Document: 16.09.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 16.09.2010   Fachinformation (deutsch)
• 02.07.2008   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg

Ampicillin 1000 mg + Sulbactam 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg

Ampicillin 2000 mg + Sulbactam 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg

Ampicillin 2000 mg + Sulbactam 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Wirkstoffe: Ampicillin/Sulbactam

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Eine 10 ml (bzw. 50 ml) - Durchstechflasche mit 1611 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung enthält 1064 mg Ampicillin-Natrium (entsprechend 1000 mg Ampicillin) und 547 mg Sulbactam-Natrium (entsprechend 500 mg Sulbactam).

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Eine 100 ml - Durchstechflasche mit 3222 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2128 mg Ampicillin-Natrium (entsprechend 2000 mg Ampicillin) und 1094 mg Sulbactam-Natrium (entsprechend 1000 mg Sulbactam).

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mgPulver zur Herstellung einer InjektionslösungEine 15 ml -Durchstechflasche mit 3222 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 2128 mg Ampicillin-Natrium (entsprechend 2000 mg Ampicillin) und 1094 mg Sulbactam-Natrium (entsprechend 1000 mg Sulbactam).

Sonstige Bestandteile: Enthält Natrium (siehe Abschnitt 4.4). Keine weiteren Bestandteile.

3. Darreichungsform

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis cremefarbenes, frei fließendes Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Ampicillin/Sulbactam ist geeignet zur Behandlung von Infektionen, die durch Ampicillin-resistente, aber Ampicillin/Sulbactam-empfindliche Erreger (siehe Abschnitt 5.1) verursacht sind, z. B. Infektionen

sowie zur perioperativen Prophylaxe bei schweren Eingriffen in der Abdominalchirurgie.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Ampicillin/Sulbactamzu berücksichtigen.

4.2 Dosierung , Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:Die empfohlene Dosis beträgt für Erwachsene 0,75 bis 3 g Ampicillin/Sulbactam alle 6 bis 8 Stunden. Die Tageshöchstdosis für Erwachsene beträgt 12 g Ampicillin/Sulbactam (entsprechend 8 g Ampicillin und 4 g Sulbactam).

Kinder, Kleinkinder und Säuglinge ab der 2. Lebenswocheerhalten im Allgemeinen eine Tagesdosis von 150 mg Ampicillin/Sulbactam pro kg KG (entsprechend 100 mg Ampicillin pro kg KG und 50 mg Sulbactam pro kg KG), aufgeteilt in Einzeldosen alle 6 oder 8 Stunden.

Neugeboreneerhalten in der 1. Lebenswoche 75 mg Ampicillin/Sulbactam pro kg KG pro Tag, aufgeteilt in Einzeldosen alle 12 Stunden.Frühgeborene erhalten in den ersten 4 bis 6 Lebenswochen 75 mg Ampicillin/Sulbactam pro kg KG pro Tag, aufgeteilt in Einzeldosen alle 12 Stunden.

Abhängig von der Schwere der Erkrankung kann eine häufigere oder seltenere Ampicillin/Sulbactam-Gabe indiziert sein.

Zur Behandlung der unkomplizierten Gonorrhoewird Ampicillin/Sulbactam als eine intramuskuläre Einzeldosis von 3 g (entsprechend 2 g Ampicillin und 1 g Sulbactam) gegeben. Zusätzlich sollte hier 1 g Probenecid eingenommen werden, um länger anhaltende Serumspiegel der Wirkstoffe zu erreichen.

Auch bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) verhält sich die Ausscheidung von Ampicillin und Sulbactam gleich. Die Dosierungsintervalle von Ampicillin/Sulbactam sollten bei solchen Patienten in Übereinstimmung mit dem üblichen Vorgehen bei der Ampicillin-Therapie verlängert werden.

Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosierungsintervall
>30	6 bis 8 Stunden
15 bis 30	12 Stunden
5 bis 14	24 Stunden
<5	48 Stunden

Ampicillin und Sulbactam werden beide gleichermaßen durch eine Hämodialyse-Behandlungaus dem Blutstrom eliminiert. Die Ampicillin/Sulbactam-Gabe sollte deshalb unmittelbar im Anschluss an die Dialyse erfolgen und dann in 48-stündigen Intervallen bis zur folgenden Dialysebehandlung.

Zur Prophylaxe chirurgischer Infektionensollten 1,5 bis 3 g Ampicillin/Sulbactam bei der Narkoseeinleitung gegeben werden. Die Ampicillin/Sulbactam-Gabe kann 6- bis 8-stündlich wiederholt werden. 24 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff wird die prophylaktische Ampicillin/Sulbactam-Gabe im Allgemeinen beendet, es sei denn, eine therapeutische Ampicillin/Sulbactam-Gabe ist indiziert.

Art der Anwendung

Intramuskuläre Injektion

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung, Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg wird in 3,2 ml (bzw.der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg wird in 6,4 ml) Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zur Vermeidung von Schmerzen bei der Injektion kann die Lösung mit 0,5 %iger Lidocainhydrochlorid-Lösung zubereitet werden.

Intravenöse InjektionAmpicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung, Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Zur intravenösen Injektion kann der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg mit mindestens 3,2 ml (bzw. der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg mit mindestens 6,4 ml) Wasser für Injektionszwecke zubereitet werden und nach vollständiger Auflösung der Substanz über mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

Intravenöse KurzinfusionAmpicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Der Inhalt der Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg wird wie zur intravenösen Injektion in Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung gelöst und anschließend mit 50 bis 100 ml einer der folgenden Infusionslösungen weiterverdünnt: isotonische Kochsalzlösung, Natrium-Lactat-Lösung (0,167 M), 5 % Glucose in Wasser, 10 % Fructose/Glucose (1:1) in Wasser, lactathaltige Ringer-Lösung.

Die fertige Lösung wird während 15 bis 30 Minuten intravenös infundiert.Der Inhalt einer Flasche Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg kann auch direkt mit 50 ml einer der oben aufge­führten Infusionslösungen (nicht mit Wasser für Injektionszwecke) gelöst und über 15 bis 30 M­inuten infundiert werden.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Der Inhalt der Injektionsflasche Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg wird in mindestens 6,4 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung gelöst und anschliessend mit 50 bis 100 ml einer der folgenden Infusionslösungen weiterverdünnt: isotonische Kochsalzlösung, Natriumlactat-Lösung (0,167 M), 5 % Glucose in Wasser, 10 % Fruktose/Glucose (1:1) in Wasser, lactathaltige Ringer-Lösung. Die fertige Lösung wird während 15 bis 30 Minuten intravenös infundiert.

Der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg kann auch direkt in 100 ml einer der oben angeführten Infusionslösungen (nicht mit Wasser für Injektionszwecke) gelöst und während 15 bis 30 Minuten infundiert werden.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Der Inhalt der Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird wie zur intravenösen Injektion in Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung gelöst und anschliessend mit 100 ml einer der folgenden Infusionslösungen weiterverdünnt: isotonische Kochsalzlösung, Natriumlactat-Lösung (0,167 M),

5 % Glucose in Wasser, 10 % Fruktose/Glucose (1:1) in Wasser, lactathaltige Ringer-Lösung.

Die fertige Lösung wird während 15 bis 30 Minuten intravenös infundiert.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Abhängig von der Schwere der Infektion beträgt die Behandlungsdauer im Allgemeinen 5 bis 14 Tage. In schweren Krankheitsfällen kann über längere Zeit weiterbehandelt werden. Die Behandlung sollte bis 48 Stunden nach Abklingen des Fiebers und anderer Krankheitssymptome fortgeführt werden.

Bei der Behandlung von Infektionen mit beta-hämolysierenden Streptokokken ist aus Sicherheitsgründen eine Ausdehnung der Therapie auf mindestens 10 Tage angezeigt, um Spätkomplikationen vorzubeugen (rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis).

4.3 Gegenanzeigen

Zusätzlich für die intramuskuläre Anwendung:

• Die intramuskuläre Injektion von Ampicillin/Sulbactam mit Lidocain ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

• Für Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder unter 2 Jahren ist die intramuskuläre Applikation kontraindiziert.

Aus Vorsichtsgründen sollten bei einer Therapie, die länger als eine Woche dauert, die Leberenzymwerte und der Kohlenhydratstoffwechsel überprüft werden, obwohl sich bei der Anwendung von Ampicillin HEXAL comp bei Diabetikern kein klinisch relevanter Effekt auf die Glucoseverfügbarkeit ergab.

Bei länger dauernder Therapie (mehr als 14 Tage) sollten regelmäßige Kontrollen des Blutbildes sowie der Nierenfunktion durchgeführt werden.

Wie bei jeder Antibiotikatherapie muss auf die Zeichen einer Überwucherung mit nicht empfindlichen Keimen (einschließlich Pilzen) geachtet werden. Sobald eine Infektion mit diesen Organismen auftritt, sollte das Arzneimittel abgesetzt und/oder eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Durch die Behandlung mit Ampicillin HEXAL comp können folgende Laboruntersuchungen beeinflusst werden: Nicht‑enzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung können ein positives Resultat ergeben. Der Urobilinogen-Nachweis kann gestört sein. Nach Verabreichung von Ampicillin an schwangere Frauen konnte eine vorübergehende Verminderung der Plasmakonzentration verschiedener Östrogene beobachtet werden. Dieser Effekt könnte auch unter der Therapie mit Ampicillin HEXAL comp auftreten.

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Ampicillin HEXAL comp, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monaten nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Bei sehr hohen Ampicillin-Konzentrationen im Serum, die entweder durch Anwendung sehr hoher intravenöser Dosen (Einzeldosen größer als 10 g) oder auch durch eingeschränkte Nieren­funktion bedingt sein können, kann es zu zentralnervösen Erregungszuständen, Myoklonien und Krämpfen kommen. Deshalb muss insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion auf die Dosierung geachtet werden (siehe Tabelle in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8.).

Zwischen Pilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Personen, die an einer Pilzinfektion erkrankt sind oder waren, auch bei erstmaliger Penicillin-Gabe, Überempfindlichkeitsreaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschließen sind.

Das typische, masernähnliche Ampicillin-Exanthem, das 5 bis 11 Tage nach Behandlungsbeginn auftritt, lässt eine weitere Therapie mit Penicillin-Derivaten zu.

Schwere, akut lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt 4.8):

Hier muss die Behandlung mit Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg sofort abgebrochen werden und die entsprechenden erforderlichen Notfallmaßnahmen (z.B. die Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen durch einen Arzt eingeleitet werden.

Elektrolytgehalt der Lösung:Da Ampicillin und Sulbactam als Natriumsalze vorliegen, ist bei Patienten mit Elektrolytstörungen grundsätzlich auf den Natriumgehalt zu achten. Dieser ist sowohl pro Dosis als auch im Rahmen der Gesamttherapie und bei speziellen Bilanzüberprüfungen zu berücksichtigen. Insbesondere ist dies zu beachten bei Nierenausscheidungsstörungen, Ödemen und Ergüssen verschiedener Genese (z. B. bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, rezidivierenden Pleura- oder Peritonealergüssen), Kreislaufauffüllungen im Rahmen einer Schocktherapie oder einer künstlichen Ernährung bei Erwachsenen, Kindern und in der Neonatalperiode.

Dosierung in der Schwangerschaft:Bei Anwendung in der Schwangerschaft ist zu beachten, dass die Ampicillin-Konzentration im Plasma um bis zu 50% erniedrigt sein kann.

Hinweise zu sonstigen Bestandteilen

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg Injektions bzw. Infusionslösung

Eine Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg enthält 5 mmol (111 mg) Natrium.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Infusionslösung

Eine Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg enthält 10 mmol (222 mg) Natrium.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Injektionslösung

Eine Durchstechflasche Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg enthält 10 mmol (222 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden Arzneimittel und anderen Mitteln sind von Bedeutung:

Wirkstoffkombination mit anderen Antibiotika bzw. Chemotherapeutika:

Ampicillin/Sulbactam sollte nicht mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika oder Antibiotika wie z. B. Tetracyclinen, Erythromycin, Sulfonamiden oder Chloramphenicol kombiniert werden, da eine Wirkungsabschwächung möglich ist.

Allopurinol:

Bei Gichtpatienten, die mit Allopurinol behandelt werden, ist bei gleichzeitiger Gabe von Ampicillin/Sulbactam die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Hautreaktionen erhöht.

Antikoagulanzien:

Die bei parenteral verabreichten Penicillinen auftretenden Veränderungen der Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit können sich bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulanzien verstärken.

Methotrexat:

Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und Penicillinen führte zu einer verminderten Methotrexat-Clearance und zu erhöhter Methotrexat-Toxizität. Die Patienten sollten streng überwacht werden, eine erhöhte und verlängerte Gabe von Leucovorin ist in Erwägung zu ziehen.

Probenecid:

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt als Folge einer Hemmung der renalen Ausscheidung (tubulären Sekretion) zu höheren und länger anhaltenden Ampicillin- und Sulbactam-Konzentrationen im Serum und Ampicillin-Konzentrationen in der Galle.

Hormonale Kontrazeptiva:

Unter der Therapie mit Aminopenicillinen kann in seltenen Fällen die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen zusätzlich anzuwenden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisherige Untersuchungsergebnisse ergaben keinen Anhalt für eine fruchtschädigende Wirkung. Es liegen begrenzte Erfahrungen zum Einsatz von Ampicillin/Sulbactam bei termingerechter oder vorzeitiger Entbindung von 244 Frauen vor. Allerdings konnte die Unbedenklichkeit einer Ampicillin/Sulbactam-Therapie beim Menschen während der Schwangerschaft noch nicht abschließend gesichert werden.

Stillzeit

Ampicillin und Sulbactam gehen in geringem Ausmaß in die Muttermilch über. Auch über den Einsatz von Ampicillin/Sulbactam in der Stillzeit liegen nicht genügend Erfahrungen vor.

Bis zur endgültigen Abklärung soll Ampicillin HEXAL comp während der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Zusätzlich für die intramuskuläre Anwendung:

Die intramuskuläre Injektion von Ampicillin/Sulbactam mit Lidocain ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Lidocain tritt in geringen Konzentrationen in die Muttermilch über. In Studien an Tieren, die mit Lidocain behandelt wurden, zeigten sich Hinweise auf neurologische Verhaltensänderungen, jedoch keine embryotoxischen oder teratogenen Auswirkungen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ampicillin HEXAL comp hat im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (s.a. Abschnitt 4.8) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.00 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Organklasse	Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100	Selten ≥ 1/10.00 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000	Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Infektionen und parasitäre Ekrankungen				Überwucherung mit nicht empfindlichen Keimen einschließl. Pilzen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			reversible Blutbildveränderungen wie Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie und Leukopenie, Panzyto­penie, Myelosuppres­sion, Verlängerung der Blutungs- und Pro­thrombinzeit.
Erkrankungen des Immun­systems				Allergische Reaktionen (z. B. Rash, Juckreiz, urtikarielles Exanthem, makulopapulöse, morbilliforme Exantheme) Sofortreaktion an der Haut in Form eines urtikariellen Exanthems (Dies deutet meist auf eine echte Penicillin-Allergie hin und zwingt zum Theapieabbruch) schwere akute Über­empfindlich­keitserscheinungen (Gesichtsödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopf­schwellung mit Ein­engung der Luftwege, schwere Hautreaktionen wie Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, oder toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Herzjagen, Atemnot, Arznei­mittelfieber, Eosinophilie, Serumkrank­heit, hämolytische Anämie, allergische Vaskulitis und Nephritis, Blut­druckabfall, anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktischer Schock Zwischen Hautpilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Personen, die an einer Hautpilzinfektion erkrankt sind oder waren, auch bei erstmaliger Penicillin-Gabe, Überempfindlichkeitsreaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschließen sind.
Erkrankungen des Nerven­systems		Müdigkeit und Kopfschmerzen. zerebrale Krampfanfälle (können bei Penicillinen durch sehr hohe Serumspiegel auftreten). Deshalb muss insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion auf die Dosierung geachtet werden.
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts				Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus Durchfälle, pseudomembranöse Kolitis(siehe Abschnitt 4.4) Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Ampicillin HEXAL comp sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (z. B. Vancomycin oral 4 x 250 mg täglich) einzuleiten. Peristalti‑hemmende Präparate sind kontraindiziert.
Leber- und Gallenerkrank­ungen			Vorübergehende Erhöhungen der Leber­enzymwerte (SGPT, SGOT), Bilirubinämie, Gelbsucht und Leberfunktionsstörungen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes	Hautausschläge (Exantheme),Schleimhautent­zündungen, Juckreiz und andere Haut­reaktionen Das typische, masernähnliche Ampicillin-Exanthem, das 5 bis 11 Tage nach Behandlungsbe­ginn auftritt, lässt eine weitere Therapie mit Penicillin-Derivaten zu.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege		inter­stitielle Nephri­tis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am Verab­reichungsort		Phlebitis nach intravenöser Anwen­dung,		Schmerzen an der Injektions­stelle nach intramuskulärer Injektion

Es ist zu erwarten, dass die unter einer Ampicillin- Therapie beobachteten Nebenwirkungen auch unter Therapie mit Ampicillin HEXAL comp auftreten können.

4.9 Überdosierung

Über die akute Toxizität von Ampicillin/Sulbactam liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei Überdosierung können Symptome entsprechend dem Nebenwirkungsprofil (siehe Abschnitt 4.8) von Ampicillin HEXAL comp auftreten. Diese beschriebenen Nebenwirkungen können in solchen Fällen möglicherweise häufiger und in stärkerer Ausprägung beobachtet werden.

In sehr hohen Dosen können Betalactam-Antibiotika zu zerebralen (epileptischen) Krämpfen führen. Da Ampicillin und Sulbactam hämodialysierbar sind, kann im Falle einer Überdosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durch Hämodialyse eine höhere Elimination erreicht werden. Sehr selten, aber stets akut lebensbedrohlich ist das Auftreten eines anaphylaktischen Schocks, der keine eigentliche Vergiftung darstellt.

Therapie

Sedierung mit Diazepam bei Krämpfen durch Überdosierung. Bei anaphylaktischem Schock sofortige Einleitung der entsprechenden adäquaten Gegenmaßnahmen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Ampicillin ist ein halbsynthetisches, nicht Betalaktamase-festes Aminopenicillin. Sulbactam ist ein in seiner Struktur dem Ampicillin und anderen Penicillinen verwandter Betalaktamase-Inhibitor.

ATC-Code

J01CR01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Ampicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

In Kombination mit Sulbactam wird die Inaktivierung von Ampicillin durch bestimmte Betalaktamasen gehemmt. Sulbactam schützt Ampicillin vor dem Abbau durch die meisten Betalaktamasen von Staphylokokken sowie einigen plasmidkodierten Betalaktamasen (z. B. TEM, OXA, SHV, CTX-M) und bestimmten chromosomalkodierten Betalaktamasen von Gram-negativen Bakterien. Diese Betalaktamasen kommen z. B. bei Escherichia coli, Klebsiellaspp., Proteus mirabilisund Haemophilus influenzaevor. Das antibakterielle Wirkungsspektrum von Ampicillin wird um Bakterien erweitert, deren Betalaktamasen durch Sulbactam hemmbar sind.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel von Ampicillin oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Ampicillin/Sulbactam kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Unzureichende Penetration von Ampicillin durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

• Durch Effluxpumpen kann Ampicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Ampicilllin/Sulbactam besteht mit Penicillinen, Cephalosporinen sowie anderen Betalaktam/Betalaktamase-Inhibitor-Kombinationen.

Grenzwerte

Die Testung von Ampicillin/Sulbactam erfolgt unter Verwendung einer Verdünnungsreihe von Ampicillin in Anwesenheit einer konstanten Konzentration von 4 mg/L Sulbactam. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	-	> 8 mg/l
Staphylococcus spp. 1)	- 1)	- 1)
Enterococcus spp.	4 mg/l	> 8 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 2)	- 2)	- 2)
Streptococcus pneumoniae 3)	- 3)	- 3)
Haemophilus influenzae	1 mg/l	> 1 mg/l
Moraxella catarrhalis	1 mg/l	> 1 mg/l
Gram-negative Anaerobier	4 mg/l	> 8 mg/l
Gram-positive Anaerobier	4 mg/l	> 8 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	2 mg/l	> 8 mg/l

¹⁾Für Staphylococcusspp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.

²⁾FürStreptococcusspp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

³⁾Für Streptococcus pneumoniaewird das Testergebnis von Penicillin G übernommen

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Ampicillin/Sulbactam in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin/Sulbactam anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember.2009):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-intermediärer Stämme)

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der „Viridans“-Gruppe ° ^

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae °

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis °

Fusobacterium nucleatum °

Prevotella spp.

Andere Mikroorganismen

Gardnerella vaginalis °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium +

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Morganella morganii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

Keine aktuellen Daten vorhanden; in Studien (älter als 5 Jahre) wird der Anteil resistenter Stämme mit <10% angegeben.

Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sowohl nach intravenöser als auch nach intramuskulärer Applikation von Ampicillin/Sulbactam werden hohe Serumspiegel erreicht. Die Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen an freiwilligen Probanden zeigen in Abhängigkeit von der Zeit, von der Dosis und von der Applikationsart folgende Serumkonzentrationen: (siehe Tabelle).

Applika-tionsart	Dosis	15 min	30 min	1 h	2 h	4 h	6 h	8 h
i.m.	0,25 g Sulb. + 0,5 g Amp.	6 9	7 12	6 12	3 6	1 2	0,3 0,4	0,1 0,2
i.m.	0,5 g Sulb. + 1 g Amp.	8 10	11 16	12 17	8 13	3 4	1 1	0,4 0,6
i.v.	0,5 g Sulb. + 1 g Amp.	21 39	15 28	9 14	4 6	1 1	0,4 0,4	0,1 0,2
i.v.	1 g Sulb. + 2 g Amp.	51 95	37 65	21 33	9 12	2 3	0,7 1	0,3 0,4

Durch intravenöse Applikation von Ampicillin/Sulbactam werden höhere Serumspiegel­spitzenwerte erreicht als nach intramuskulärer Gabe, wobei die Bioverfügbarkeit von Ampicillin/Sulbactam nach intramuskulärer Gabe praktisch vollständig ist.

Außerdem verteilen sich Ampicillin und Sulbactam schnell in eine Vielzahl von Geweben, Körperflüssigkeiten und Sekreten.

Die Halbwertzeit sowohl für Sulbactam als auch für Ampicillin beträgt ca. 1 Stunde bei jungen Erwachsenen und ca. 2 Stunden bei Personen höheren Lebensalters. Ca. 80 % beider Substanzen werden unverändert innerhalb von 8 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis Ampicillin/Sulbactam über die Niere ausgeschieden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ampicillin/Sulbactam bewirkt keine klinisch relevanten Abweichungen von den kinetischen Parametern beider Substanzen bei Einzelgabe.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die LD50 von Sulbactam allein bei der Maus beträgt nach oraler Gabe mehr als 10 g / kg Körpergewicht, nach intravenöser Gabe ca. 3,6 g / kg Körpergewicht. Die entsprechenden Werte bei der Ratte liegen bei mehr als 4 g / kg Körpergewicht bzw. bei mehr als 3,4 g / kg Körpergewicht. Die LD50 von Sulbactam / Ampicillin (1:2) bei der Maus nach intravenöser Gabe liegt bei ca. 1,25 g / 2,5 g pro kg Körperge‑wicht, bei der Ratte bei ca. 1,875 g / 3,75 g pro kg Körpergewicht.

Untersuchungen zur subakuten Toxizität von Sulbactam bzw. Sulbactam / Ampicillin wurden an Ratten und Hunden durchgeführt; die Sulbactam- bzw. Sulbactam / Ampicillin-Gabe erfolgte intravenös, subkutan oder oral über 17 Tage bis 10 Wochen.

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Sulbactam bzw. Sulbactam / Ampicillin wurden ebenfalls an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Sulbactam- bzw. Sulbactam / Ampicillin-Gabe erfolgte subkutan über einen Zeitraum von 6 Monaten. Auswirkungen einer Sulbactam-Gabe wurden an der Leber festgestellt. Neben Erhöhungen der Leberenzymwerte (GOT, GPT, LDH) zeigte sich eine dosis- und geschlechtsabhängige Glykogenablagerung in der Leber, die sich als reversibel nach Absetzen des Medikamentes erwies. Diese Glykogen‑ablagerung konnte keiner der bekannten Glykogenspeicherkrankheiten zugeordnet werden.

Sulbactam verursachte bei diesen Versuchen keine signifikante Veränderung des Glucosestoffwechsels. Auch bei der Anwendung von Sulbactam / Ampicillin bei Patienten mit Diabetes mellitus zeigte sich bei einer Behandlungsdauer von über 2 Wochen kein klinisch relevanter Effekt auf die Glucoseverfügbarkeit. Aufgrund der im Tierver‑such erhobenen Daten sollte die maximale Tagesdosis beim Menschen 12 g Unacid, d. h. 4 g Sulbactam, nicht überschreiten.

Die zur Teratogenität an Mäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführten Versuche ergaben keinen Hinweis auf medikamentenbedingte Missbildungen.

Sowohl Sulbactam als auch Ampicillin zeigten keine signifikante mutagene Aktivität in einer Vielzahl von Versuchen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Ampicillin HEXAL comp sollte nicht mit Blutbestandteilen oder eiweißhaltigen Lösungen gemischt werden.

Aufgrund einer chemischen Inkompatibilität zwischen Penicllinen und Aminoglykosiden, die eine Inaktivierung von Aminoglykosiden bewirkt, sollte Ampicillin HEXAL comp nicht in einer Spritze oder Infusionslösung mit Aminoglykosiden vermischt werden. Die beiden Substanzen sollten an unterschiedlichen Stellen mit einem zeitlichen Abstand von mindestens einer Stunde verabreicht werden.

Inkompatibel und damit getrennt zu applizieren sind außerdem:

• Metronidazol;

• injizierbare Tetracyclin-Derivate wie Oxytetracyclin, Rolitetracyclin und Doxycyclin;

• Thiopental-Natrium;

• Prednisolon;

• Procain 2 %;

• Suxamethoniumchlorid;

• Noradrenalin.

Optische Zeichen der Inkompatibilität sind Ausfällung, Trübung oder Verfärbung.

Ampicillin HEXAL comp darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln bzw. Infusionslösungen gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Im unversehrten Behältnis:

3 Jahre

Nach Zubereitung:

Die konzentrierte gebrauchsfertige Lösung für die intramuskuläre oder intravenöse Injektion sollte sofort verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung mit physiologischer Kochsalzlösung und 5 %-iger Glucoselösung sowie lactathaltiger Ringer-Lösung wurde für bestimmte Lagerzeiten laut Tabelle (siehe unten) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich.

Ampicillin HEXAL comp ist weniger stabil in Lösungen, die Glucose oder andere Kohlenhydrate enthalten.

Lösungsmittel	max. Konzentration von Ampicillin/Sulbactam	Anzuwenden innerhalb von	Bei einer Aufbewahrungstemperatur von
Isotonische Kochsalzlösung	bis zu 30,0 mg/ml	8 Stunden 72 Stunden	25 °C 4 °C
5 % Glucose in Wasser	bis zu 30,0 mg/ml	2 Stunden 4 Stunden	25 °C 4 °C
Lactathaltige Ringer-Lösung	bis zu 30,0 mg/ml	8 Stunden 24 Stunden	25 °C 4 °C

Nach Anbruch:

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

10 ml farblose Glasflaschen (Typ III Glas) mit Gummistopfen und Verschlusskappe

50 ml farblose Glasflaschen (Typ II Glas) mit Gummistopfen und Verschlusskappe

Packungen mit je 5 (N2) Durchstechflaschen mit je 1611 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

100 ml farblose Glasflaschen (Typ III Glas) mit Gummistopfen und Verschlusskappe

Packungen mit je 5 (N2) Durchstechflaschen mit je 3222 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

15 ml farblose Glasflaschen (Typ III Glas) mit Gummistopfen und Verschlusskappe

Packung mit 5x1 Durchstechflasche (N2) mit je 3222 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Te.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

49213.01.00

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

49213.02.00

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

59197.00.00

9. Datum der Erteilung der zulassung / Verlängerung der zulassung

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

24.06.2005

Ampicillin HEXAL comp 1000 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Ampicillin HEXAL comp 2000 mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

04.08.2003

10. stand der information

September 2010

11. verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig