrikulärer Tachykardie und Kammerflimmerns in zwei doppelblinden Studien evaluiert: in der ARREST-Studie in der Amiodaron mit Placebo verglichen wurde sowie in der ALIVE-Studie, in der Amiodaron mit Lidocain verglichen wurde.
• In der ARREST-Studie wurden 504 Patienten mit Herzstillstand wegen Kammerflimmerns oder pulsloser ventrikulärer Tachykardie außerhalb des Krankenhauses, der sich gegenüber mindestens drei Schocks durch einen automatischen externen Defibrillator und einer Gabe von Adrenalin (1 mg i.v.) als refraktär erwiesen hatte, per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 300 mg Amiodaron, verdünnt in 20 ml 5%-iger Glucoselösung, als schnelle Injektion in eine periphere Vene (246 Patienten) oder mit seinem Verdünnungsmittel (Polysorbat 80) als Placebo (258 Patienten) zugewiesen.
197 Patienten überlebten (39%), und wurden ins Krankenhaus eingewiesen; Amiodaron verbesserte signifikant die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Reanimation und Krankenhauseinweisung: 44% der Patienten in der Amiodaron-Gruppe bzw. 34% in der Placebogruppe (p = 0,03).
Nach Adjustierung für weitere unabhängige Outcome-Prädiktoren belief sich die adjustierte Odds Ratio für das lebende Erreichen des Krankenhauses in der Amiodaron-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe auf 1,6 (CI 95%, 1,1 bis 2,4; p = 0,02).
Mehr Patienten der Amiodaron-Gruppe benötigten im Vergleich zu Patienten der Placebo-Gruppe eine Behandlung wegen Hypotonie (59% versus 48%, p = 0,04) bzw. Bradykardie (41% versus 25%, p = 0,004).
• In der ALIVE-Studie wurden 347 Patienten (Durchschnittsalter 67±14 Jahre) mit Kammerflimmern, das sich gegenüber drei Defibrillationen, intravenösem Adrenalin sowie einer weiteren Defibrillation als refraktär erwiesen hat oder das nach initial erfolgreicher Defibrillation erneut aufgetreten ist, per Randomisierung einer Behandlung mit periphervenös und rasch verabreichtem Amiodaron (5 mg/kg geschätztes Körpergewicht, verdünnt in 30 ml 5%- iger Glucoselösung) und einem Lidocain entsprechenden Placebo oder einer Behandlung mit Lidocain (1,5 mg/kg bei einer Konzentration von 10 mg/ml) und einem Amiodaron entsprechenden Placebo mit demselben Verdünnungsmittel (Polysorbat 80) zugeteilt.
Amiodaron erhöhte signifikant die Chance einer erfolgreichen Reanimation und Einweisung ins Krankenhaus: Von den 347 aufgenommenen Patienten überlebten 22,8% aus der Amiodaron-Gruppe (41 von 180 Patienten) und konnten hospitalisiert werden, in der Lidocain-Gruppe dagegen nur 12%
(20 von 167 Patienten), p = 0,009. Nach Adjustierung für weitere Faktoren mit möglichem Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit belief sich die adjustierte Odds Ratio für das Überleben und eine Hospitalisierung bei Patienten unter Amiodaron gegenüber Patienten unter Lidocain auf 2,49 (95%-Konfidenzintervall, 1,28 bis 4,85; p = 0,007).
Zwischen den Amiodaron- und Lidocain-Gruppen waren keine Unterschiede im Hinblick auf den Anteil von Patienten zu verzeichnen, die wegen Bradykardie eine Behandlung mit Atropin oder eine Behandlung mit dem Vasopressor Dopamin benötigten. Hinsichtlich des Anteils von Patienten, die open-label Lidocain erhielten, waren ebenfalls keine Unterschiede zu beobachten.
Der Anteil von Patienten, bei denen es im Anschluss an die initiale Gabe der Studienmedikation nach dem Defibrillations-Schock zu einer Asystolie kam, war in der Lidocain-Gruppe signifikant höher (28,9%) als in der Amiodaron-Gruppe (18,4%), p = 0,04.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine kontrollierten Studien bei Kindern durchgeführt.
In den veröffentlichten Studien wurde die Unbedenklichkeit von Amiodaron bei 1118 pädiatrischen Patienten mit unterschiedlichen Arrhythmien untersucht.
Die folgenden Dosierungen wurden in den klinischen Studien bei Kindern angewendet:
Oral:
- Aufsättigungsdosis: 10 bis 20 mg/kg/Tag für 7 bis 10 Tage (oder 500 mg/m2/Tag, wenn pro Quadratmeter angegeben)
- Erhaltungsdosis: Es sollte die minimale effektive Dosis angewendet werden. Entsprechend des individuellen Ansprechens kann diese zwischen 5 bis 10 mg/kg/Tag betragen (oder 250 mg/m2/Tag, wenn pro Quadratmeter angegeben).
Intravenös:
- Aufsättigungsdosis: 5 mg/kg Körpergewicht über 20 Minuten bis 2 Stunden,
- Erhaltungsdosis: 10 bis 15 mg/kg/Tag von über einige Stunden bis zu mehreren Tagen.
Falls erforderlich, kann gleichzeitig eine orale Anwendung mit der üblichen Aufsättigungsdosis begonnen werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Amiodaron ist ungewöhnlich und komplex und wurde bisher noch nicht restlos aufgeklärt. Die Resorption nach oraler Gabe ist variabel und kann verzögert sein; die Substanz unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Der Hauptmetabolit ist Desethylamiodaron. Amiodaron wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 95%). Die renale Ausscheidung ist minimal, Amiodaron wird vorwiegend über die Fäzes ausgeschieden. In einer Studie zur intravenösen Gabe von Amiodaron bei gesunden Freiwilligen und Patienten hat sich gezeigt, dass das berechnete Verteilungsvolumen und die Gesamtclearance aus dem Blut unter Verwendung eines offenen Zwei-Kompartimenten-Modells in beiden Gruppen vergleichbar ausfielen. Die Elimination von Amiodaron nach intravenöser Injektion scheint biexponentiell zu verlaufen, wobei die Distributionsphase ungefähr 4 Stunden dauert. Das sehr hohe Distributionsvolumen in Kombination mit einem relativ niedrigen scheinbaren Volumen des zentralen Kompartiments deutet auf eine starke Gewebeverteilung hin. Die intravenöse Bolusinjektion von 400 mg war mit einer terminalen Halbwertszeit von annähernd 11 Stunden verbunden.
Es wurden keine kontrollierten Studien bei Kindern durchgeführt.
In den begrenzten, veröffentlichten Daten, die für pädiatrische Patienten verfügbar sind, wurde kein Unterschied zu Erwachsenen festgestellt.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien zur chronischen Toxizität führte Amiodaron zu Lungenschäden (Fibrose, Phospholipidose; bei Hamstern, Ratten und Hunden). Die pulmonale Toxizität schien Ergebnis einer Bildung von Radikalen und Störung der zellulären Energieproduktion zu sein. Bei Ratten induzierte Amiodaron außerdem Leberschäden.
Zur Untersuchung der Genotoxizität wurden ein In-vitro-Ames-Test und In-vivo-Mikronukleustest mit murinem Knochenmark durchgeführt. Beide Untersuchungen führten zu negativen Ergebnissen.
In einer 2-Jahres- Karzinogenitätsstudie an Ratten verursachte Amiodaron einen Anstieg follikulärer Schilddrüsentumoren (Adenome und/oder Karzinome) bei beiden Geschlechtern in klinisch relevantem Ausmaß. Da die Befunde zur Mutagenität negativ waren, wird eher ein epigenetischer als ein genotoxischer Mechanismus für diese Art der Tumorinduktion angenommen. Bei Mäusen wurden keine Karzinome aber eine dosisabhängige follikuläre Schilddrüsenhyperplasie beobachtet. Diese Effekte auf die Schilddrüse von Ratten und Mäusen beruhen höchstwahrscheinlich auf der Wirkung von Amiodaron auf die Synthese und/oder Freisetzung von Schilddrüsenhormonen. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist gering.
Pharmazeutische Angaben
6.
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Polysorbat 80 Benzylalkohol
Salzsäure (zur pH-Einstellung) Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Die folgenden Wirkstoffe oder Lösungen zur Rekonstitution/Verdünnung sowie die genannten medizinischen Ausrüstungen/Geräte sollten nicht gleichzeitig angewendet werden:
Kochsalzlösung
Ausrüstungen oder Hilfsmittel zur Anwendung, die Weichmacher wie DEHP enthalten.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
Verdünntes Arzneimittel
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde bei 25°C über 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verbraucht, liegen die Aufbewahrungszeit und Lagerungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, es sei denn die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml steht in bernsteinfarbenen 5-ml-Durchstechflaschen aus Glas Typ I zur Verfügung, die mit einem Butylgummistopfen und einem Aluminiumsiegel mit einem grauen Flip-Off-Verschluss verschlossen sind.
Packungsgrößen: Faltschachtel mit 5 und 10 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Lösung sofort nach Erstanwendung verwerfen.
Die Verdünnung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Vor der Anwendung sollte die Lösung visuell auf Klarheit, vorhandene Partikel, Verfärbungen und Unversehrtheit des Behälters überprüft werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist und wenn der Behälter unbeschädigt und unversehrt ist.
Vor der intravenösen Anwendung soll Amiodaronhydrochlorid 50 mg/ml steriles Konzentrat nach den Anweisungen mit der empfohlenen Infusionsflüssigkeit, 5%-ige Glucoselösung zur Infusion (w/v), verdünnt werden. Der Inhalt einer Durchstechflasche sterilen Konzentrats, das wie empfohlen in 250 ml einer 5%-igen Glucoselösung zur Infusion (w/v) verdünnt wurde, enthält 0,6 mg/ml Amiodaronhydrochlorid.
Lösungen, die weniger als 300 mg Amiodaron (zwei Durchstechflaschen) in 500 ml 5 %-iger Glucoselösung zur Infusion (w/v) enthalten, sind nicht stabil und dürfen nicht verwendet werden. Außerdem dürfen der Amiodaron-Infusionslösung grundsätzlich keine anderen Arzneimittel beigemischt werden.
Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml darf ausschließlich in 5%-iger Glucoselösung zur Infusion (w/v) angewendet werden.
Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln in dieselbe Spritze aufgezogen werden.
Intravenöse Infusion:
Die berechnete Dosis wird mit 250 ml 5%-iger Glucoselösung zur Infusion (w/v) verdünnt, siehe Abschnitt 4.2.
Intravenöse Injektion:
150-300 mg (entsprechend 3-6 ml Amiodaronhydrochlorid HEXAL 50 mg/ml) werden mit 10-20 ml 5-%iger Glucoselösung zur Infusion (w/v) verdünnt, siehe Abschnitt 4.2.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung
HEXALAG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen
8. Zulassungsnummer
68287.00.00
Datum der der Erteilung der Zulassung
9.
10.
21.04.2008
Stand der Information April 2013
Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
11.