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• 10.12.2010   Fachinformation (deutsch)
• 26.04.2010   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

amlodipin-corax^®5 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 6,9 mg Amlodipinbesilat, entsprechend 5 mg Amlodipin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

amlodipin-corax 5 mg sind weiße, homogene, runde, bikonvexe Tabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina)

und vasospastische Angina pectoris.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur oralen Anwendung.

Die Tabletten sollen mit Flüssigkeit (z.B. ein Glas Wasser) unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Über die Dauer der Behandlung entscheidet der behandelnde Arzt.

Erwachsene bei Hypertonie oder chronisch stabiler und vasospastischer Angina pectoris

Die empohlene Anfangsdosis zur Behandlung sowohl von Hypertonie als auch Angina pectoris beträgt einmal täglich 5 mg. Falls die gewünschte therapeutische Wirkung nicht innerhalb von 2-4 Wochen erreicht werden kann, kann diese Dosis in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten auf eine Maximaldosis von 10 mg täglich (als Einzeldosis) erhöht werden.

Maximale Tagesdosis: Die bisherigen Forschungsergebnisse zeigen, dass durch eine Dosiserhöhung auf mehr als 10 mg Amlodipin keine Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit erreicht werden kann, und dass bei Dosierungen von 15 und 20 mg sogar mit einer nicht akzeptablen Häufigkeit von Nebenwirkungen gerechnet werden muss.

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene antihypertensive, orale Dosis bei Patienten im Alter von 6 – 17 Jahren beträgt 2,5 mg einmal täglich als Startdosis, die bis 5 mg einmal täglich gesteigert werden kann, sollte das Blutdruckziel nach vier Wochen nicht erreicht sein. Dosierungen von mehr als 5 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften und Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Die Effekte von Amlodipin auf den Blutdruck bei Patienten jünger als 6 Jahre sind nicht bekannt.
Die 2,5 mg-Dosis kann nicht mit amlodipin-corax 5 mg Tabletten erhalten werden, da diese Tabletten nicht zur Teilung in zwei gleiche Hälften produziert wurden.

Ältere Patienten

Die Zeit bis zum Erreichen maximaler Amlodipin-Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten ist die Amlodipin-Clearance verringert, was zu Vergrößerung des AUC-Wertes und Verlängerung der Eliminationshalbwertzeit führt. Veränderungen von AUC und Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprachen denen, die für Patienten der jeweiligen Altersstufe zu erwarten waren. Bei der Verwendung ähnlicher Dosierungen wurde Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleich gut vertragen. Aus diesem Grund werden für ältere Patienten die üblichen Dosierungen empfohlen.

Anwendung bei Niereninsuffizienz

Amlodipin wird in großem Umfang zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Etwa 10 % der Substanzmenge werden als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Zwischen dem Grad der Niereninsuffizienz und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation. Amlodipin kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen in üblichen Dosierungen angewendet werden, bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Wie bei allen Calciumantagonisten ist die Halbwertszeit von Amlodipin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verlängert. Da noch keine verbindlichen Dosierungsempfehlungen festgelegt werden konnten, sollte das Arzneimittel vorsichtig angewendet werden. Bei schwerer Leberfunktionsstörung darf Amlodipin nicht gegeben werden.

Anwendung bei Herzinsuffizienz

Hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Prüfungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz Grad II bis IV (NYHA) zeigten keine klinische Verschlechterung durch Amlodipin. Messparameter waren Belastbarkeit, linksventrikuläre Ejektionsfraktion und klinische Symptomatik.

Anwendung bei gleichzeitiger Ciclosporin-Gabe

Pharmakokinetik-Untersuchungen zeigten, dass die Pharmakokinetik von Ciclosporin durch Amlodipin nicht signifikant verändert wird.

4.3 Gegenanzeigen

amlodipin-corax 5 mg darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dihydropyridine, Amlodipin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- Herz-Kreislauf-Schock

- höhergradiger Aortenstenose

- instabiler Angina pectoris

- akutem Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen)

- schwerer Leberfunktionsstörung

- schwerer Hypotonie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es gibt keine Daten, die die alleinige Anwendung von Amlodipin während oder innerhalb des ersten Monats nach Myokardininfarkt unterstützen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei hypertensiver Krise ist nicht erwiesen.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten soll eine Dosissteigerung vorsichtig erfolgen (siehe 5.2).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Amlodipin ist aufgrund seiner hohen Einweißbindung nicht dialysierbar. Bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen, sollte die Verabreichung von Amlodipin mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit reduzierter Leberfunktion verlängert. Dosierungsempfehlungen sind bis jetzt noch nicht festgelegt worden.

Deshalb soll Amlodipin bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Patienten mit einer Herzinsuffizienz sollen mit Vorsicht behandelt werden.

In einer Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) wurde über eine erhöhte Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe berichtet; dies war jedoch kein Hinweis auf eine Verschlimmerung der Herzinsuffizenz (siehe 5.1.).

Anwendung bei Patienten mit Diabetes mellitus

In Einzelfällen wurden bei amlodipin-corax 5 mg wie auch bei anderen Dihydropyridinen eine Hyperglykämie beobachtet.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss anderer Arzneimittel auf Amlodipin

Cimetidin:eine gleichzeitige Gabe von Cimetidin verändert nicht die Pharmakokinetik von amlodipin-corax 5 mg.

Aluminium- / Magnesium-haltige Antazida:kein Einfluss auf die Pharmakokinetik.

Sildenafil:eine Einzeldosis von 100 mg Sildenafil bei Männern mit essentieller Hypertonie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von amlodipin-corax 5 mg. Bei gleichzeitiger Gabe von amlodipin-corax 5 mg und Sildenafil hat jedes Arzneimittel für sich genommen seinen eigenen hypotensiven Effekt.

CYP3A4-Inhibitoren:

In einer Studie mit älteren Patienten wurde gezeigt, dass Diltiazem den Metabolismus von Amlodipin – wahrscheinlich über CYP3A4 – hemmt, da die Plasmakonzentration um ca. 50 % und auch die Wirkung von Amlodipin anstieg. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass auch andere CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin und Nefazodon) die Amlodipin-Plasmakonzentrationen steigern. Im Falle von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol und Ritonavir kann die Amlodipin-Plasmakonzentration in einem stärkeren Ausmaß als durch Diltiazem gesteigert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin und CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht erfolgen.

CYP3A4-Induktoren:

Es liegen keine Daten über die Wirkung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Nevirapin und Rifabutin) auf Amlodipin vor. Die gleichzeitige Anwendung kann zu reduzierten Amlodipin-Plasmakonzentrationen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin und CYP3A4-Induktoren soll mit Vorsicht erfolgen.

Einfluss von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Amlodipin kann die Wirkung anderer antihypertensiver Arzneimittel, wie ACE-Hemmer, Alpha-1-Blocker sowie trizyklische Antidepressiva und Diuretika verstärken.

Bei Kombination mit Nitraten können sich die Wirkungen auf den Blutdruck und die Herzfrequenz verstärken.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Amlodipin und Betarezeptorenblockern ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt, da sich die blutdrucksenkenden Wirkungen addieren können. Es ist bekannt, dass Betarezeptorenblocker eine Herzinsuffizienz verschlechtern können. Für Amlodipin liegen in klinischen Prüfungen keine Hinweise auf negativ inotrope Wirkungen vor. Dennoch sollte die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin und Betarezeptorenblockern bei herzinsuffizienzgefährdeten Patienten vorsichtig erfolgen.

Bestimmte Arzneimittel aus der Gruppe der Calciumantagonisten können die negativ inotrope Wirkung von Antiarrhythmika wie Amiodaron und Chinidin verstärken. Da bei amlodipin-corax 5 mg bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, sollten diese Patienten sorgfältig überwacht werden.

Atorvastatin:Die gleichzeitige Gabe mehrerer Einzeldosen von 10 mg amlodipin-corax 5 mg und 80 mg Atorvastatin zeigte keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Atorvastatin.

Digoxin:Die gleichzeitige Gabe von amlodipin-corax 5 mg und Digoxin führte zu keiner signifikanten Veränderung der Serumspiegel von Digoxin oder einer veränderten renalen Elimination bei gesunden Freiwilligen.

Warfarin:Gleichzeitige Behandlung mit amlodipin-corax 5 mg und Warfarin führt zu keiner Veränderung der Prothrombinzeit (INR, Quickwert).

Ciclosporin:Die gleichzeitige Gabe von amlodipin-corax 5 mg und Ciclosporin führt zu keiner signfikanten Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Ciclosporin.

Alkohol:Einzel- und Mehrfachgaben von 10 mg amlodipin-corax 5 mg zeigten keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Alkohol.

Amlodipin hat keinen Einfluss auf Laborparameter.

Grapefruitsaft hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Amlodipin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Amlodipin darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung verwendet werden.

Während der Behandlung mit amlodipin-corax 5 mg sollte nicht gestillt werden, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Bei Patienten mit Schwindel, Kopfschmerz, Müdigkeit oder Übelkeit kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten:Leukozytopenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten:Allergische Reaktionen.

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten:Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Depression.

Selten: Verwirrtheit, Stimmungsschwankungen (inkl. Angstzustände).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Kopfschmerz (besonders zu Therapiebeginn), Schläfrigkeit, Schwindel, Schwäche .

Gelegentlich:Unwohlsein, Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen, Tremor, Synkope, ­Hypoästhesien, Parästhesie, vermehrtes Schwitzen.

Sehr selten:erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich:Sehstörungen (kausaler Zusammenhang nicht immer zweifelsfrei gesichert).

Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich:Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig:Tachykardie, Palpitationen. Zu Beginn der Behandlung kann es zum Auftreten von Angina-pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen.

Gelegentlich: Synkope, Brustschmerz.

Sehr selten:Myokardinfarkt, Arrhythmien (einschließlich Extrasystole, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie und Vorhofarrhythmien) und Angina pectoris. Wie bei anderen Dihydropyridinderivaten wurde auch bei diesem Arzneimittel sehr selten über Rhythmusstörungen (einschl. Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern) berichtet, die jedoch nicht vom natürlichen Verlauf der Grunderkrankung differenziert werden können.

Gefäßerkrankungen

Häufig:Hautrötung mit Wärmegefühl, vor allem im Gesicht (Erythem, Erythromelalgie), insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Gelegentlich:Hypotone Kreislaufreaktionen.

Sehr selten:Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:Dyspnoe, Rhinitis.

Sehr selten:Husten.

Erkrankungen des Magen- und Darmtraktes

Häufig:Übelkeit, Dyspepsie, Bauchschmerz.

Gelegentlich:Erbrechen, Völlegefühl, Durchfall, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit.

Sehr selten:Gastritis, Pankreatitis, Gingivahyperplasie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:Hepatitis, Transaminasenanstieg mit Ikterus bei intrahepatischer Cholestase. Hospitalisation wegen Schweregrades der Leberveränderung erforderlich (kausaler Zusammenhang unsicher).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Knöchelschwellung.

Gelegentlich:Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, vermehrtes Schwitzen, Pruritus, Exanthem, Urtikaria.

Sehr selten:Angioödem, Erythema exsudativum multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Rückenschmerz, Myalgie und Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz, Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:Periphere Ödeme, Müdigkeit.

Gelegentlich:Thoraxschmerzen die jedoch nicht vom natürlichen Verlauf der Grunderkrankung differenziert werden können. Schwächegefühl, Schmerzen, Unwohlsein, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation mit deutlicher und andauernder systemischer Hypotonie, Flush, Kopfschmerzen, reflektorischer Tachykardie, Rhythmusstörungen, Herz-Kreislauf-Schock und Bewusstseinsstörung bis zum Koma führen.

Die Erfahrung bei Menschen mit Überdosierung von Amlodipin ist limitiert. Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass eine Überdosierung (> 100 mg) zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation mit in der Folge ausgeprägter und voraussichtlich langandauernder systemischer Hypotonie führen kann. Eine klinisch signifikante Hypotonie, bedingt durch eine Amlodipin-Überdosierung verlangt aktive Unterstützung des Herz-Kreislaufsystems, einschließlich engmaschiger Überwachung der Herz- und Lungenfunktion, sowie Hochlagerung von Armen und Beinen, Kontrolle des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung.

Maßnahmen

Bei klinisch relevanter Hypotonie allgemein unterstützende Maßnahmen des Herz-Kreislauf-Systems, einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Beine und Flüssigkeitsbilanzierung. Zur Erhöhung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calcium-Gluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calcium-Kanal-Blockade von Nutzen sein.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht Erfolg versprechend.

Da Amlodipin nur langsam resorbiert wird, kann eine Magenspülung in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle sofort nach oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin, die Resorption von Amlodipin deutlich verringert wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Dihydropyridin-Derivate

ATC-Code: C08 CA 01

Amlodipin ist ein Calciumantagonist, der den Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und in die glatte Gefäßmuskelzelle hemmt (Blockade der langsamen Calciumkanäle). Seine antihypertensive Wirkung ist durch eine direkte relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Arterien zu erklären. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, allerdings spielen die drei folgenden Wirkungen eine Rolle:

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris erhöht die einmal tägliche Gabe von Amlodipin die Belastbarkeit, die Zeit bis zum Angina-pectoris-Anfall und die Zeit, die zu einer Absenkung des ST-Segments um 1 mm führt. Amlodipine senkt sowohl die Häufigkeit von Angina-pectoris-Anfällen als auch den Bedarf an Nitroglycerin-Tabletten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV) haben hämodynamische Studien und auf Belastbarkeit basierende klinische Versuche gezeigt, dass Amlodipin, gemessen an Belastbarkeit, linksventrikulärem Schlagvolumen und klinischer Symptomatik zu keiner klinischen Verschlechterung führt.

In einer Plazebo-kontrollierten Studie (PRAISE) bei Herzinsuffizienz-Patienten (NYHA Klasse III-IV), die unter Therapie von Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern standen, zeigte sich, dass die Gabe von Amlodipin die Mortalität oder das kombinierte Risiko von Mortalität und Morbidität bei Herzinsuffizenz nicht erhöhte.

In einer Follow-up-Studie (PRAISE 2) zeigte sich, dass Amlodipin keinen Effekt auf die Gesamtmortalität oder kardiovaskuläre Mortalität von Patienten mit nichtischämischer Herzinsuffizienz Grad III-IV hatte. In dieser Studie war die Amlodipin-Behandlung mit einer Zunahme von Lungenödemen assoziiert, jedoch war dies nicht mit einer Zunahme von Symptomen verbunden.

In einer Studie, die 268 Kinder im Alter von 6 – 17 Jahren mit überwiegend sekundärer Hypertonie einschloss, zeigte der Vergleich einer 2,5 mg-Dosis und einer 5,0 mg-Dosis Amlodipin mit Plazebo, dass beide Dosierungen den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkten als Placebo. Die Differenz zwischen den beiden Dosierungen war nicht statistisch signifikant.

Die Langzeiteffekte von Amlodipin auf das Wachstum, die Pubertät und die generelle Entwicklung wurde nicht untersucht. Die Langzeitwirkung von Amlodipin bei einer Behandlung in der Kindheit zur Verringerung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist ebenfalls nicht bekannt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption und Distribution

Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin langsam über den Gastrointestinaltrakt absorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit des unveränderten Wirkstoffes beträgt ungefähr 64-80 %.

Spitzenplasmakonzentrationen werden 6-12 Stunden nach Verabreichung erreicht.

Das Verteilungsvolumen beträgt ca 20 l/kg. Der pKa-Wert von Amlodipin beträgt 8,6. In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung bis zu 98 %.

In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Bei gesunden Probanden beeinflusste Amlodipin die Wirkung von gleichzeitig gegebenem Warfarin auf die Prothrombinzeit nicht wesentlich. Deshalb ist zu erwarten, dass eine bestehende Warfarin-Behandlung durch die Hinzugabe von Amlodipin keiner Modifikation bedarf.

Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80 %.

Metabolismus und Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 35 und 50 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden nach 7-8 Tagen erreicht.

Amlodipin wird weitgehend zu inaktiven Metaboliten umgewandelt. Ungefähr 60 % der verabreichten Dosis werden über den Urin ausgeschieden, 10 % davon in Form des unveränderten Amlodipins.

Der Amlodipin-Metabolismus wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450- (CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) vermittelt. Die Amlodipin-Clearance ist gering und es wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit mäßig starken CYP 3A4-Inhibitoren (Diltiazem) oder Substanzen, die den Stoffwechsel über CYP 3A4 induzieren, nachgewiesen. Interaktionsstudien mit stärkeren CYP 3A4-Hemmstoffen (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) oder –induktoren (z.B. Rifampicin) wurden nicht durchgeführt.

Bei gesunden Probanden beeinflusste Amlodipin die Wirkung von gleichzeitig gegebenem Warfarin auf die Prothrombinzeit nicht wesentlich. Deshalb ist zu erwarten, dass eine bestehende Warfarin-Behandlung durch die Hinzugabe von Amlodipin keiner Modifikation bedarf.

Ältere Patienten

Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Es besteht eine Tendenz zu verzögerter Ausscheidung mit nachfolgend erhöhten Werten für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) und für die terminale Eliminationshalbwertszeit. Für ältere Patienten gelten die gleichen Dosierungsrichtlinien, allerdings soll eine Dosissteigerung vorsichtig erfolgen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Amlodipin wird stark zu inaktiven Metaboliten abgebaut. 10 % der Muttersubstanz wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Veränderungen der Amlodipin-Konzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung.

Diese Patienten können mit normalen Amlodipin-Dosen behandelt werden.

Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung ist die Halbwertszeit von Amlodipin verlängert.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Es wurde eine Studie zur Populationskinetik mit 74 hypertensiven Kindern im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren (mit 34 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren) durchgeführt, die Amlodipin zwischen 1,25 mg und 20 mg entweder einmal oder zweimal täglich erhielten. Bei den Kindern von 6 bis 12 Jahren und bei denJugendlichen von 13 bis 17 Jahren betrug die durchschnittliche orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 l/h bei den männlichen Personen und 16,4 bzw. 21,3 l/h bei den weiblichen Personen. Es wurde eine große Expositionsvariabilität zwischen den einzelnen Personen beobachtet. Die berichteten Daten bei Kindern unter 6 Jahren sind begrenzt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In den präklinischen Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Mutagenität und Kanzerogenität ergaben sich keine speziellen Risiken für die Anwendung am Menschen. In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei der Ratte eine Verlängerung des Geburtsvorgangs, eine Beeinträchtigung der Wehentätigkeit und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C aufbewahren.

Vor Licht geschützt aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Blister mit Aluminium-Folie laminiert.

Packung mit 20, 50, 60 und 100 Tabletten.

Unverkäufliches Muster mit 10 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

corax pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Straße 3

53773 Hennef

Tel. 02242/8740-100

Fax: 02242/8740-199

E-Mail: corax@coraxpharma.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

64529.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

30.05.2006

10. STAND DER INFORMATION

12/2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig