Amoxi-Clav Amneal 500 Mg/125 Mg Filmtabletten

2424- 2 -

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84134.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Amoxi-Clav Pfizer500 mg/125 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Amoxi-Clav Pfizer 500 mg/125 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Amoxicillin-Trihydrat entsprechend 500 mg Amoxicillin und Kaliumclavulanat entsprechend 125 mg Clavulansäure.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Amoxi-Clav Pfizer 500 mg/125 mg Filmtabletten sind weiße, ovale Filmtabletten mit der Aufschrift „A“ auf der einen und „64“ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Amoxi-Clav Pfizer ist indiziert zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):

Akute bakterielle Sinusitis (bei entsprechender Diagnosestellung)
Akute Otitis media
Akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (bei entsprechender Diagnosestellung)
Ambulant erworbene Pneumonie
Zystitis
Pyelonephritis
Haut- und Weichteilinfektionen, insbesondere Cellulitis, Tierbisse, schwere Dentalabszesse mit sich ausbreitender Cellulitis
Knochen- und Gelenksinfektionen, insbesondere Osteomyelitis

Die offiziellen Richtlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Im Folgenden sind die Dosen immer in Form des Gehalts von Amoxicillin/Clavulansäure angegeben, sofern nicht die Dosen eines Einzelbestandteils genannt werden.

Bei der Wahl der Dosierung von Amoxi-Clav Pfizer zur Behandlung einer einzelnen Infektion sollte folgendes berücksichtigt werden:

die vermuteten Erreger und deren wahrscheinliche Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika (siehe Abschnitt 4.4)
der Schweregrad und der Ort der Infektion
Alter, Körpergewicht und Nierenfunktion des Patienten gemäß den nachstehenden Angaben.

Die Anwendung anderer Darreichungsformen von Amoxicillin/Clavulansäure (z. B. mit einer höheren Dosis von Amoxicillin und/oder mit einem anderen Verhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure) sollte je nach Bedarf in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

500 mg/125 mg Filmtabletten:

Für Erwachsene und Kinder ≥40 kg bietet diese Darreichungsform von Amoxi-Clav Pfizer bei Anwendung wie nachstehend empfohlen eine Gesamttagesdosis von 1500 mg Amoxicillin/375 mg Clavulansäure. Für Kinder <40 kg bietet diese Darreichungsform von Amoxi-Clav Pfizer bei Anwendung wie nachstehend empfohlen eine maximale Tagesdosis von 2400 mg Amoxicillin/600 mg Clavulansäure. Wenn erwogen wird, dass eine höhere Tagesdosis von Amoxicillin benötigt wird, wird empfohlen, ein anderes Präparat mit Amoxicillin/Clavulansäure zu nehmen, um die Anwendung von unnötig hohen Dosen von Clavulansäure zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Dauer der Behandlung sollte anhand des Ansprechens des Patienten bestimmt werden. Manche Infektionen (z. B. Osteomyelitis) erfordern eine längere Behandlungsdauer. Die Behandlung sollte sich ohne erneute Überprüfung nicht über mehr als 14 Tage erstrecken (für längerfristigere Behandlung siehe Abschnitt 4.4).

500 mg/125 mg Filmtabletten:

Erwachsene und Kinder ≥40 kg

Eine Tablette zu 500 mg/125 mg dreimal täglich.

Kinder <40 kg

20 mg/5 mg/kg/Tag bis 60 mg/15 mg/kg/Tag aufgeteilt auf drei Einzeldosen.

Es liegen keine klinischen Daten zu Amoxicillin/Clavulansäure im Verhältnis 4:1 für Dosierungen über 40 mg/10 mg/kg pro Tag bei Kindern unter 2 Jahren vor.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung wird nicht als erforderlich erachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Dosisanpassungen beziehen sich auf die empfohlenen Höchstdosen von Amoxicillin.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) über 30 ml/Min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Erwachsene und Kinder ≥40 kg

CrCl 10-30 ml/Min.	500 mg/125 mg zweimal täglich
CrCl < 10 ml/Min	500 mg/125 mg einmal täglich
Hämodialyse	500 mg/125 mg alle 24 Stunden plus 500 mg/125 mg während der Dialyse mit Wiederholung am Ende der Dialyse (da die Serumspiegel von Amoxicillin als auch von Clavulansäure geringer werden)

Kinder < 40 kg

CrCl 10-30 ml/Min

15 mg/3,75 mg/kg zweimal täglich (maximal 500 mg/125 mg zweimal täglich)

CrCl < 10 ml/Min

15 mg/3,75 mg/kg als tägliche Einzeldosis (maximal 500 mg/125 mg)

Hämodialyse

15 mg/3,75 mg/kg pro Tag einmal täglich.

Vor der Hämodialyse: 15 mg/3,75 mg/kg.

Zur Aufrechterhaltung der zirkulierenden Wirkstoffspiegel sollten nach der Hämodialyse nochmals 15 mg/3,75 mg verabreicht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Dosis ist mit Vorsicht zu wählen und die Leberfunktion ist regelmäßig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Einnahme sollte zu Beginn einer Mahlzeit erfolgen, um so eine mögliche gastrointestinale Unverträglichkeit auf ein Minimum zu beschränken und eine optimale Resorption von Amoxicillin/Clavulansäure sicherzustellen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen ein Penicillin oder einen der sonstigen Bestandteile
Vorgeschichte mit einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp (Anaphylaxie) gegen andere Betalaktam-Antibiotika (z. B. Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam)
Vorgeschichte mit Gelbsucht/Leberfunktionseinschränkung aufgrund von Amoxicillin/Clavulansäure (siehe Abschnitt 4.8)

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure sollte der Patient sorgfältig nach früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika befragt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Penicillinen behandelt wurden, wurden schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben. Solche Reaktionen sind bei Personen mit einer Vorgeschichte mit einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Penicillin und Personen mit einer Atopie wahrscheinlicher. Sollte es zu einer allergischen Reaktion kommen, muss die Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure beendet und eine geeignete Alternativtherapie begonnen werden.

Falls eine Infektion nachweislich durch (ein) für Amoxicillin empfindliche(s) Pathogen(e) bedingt ist, dann ist eine Umstellung von Amoxicillin/Clavulansäure auf Amoxicillin gemäß offiziellen Richtlinien in Erwägung zu ziehen.

Die Anwendung dieser Darreichungsform von Amoxi-Clav Pfizer ist nicht für Fälle angezeigt, in denen ein hohes Risiko besteht, dass die vermuteten Pathogene eine verminderte Empfindlichkeit zeigen oder eine Resistenz gegen Betalaktam-Antibiotika aufweisen, die nicht durch solche Betalaktamasen vermittelt wird, die für eine Hemmung durch Clavulansäure empfindlich sind. Diese Darreichungsform sollte nicht zur Behandlung von Penicillin-resistentem S. pneumoniae angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die mit hohen Dosen behandelt werden, kann es zu Konvulsionen kommen (siehe Abschnitts 4.8).

Amoxicillin/Clavulansäure sollte bei Verdacht auf eine infektiöse Mononukleose vermieden werden, da die Anwendung von Amoxicillin bei dieser Erkrankung mit einem masernartigen Exanthem einhergehen kann.

Die Anwendung von Allopurinol im Zuge einer Behandlung mit Amoxicillin kann das Risiko von allergischen Hautreaktionen erhöhen.

Eine längerfristige Anwendung kann gelegentlich zu einer Überwucherung durch nicht empfindliche Erreger führen.

Das Auftreten eines fieberhaften generalisierten Erythems in Verbindung mit Pusteln zu Beginn der Behandlung kann ein Anzeichen für ein akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP) sein (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktion erfordert das Absetzen von Amoxi-Clav Pfizer und stellt eine Kontraindikation für jede weitere Anwendung von Amoxicillin dar.

Amoxicillin/Clavulansäure sollte bei Patienten, bei denen Hinweise auf eine eingeschränkte Leberfunktion vorliegen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und

4.8).

Hepatische Ereignisse wurden vorwiegend bei Männern und älteren Patienten beschrieben und können mit einer längerfristigen Behandlung in Zusammenhang stehen. In sehr seltenen Fällen wurden derartige Ereignisse auch bei Kindern berichtet. Bei allen Patientengruppen treten die Zeichen und Symptome üblicherweise während oder kurz nach der Behandlung auf, in manchen Fällen können sie aber auch erst einige Wochen nach Beendigung der Therapie manifest werden. Sie sind für gewöhnlich reversibel. Hepatische Ereignisse können schwerwiegend sein und unter extrem seltenen Umständen wurden auch Todesfälle berichtet. Diese traten fast immer bei Patienten auf, die an einer schwerwiegenden Grunderkrankung litten oder gleichzeitig Arzneimittel mit bekanntem Potenzial für hepatische Nebenwirkungen anwendeten (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Antibiotika-assoziierte Kolitis wurde mit fast allen Antibiotika einschließlich Amoxicillin beschrieben und kann im Schweregrad leichter Art bis lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.8). Es ist daher wichtig, diese Diagnose bei Patienten zu berücksichtigen, die während oder nach der Anwendung von Antibiotika eine Diarrhoe beschreiben. Sollte eine Antibiotika-assoziierte Kolitis auftreten, ist Amoxi-Clav Pfizer sofort abzusetzen, es ist ein Arzt zu konsultieren und eine angemessene Behandlung einzuleiten. Antiperistaltisch wirkende Arzneimittel sind unter diesen Umständen kontraindiziert.

Bei einer längerfristigen Behandlung ist eine regelmäßige Kontrolle der Funktion von Organsystemen wie etwa der Nieren und der Leber sowie der hämatopoetischen Funktion ratsam.

Bei mit Amoxicillin/Clavulansäure behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen über eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet. Bei gleichzeitiger Verschreibung von Antikoagulanzien sollte eine entsprechende Überwachung erfolgen. Möglicherweise muss die Dosis des oralen Antikoagulans angepasst werden, um den gewünschten Grad an Gerinnungshemmung zu erzielen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis je nach Schweregrad der Nierenfunktionsstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit verminderter Harnmenge wurde in sehr seltenen Fällen eine Kristallurie beobachtet, und zwar vorwiegend unter einer parenteralen Therapie. Während der Anwendung hoher Amoxicillin-Dosen ist auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und eine entsprechende Harnmenge zu achten, um das Risiko für eine Amoxicillin-Kristallurie zu verringern. Bei Patienten mit Blasenkatheter sollte die Durchgängigkeit des Katheters regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.9).

Während einer Behandlung mit Amoxicillin sollte zur Harnzuckerbestimmung eine enzymatische Glucoseoxidase-Methode verwendet werden, da nicht enzymatische Methoden zu falsch positiven Ergebnissen führen können.

Die in Amoxi-Clav Pfizer enthaltene Clavulansäure kann zu einer unspezifischen Bindung von IgG und Albumin an Erythrozytenmembranen führen, woraus ein falsch positiver Coombs-Test resultieren kann.

Es gibt Berichte über positive Testergebnisse bei Verwendung eines Platelia-Aspergillus-EIA-Tests (Bio-Rad Laboratories) bei mit Amoxicillin/Clavulansäure behandelten Patienten, bei denen im weiteren Verlauf keine Aspergillus-Infektion bestätigt werden konnte. Kreuzreaktionen des Platelia-Aspergillus-EIA-Tests der Bio-Rad Laboratories mit Polysacchariden und Polyfuranosen, die nicht von Aspergillus stammen, wurden berichtet. Daher sollten positive Testergebnisse bei Patienten, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten, mit Vorsicht interpretiert und mittels anderer diagnostischer Verfahren bestätigt werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien

Orale Antikoagulanzien und Penicillin-Antibiotika werden in der klinischen Praxis häufig gemeinsam angewendet, ohne dass Berichte über Wechselwirkungen vorliegen. Allerdings finden sich in der Literatur Fälle von erhöhten INR-Werten (International Normalised Ratio), die Patienten betrafen, die mit Acenocoumarol oder Warfarin behandelt wurden und denen ein Therapiezyklus mit Amoxicillin verschrieben wurde. Falls eine gemeinsame Anwendung notwendig ist, sollten zu Beginn und am Ende der zusätzlichen Behandlung mit Amoxicillin die Prothrombinzeit oder die INR sorgfältig überwacht werden. Zusätzlich können Dosisanpassungen bei den oralen Antikoagulanzien erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Methotrexat

Penicilline können die Ausscheidung von Methotrexat reduzieren und so zu einer möglichen Steigerung der Toxizität führen.

Probenecid

Eine gleichzeitige Anwendung von Probenecid wird nicht empfohlen. Probenecid vermindert die tubuläre Sekretion von Amoxicillin in den Nieren. Eine gleichzeitige Anwendung von Probenecid kann daher zu erhöhten und länger anhaltenden Blutspiegeln von Amoxicillin, aber nicht von Clavulansäure, führen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien erbrachten keine Hinweise auf direkt oder indirekt schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Begrenzte Daten zur Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure in der Schwangerschaft beim Menschen lassen kein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen vermuten. In einer einzelnen Studie bei Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde beschrieben, dass die prophylaktische Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure mit einem erhöhten Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis beim Neugeborenen einhergehen kann. Die Anwendung in der Schwangerschaft sollte vermieden werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält sie für unverzichtbar.

Stillzeit

Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden (über die Wirkungen von Clavulansäure auf das gestillte Kind ist nichts bekannt). Es kann daher beim gestillten Kind zu Diarrhoe und zu einer Pilzinfektion der Schleimhäute kommen, so dass eventuell abgestillt werden muss.

Amoxicillin/Clavulansäure sollte in der Stillzeit nur nach einer entsprechenden Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt angewendet werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es können allerdings Nebenwirkungen auftreten (z. B. allergische Reaktionen, Schwindel, Konvulsionen), die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.8).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) sind Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen.

Die UAWs aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Marktzulassung von Amoxicillin/Clavulansäure werden nachstehend geordnet nach den MedDRA- Systemorganklassen aufgeführt.

Die folgenden Kategorien wurden zur Klassifizierung von Nebenwirkungen eingesetzt.

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100)

Selten (≥1/10 000 bis <1/1 000)

Sehr selten (<1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Mukokutane Candidose	Häufig
Überwucherung durch nicht empfindliche Keime	Nicht bekannt
Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems
Reversible Leukopenie (einschließlich Neutropenie)	Selten
Thrombozytopenie	Selten
Reversible Agranulozytose	Nicht bekannt
Hämolytische Anämie	Nicht bekannt
Verlängerung von Blutungszeit und Prothrombinzeit¹	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems¹⁰
Angioneurotisches Ödem	Nicht bekannt
Anaphylaxie	Nicht bekannt
Serumkrankheit-ähnliches Syndrom	Nicht bekannt
Hypersensitivitätsvaskulitis	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindel	Gelegentlich
Kopfschmerzen	Gelegentlich
Reversible Hyperaktivität	Nicht bekannt
Konvulsionen²	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe	Sehr häufig
Übelkeit³	Häufig
Erbrechen	Häufig
Verdauungsstörung	Gelegentlich
Antibiotika-assoziierte Kolitis⁴	Nicht bekannt
Schwarze Haarzunge	Nicht bekannt
Leber- und Gallenerkrankungen
Erhöhungen von AST und/oder ALT⁵		Gelegentlich
Hepatitis⁶		Nicht bekannt
Cholestatischer Ikterus⁶		Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes⁷
Hautausschlag		Gelegentlich
Pruritus		Gelegentlich
Urtikaria		Gelegentlich
Erythema multiforme		Selten
Stevens-Johnson-Syndrom		Nicht bekannt
Toxische epidermale Nekrolyse		Nicht bekannt
Bullöse exfoliative Dermatitis		Nicht bekannt
Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP)⁹		Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Interstitielle Nephritis		Nicht bekannt
Kristallurie⁸		Nicht bekannt
¹ Siehe Abschnitt 4.4 ² Siehe Abschnitt 4.4 ³ Übelkeit ist häufiger mit höheren oralen Dosen verbunden. Falls gastrointestinale Reaktionen manifest werden, können sie reduziert werden, indem Amoxicillin/Clavulansäure zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen wird. ⁴ Einschließlich pseudomembranöser Kolitis und hämorrhagischer Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) ⁵ Ein mäßiger Anstieg von AST und/oder ALT wurde bei mit Betalaktam-Antibiotika behandelten Patienten beobachtet, aber die Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. ⁶ Diese Ereignisse wurden mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). ⁷ Falls eine Hypersensitivitätsdermatitis auftritt, sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). ⁸ Siehe Abschnitt 4.9 ⁹ Siehe Abschnitt 4.4 ¹⁰ Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4

FO 4.9 Überdosierung

Symptome und Zeichen einer Überdosierung

Es kann zu gastrointestinalen Symptomen und zu Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kommen. Es wurde eine Amoxicillin-Kristallurie beschrieben, die in einigen Fällen zu einer Niereninsuffizienz führte (siehe Abschnitt 4.4).

Konvulsionen können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder solchen mit hohen Dosen auftreten.

Es wurde über eine Ausfällung von Amoxicillin in Blasenkathetern berichtet, und zwar insbesondere nach intravenöser Verabreichung hoher Dosen. Die Durchgängigkeit der Katheter ist regelmäßig zu überprüfen (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung einer Intoxikation

Gastrointestinale Symptome können symptomatisch unter entsprechender Beachtung des
Wasser-/Elektrolythaushalts behandelt werden.

Amoxicillin/Clavulansäure kann mittels Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase- Inhibitoren

ATC-Code J01CR 02

Wirkmechanismus

Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (Betalaktam-Antibiotikum), das eines oder mehrere der für die Biosynthese von bakteriellem Peptidoglykan erforderlichen Enzyme hemmt (diese werden oft auch als Penicillin-bindende Proteine [PBP] bezeichnet); Peptidoglykan ist ein integraler struktureller Bestandteil der bakteriellen Zellwand. Die Hemmung der Peptidoglykan-Synthese führt zu einer Schwächung der Zellwand, die in der Regel eine Zelllyse und das Absterben des Bakteriums zur Folge hat.

Amoxicillin kann durch die von resistenten Bakterien gebildeten Betalaktamasen abgebaut werden, und das Wirkspektrum von Amoxicillin alleine umfasst daher keine Erreger, die diese Enzyme bilden.

Clavulansäure ist ein mit den Penicillinen strukturell verwandtes Betalaktam. Sie inaktiviert einige Betalaktamase-Enzyme und verhindert so die Inaktivierung von Amoxicillin. Clavulansäure alleine zeigt keine klinisch relevante antibakterielle Wirkung.

PK/PD-Verhältnis

Die Zeit über der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) gilt als die wichtigste Determinante für die Wirksamkeit von Amoxicillin.

Resistenzmechanismen

Die beiden hauptsächlichen Resistenzmechanismen gegen Amoxicillin/Clavulansäure sind:

Inaktivierung durch solche bakterielle Betalaktamasen, die selbst nicht durch Clavulansäure gehemmt werden, einschließlich der Klassen B, C und D
Veränderung von PBPs, die die Affinität des Antibiotikums zu seinem Angriffspunkt vermindern

Eine Impermeabilität von Bakterien oder Effluxpumpen können, insbesondere bei gramnegativen Bakterien, eine Resistenz verursachen oder zu einer solchen beitragen.

Breakpoints (Empfindlichkeitsgrenzwerte)

Die MHK-Breakpoints für Amoxicillin/Clavulansäure entsprechen jenen des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)

Erreger	Empfindlichkeitsgrenzwerte (µg/ml)
	Empfindlich	Intermediär	Resistent
Haemophilus influenzae¹	≤1	-	>1
Moraxella catarrhalis¹	≤1	-	>1
Staphylococcus aureus²	≤2	-	>2
Koagulase-negative Staphylokokken²	≤0,25		>0,25
Enterococcus¹	≤4	8	>8
Streptococcus A, B, C, G⁵	≤0,25	-	>0,25
Streptococcus pneumoniae³	≤0,5	1-2	>2
Enterobacteriaceae^1,4	-	-	>8
Gramnegative Anaerobier¹	≤4	8	>8
Grampositive Anaerobier¹	≤4	8	>8
Nicht-Spezies-bezogene Grenzwerte¹	≤2	4-8	>8
¹ Die angegebenen Werte gelten für die Amoxicillin-Konzentrationen. Zum Zwecke der Empfindlichkeitsprüfung wurde die Konzentration von Clavulansäure mit 2 mg/ml festgelegt. ² Die angegebenen Werte sind Oxacillin-Konzentrationen. ³ Die Grenzwerte in der Tabelle beruhen auf den Ampicillin-Grenzwerten. ⁴ Der Resistenz-Grenzwert von R>8 mg/l gewährleistet, dass alle Isolate mit Resistenzmechanismen als resistent beschrieben werden. ⁵ Die Grenzwerte in der Tabelle beruhen auf den Benzylpenicillin-Grenzwerten.

Die Prävalenz von Resistenzen kann für bestimmte Spezies geographisch und im Zeitverlauf variieren. Vor allem bei der Behandlung schwerer Infektionen sind Informationen zur lokalen Resistenzsituation wünschenswert. Falls die Nützlichkeit eines Antibiotikums zumindest bei einigen Infektionen aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen fraglich ist, ist bei Bedarf der Rat eines Experten einzuholen.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)£

Koagulase-negative Staphylokokken (Methicillin-empfindlich)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae¹

Streptococcus pyogenes und andere β-hämolysierende Streptokokken

Streptococcus-viridans-Gruppe

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae²

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecium $

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Von Natur aus resistente Mikroorganismen

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii

Enterobacter sp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Keime

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae

$ Natürliche intermediäre Empfindlichkeit bei Fehlen erworbener Resistenzmechanismen.

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Amoxicillin/Clavulansäure resistent.

¹ Streptococcus pneumoniae mit Resistenz gegen Penicillin sollte nicht mit dieser Darreichungsform von Amoxicillin/Clavulansäure behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

² Stämme mit verminderter Empfindlichkeit wurden in einigen EU-Ländern mit einer Häufigkeit von mehr als 10 % beschrieben.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Amoxicillin und Clavulansäure sind in wässriger Lösung bei physiologischem pH-Wert vollständig gelöst. Beide Bestandteile werden nach oraler Verabreichung rasch und gut resorbiert. Die Resorption von Amoxicillin/Clavulansäure ist optimal bei Einnahme zu Beginn einer Mahlzeit. Die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin und Clavulansäure liegt nach oraler Verabreichung bei etwa 70 %. Die Plasmaprofile der beiden Bestandteile sind ähnlich und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) beträgt in beiden Fällen etwa eine Stunde.

Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Ergebnisse einer Studie dargestellt, in derGruppen von nüchternen, gesunden Probanden Amoxicillin/Clavulansäure (500 mg/125 mgTabletten dreimal täglich) verabreicht wurde.

Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter (± Standardabweichungen)
Verabreichte(r) Wirkstoff(e)	Dosis	C_max	T_max*	AUC _(0-24h)	T_1/2
Verabreichte(r) Wirkstoff(e)	(mg)	(µg/ml)	(Std.)	(µg.h/ml)	(Std.)
Amoxicillin
AMX/CS 500/125mg	500	7,9 ± 2,26	1,5 (1,0-2,5)	53,5 ± 8,87	1,15 ± 0,20
Clavulansäure
AMX/CS 500/125mg	125	2,40 ± 0,83	1,5 (1,0-2,0)	15,72 ± 3,86	0,98 ± 0,12
AMX = Amoxicillin, CS = Clavulansäure * Median (Bereich)

Die mit Amoxicillin/Clavulansäure erzielten Serumkonzentrationen von Amoxicillin und Clavulansäure sind mit jenen vergleichbar, die bei oraler Verabreichung äquivalenter Dosen von Amoxicillin oder Clavulansäure alleine erreicht werden.

Verteilung

Etwa 25 % der gesamten Clavulansäure im Plasma und 18 % des gesamten Amoxicillins im Plasma sind proteingebunden. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3 bis 0,4 l/kg für Amoxicillin und etwa 0,2 l/kg für Clavulansäure.

Nach intravenöser Verabreichung konnten sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure in Gallenblase, Abdominalgewebe, Haut-, Fett-, und Muskelgewebe, Synovial- und Peritonealflüssigkeit sowie in der Galle und in Eiter nachgewiesen werden. Amoxicillin tritt nicht in entsprechender Form in den Liquor über.

Tierexperimentelle Studien ergaben für keinen der Bestandteile Hinweise auf eine relevante Geweberetention der jeweiligen Metaboliten. Amoxicillin ist wie die meisten Penicilline in der Muttermilch nachweisbar. Clavulansäure tritt ebenfalls in Spuren in der Muttermilch auf (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurde gezeigt, dass sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure die Plazentaschranke passieren (siehe Abschnitt 4.6).

Biotransformation

Amoxicillin wird zum Teil in einem Ausmaß von bis zu 10 bis 25 % der Initialdosis als inaktive Penicilloinsäure im Urin ausgeschieden. Clavulansäure wird beim Menschen umfangreich metabolisiert und mit dem Urin und über die Faeces eliminiert und außerdem als Kohlendioxid ausgeatmet.

Elimination

Die Elimination von Amoxicillin erfolgt hauptsächlich über die Nieren, während Clavulansäure sowohl über renale als auch über nicht renale Mechanismen eliminiert wird.

Amoxicillin/Clavulansäure zeigt bei gesunden Probanden eine mittlere Eliminationshalbwertzeit von etwa einer Stunde und eine mittlere Gesamt-Clearance von etwa 25 l/h. Etwa 60 bis 70 % des Amoxicillins und etwa 40 bis 65 % der Clavulansäure werden in den ersten 6 Stunden nach Einmalgabe von Amoxicillin/Clavulansäure 250 mg/125 mg- oder 500 mg/125 mg-Tabletten unverändert im Urin ausgeschieden. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass über einen Zeitraum von 24 Stunden 50-85 % des Amoxicillins und 27-60 % der Clavulansäure über den Urin ausgeschieden werden. Bei Clavulansäure wird die größte Menge in den ersten beiden Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden.

Die gleichzeitige Einnahme von Probenecid führt zu einer verzögerten Ausscheidung von Amoxicillin, die renale Elimination von Clavulansäure wird hingegen nicht verzögert (siehe Abschnitt 4.5).

Alter

Die Eliminationshalbwertzeit von Amoxicillin ist bei kleinen Kindern im Alter von etwa 3 Monaten bis 2 Jahren ähnlich derjenigen bei älteren Kindern und Erwachsenen. Bei sehr jungen Kindern (einschließlich Frühgeborenen) sollte das Verabreichungsintervall in der ersten Lebenswoche aufgrund der Unreife des renalen Eliminationsweges eine zweimal tägliche Gabe nicht überschreiten. Da bei älteren Patienten eine Einschränkung der Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, ist die Dosis mit Vorsicht zu wählen und eine Überwachung der Nierenfunktion kann von Nutzen sein.

Geschlecht

Nach oraler Verabreichung von Amoxicillin/Clavulansäure an gesunde männliche und weibliche Probanden hatte das Geschlecht keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Clavulansäure.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Gesamt-Serumclearance von Amoxicillin/Clavulansäure nimmt proportional zur Einschränkung der Nierenfunktion ab. Die Verminderung der Clearance ist für Amoxicillin stärker ausgeprägt als für Clavulansäure, da ein höherer Anteil von Amoxicillin über die Nieren ausgeschieden wird. Daher muss bei der Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion eine unerwünschte Kumulation von Amoxicillin vermieden werden, während entsprechende Konzentrationen von Clavulansäure erhalten bleiben müssen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis mit Vorsicht zu wählen und die Leberfunktion sollte regelmäßig überwacht werden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Amoxicillin/Clavulansäure an Hunden zeigen Magenreizung und Erbrechen sowie Verfärbung der Zunge.

Es wurden weder mit Amoxicillin/Clavulansäure noch mit den weiteren Bestandteilen Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in Aluminium/Aluminium(Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumfolie)- Blisterpackungen in einem Umkarton verpackt.

Amoxi-Clav Pfizer Filmtabletten sind in Blisterpackungen zu 10 und 20 Filmtabletten erhältlich.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

F5 8. Zulassungsnummer

84134.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

2424243- 3 -