Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Anadex 1 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol.

Sonstige Bestandteile: 92,75 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Markierung „A1“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen. Bei Patientinnen mit östrogenrezeptor-negativen Tumoren ist die Wirksamkeit von Anastrozol bisher nicht belegt, es sei denn, die Patientinnen haben zuvor bereits auf Tamoxifen angesprochen.

Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem, invasivem Mammakarzinom.

Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom, die bereits 2 bis 3 Jahre eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen erhalten haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene, einschließlich älterer Patientinnen:

Einmal täglich eine Filmtablette Anadex 1 mg.

Kinder:

Anadex 1 mg wird für die Anwendung bei Kindern aufgrund unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion und Leberfunktion:

Für Patientinnen mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei der adjuvanten Behandlung des nicht fortgeschrittenen Mammakarzinoms wird eine Behandlungsdauer von 5 Jahren empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Anadex 1 mg ist kontraindiziert bei

● prämenopausalen Frauen,

● schwangeren und stillenden Frauen,

● Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min),

● Patientinnen mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen,

● Patientinnen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Anastrozol oder einen der unter 6.1 angegebenen sonstigen Bestandteile.

Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anadex 1 mg verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.

Gleichzeitige Behandlung mit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anadex 1 mg sollte nicht zur Behandlung von Kindern eingesetzt werden, da Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen worden sind (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Jungen mit GH‑Mangel darf Anadex 1 mg nicht zusätzlich zu einer Wachstumshormonbehandlung angewendet werden. In der pivotalen klinischen Studie wurde die Wirksamkeit nicht gezeigt und die Unbedenklichkeit nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Da Anastrozol die Östradiolspiegel senkt, darf Anadex 1 mg bei Mädchen mit GH‑Mangel nicht zusätzlich zu einer Wachstumshormonbehandlung angewendet werden. Es sind keine Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei Kindern und bei Jugendlichen verfügbar.

Bei Patientinnen, deren Hormonstatus nicht eindeutig ist, sollte die Menopause biochemisch bestätigt werden.

Für Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung oder Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance < 20 ml/min) liegen keine Daten vor, die eine sichere Anwendung von Anastrozol belegen.

Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporoserisiko sollte zu Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen die Knochendichte, z. B. durch die DEXA Scanmethode, bestimmt werden. Dementsprechend sollte eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose begonnen und sorgfältig überwacht werden.

Es stehen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol und LHRH-Analoga zur Verfügung. Diese Kombinationsbehandlung sollte außerhalb von klinischen Prüfungen nicht angewendet werden.

Da Anastrozol die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann Anastrozol eine Reduktion der Knochendichte und ein eventuell damit verbundenes erhöhtes Frakturrisiko hervorrufen.

Die Anwendung des Arzneimittels Anadex 1 mg Filmtablettenkann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergebnisse von Interaktionsstudien mit Phenazon und Cimetidin deuten darauf hin, dass bei der gleichzeitigen Verabreichung von Anastrozol und anderen Arzneimitteln keine klinisch relevanten, durch Cytochrom-P‑450 vermittelten Wechselwirkungen zu erwarten sind.

Die Auswertung sicherheitsrelevanter Daten aus klinischen Studien ergab ebenfalls keine Hinweise auf klinisch signifikante Wechselwirkungen bei Patienten, die gleichzeitig mit Anastrozol und anderen üblicherweise verordneten Arzneimitteln behandelt wurden.

Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anadex 1 mg verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.

Tamoxifen sollte nicht zusammen mit Anastrozol angewendet werden, da dies dessen pharmakologische Wirkung verringern kann (siehe Abschnitt 4.3).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anadex 1 mg ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Anadex 1 mg die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Während der Behandlung mit Anastrozol wurden jedoch Schwächegefühl und Somnolenz beobachtet, und solange diese Symptome bestehen, ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Soweit nicht anders angegeben, wurden die nachfolgenden Häufigkeiten anhand der berichteten Nebenwirkungen im Rahmen einer großen Phase‑III-Studie ermittelt, die an 9366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs über 5 Jahre durchgeführt wurde (ATAC-Studie).

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nerven­systems	Kopfschmerzen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt	Somnolenz, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Karpaltunnel­syndrom
Erkrankungen des Gastroin­testinaltrakts	Übelkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt	Durchfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Erbrechen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes	Hautausschlag, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt	Haarausfall (Alopezie), überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt,allergische Reaktionen	Urticaria	Erythema multiforme, anaphylaktoide Reaktionen	Stevens-Johnson-Syndrom**, Angioödem**
Skelettmuskula­tur-, Binde­gewebs- und Knochenerkran­kungen	Gelenkschmer­zen/ ‑steifheit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Arthritis	Knochen­schmerzen	Schnellender Finger
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen		Anorexie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Hypercholesterin­ämie, überwie­gend leicht oder mäßig ausge­prägt
Gefäßerkran­kungen	Hitzewallungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am Verabrei­chungsort	Asthenie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Leber- und Gallenerkran­kungen		Erhöhung der alkalischen Phosphatase, ALT (Alanin­amino­trans­ferase) und AST (Aspartatamino­transferase)	Erhöhte Werte von Gamma-GT und Bilirubin Hepatitis
Erkrankungen der Geschlechts­organe und der Brustdrüse		trockene Scheide, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Vaginalblu­tun­gen*, überwie­gend leicht oder mäßig ausge­prägt

* Gelegentlich wurde von Vaginalblutungen berichtet, und zwar vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom in den ersten Wochen, nachdem die Patientinnen von einer bestehenden Hormontherapie auf Anastrozol umgestellt wurden. Wenn solche Blutungen anhalten, sollte eine weitere Abklärung erfolgen.

** Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Da Anastrozol die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann es eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen und für einige Patientinnen das Risiko für Knochenbrüche erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Tabelle unten zeigt die Häufigkeiten von vorher spezifizierten unerwünschten Ereignissen, die im Rahmen der ATAC-Studie auftraten, unabhängig davon, ob ein Kausalzusammenhang bestand. Diese unerwünschten Ereignisse wurden bei Patientinnen während und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Studie berichtet.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten betrug die Frakturrate in der Anastrozolgruppe 22 pro 1000 Patientenjahre und in der Tamoxifengruppe 15 pro 1000 Patientenjahre. Die für Anastrozol beobachtete Frakturrate ist ähnlich wie der Referenzbereich für gleichaltrige postmenopausale Frauen. Es wurde nicht untersucht, ob die im Rahmen der ATAC-Studie bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen beobachtete Fraktur- und Osteoporoserate eine protektive Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastrozol oder beides widerspiegelt.

Die Inzidenz für das Auftreten einer Osteoporose betrug 10,5 % bei Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden und 7,3 % bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen kaum klinische Erfahrungen mit versehentlicher Überdosierung vor. In Tierversuchen erwies sich die akute Toxizität von Anastrozol als gering.

In klinischen Studien mit Anastrozol in verschiedenen Dosierungen wurden gesunden männlichen Probanden Einzeldosen von bis zu 60 mg und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom von bis zu 10 mg täglich verabreicht; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Anastrozol, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hat, ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass die Behandlung symptomatisch erfolgen muss.

Bei der Behandlung einer Überdosierung muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Arzneimittel eingenommen wurden. Wenn die Patientin bei Bewusstsein ist, sollte Erbrechen ausgelöst werden. Da Anastrozol keine hohe Proteinbindung besitzt, kann eine Dialyse von Nutzen sein. Darüber hinaus sind allgemein unterstützende Maßnahmen wie häufige Kontrolle der Vitalfunktionen und eine enge Überwachung der Patientin angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzym-Inhibitoren

ATC-Code: L02B G03

Anastrozol ist ein potenter und hoch selektiver nicht-steroidaler Aromataseinhibitor. Bei postmenopausalen Frauen wird Östradiol in erster Linie im peripheren Gewebe durch die Umwandlung von Androstendion in Östron durch den Aromatase-Enzym-Komplex gebildet. Östron wird anschließend in Östradiol umgewandelt. Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen einer Reduktion des zirkulierenden Östradiolspiegels erwiesen. Mit Hilfe eines hochempfindlichen Tests wurde nachgewiesen, dass bei postmenopausalen Frauen eine tägliche Dosis von 1 mg Anastrozol eine Östradiolsuppression von über 80 % bewirkte.

Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.

Tagesdosen von bis zu 10 mg Anastrozol zeigen keine Wirkung auf die Hydrocortison- oder Aldosteronsekretion, die vor oder nach einem ACTH-Belastungstest gemessen wurde. Eine Kortikoidsubstitution ist nicht erforderlich.

Adjuvante Erstbehandlung des frühen Mammakarzinoms

In einer großen Phase-III-Studie mit 9366 postmenopausalen Frauen mit operablem Mammakarzinom, die über 5 Jahre behandelt wurden, zeigte sich Anastrozol gegenüber Tamoxifen hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens statistisch überlegen. Ein größerer Nutzen von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen wurde hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormonrezeptorstatus beobachtet. Anastrozol war Tamoxifen hinsichtlich der Zeit zum Wiederauftreten der Erkrankung statistisch überlegen. Der Unterschied war sowohl für die Intention-to-Treat(ITT)-Population als auch für die Population mit positivem Hormonrezeptorstatus weit größer als für das krankheitsfreie Überleben. Hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist Anastrozol gegenüber Tamoxifen statistisch überlegen. Die Inzidenz kontralateraler Mammakarzinome wurde bei Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen statistisch reduziert. Nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren ist Anastrozol bezüglich der Gesamtüberlebenszeit mindestens genauso wirksam wie Tamoxifen. Jedoch sind aufgrund niedriger Todesraten weitere Nachbeobachtungen notwendig, um die Langzeitüberlebensrate für Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen genauer zu ermitteln. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurden die Patientinnen in der ATAC-Studie noch nicht lange genug im Anschluss an die 5-jährige Behandlungsdauer beobachtet, um einen Vergleich der Langzeitwirkung nach erfolgter Behandlung mit Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen zu ermöglichen.

^aKrankheitsfreies Überleben umfasst alle wiederkehrenden Ereignisse und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

^bMetastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

^cDie Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

^dDie Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

^eAnzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.

Wie bei allen Entscheidungen bezüglich einer Behandlung, sollten an Brustkrebs erkrankte Frauen und ihre Ärzte den relativen Nutzen gegen das Risiko der Behandlung abwägen.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit waren, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus der Patientinnen, bei der gleichzeitigen Anwendung von Anastrozol und Tamoxifen ähnlich wie bei der alleinigen Gabe von Tamoxifen. Der exakte Mechanismus ist noch nicht klar. Es wird nicht angenommen, dass eine Verringerung der östrogenunterdrückenden Wirkung von Anastrozol die Ursache ist.

Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms bei Patientinnen, die adjuvant mit Tamoxifen behandelt wurden

In einer klinischen Phase-III-Studie (ABCSG 8) an 2579 postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorsensitivem, nicht-fortgeschrittenem Mammakarzinom, die einer Operation mit oder ohne anschließender Radiotherapie (aber keiner Chemotherapie) unterzogen wurden, wurde der Wechsel von Tamoxifen adjuvant zu Anastrozol untersucht. Bei dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten konnte gezeigt werden, dass der Wechsel zu Anastrozol nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen der Weiterbehandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen war.

Die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Erkrankung, Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen und Auftreten nur von Fernmetastasen bestätigte einen statistischen Vorteil für Anastrozol, wie bei den Ergebnissen zum krankheitsfreien Überleben.

Die Häufigkeit des Auftretens eines Primärtumors in der kontralateralen Brust war in beiden Studiengruppen sehr gering, allerdings mit einem numerischen Vorteil für Anastrozol. Das Gesamtüberleben war in beiden Studiengruppen gleich.

ABCSG 8 Zusammenfassung der Endpunkte und der Studienergebnisse
Wirksamkeitsendpunkte	Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)
	Anastrozol (n=1297)	Tamoxifen (n=1282)
Krankheitsfreies Überleben	65 (5,0)	93 (7,3)
Hazard Ratio	0,67
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,49 bis 0,92
p-Wert	0,014
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung	36 (2,8)	66 (5,1)
Hazard Ratio	0,53
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,35 bis 0,79
p-Wert	0,002
Zeit bis Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen	29 (2,2)	51 (4,0)
Hazard Ratio	0,55
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,35 bis 0,87
p-Wert	0,011
Zeit bis Auftreten von Fernmetastasen	22 (1,7)	41 (3,2)
Hazard Ratio	0,52
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,31 bis 0,88
p-Wert	0,015
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust	7 (0,5)	15 (1,2)
Odds Ratio	0,46
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,19 bis 1,13
p-Wert	0,090
Gesamtüberlebenszeit	43 (3,3)	45 (3,5)
Hazard Ratio	0,96
zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,63 bis 1,46
p-Wert	0,840

Es wurden zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA) durchgeführt, wobei in einer dieser Studien die Patientinnen einer Operation und einer Chemotherapie unterzogen wurden. Außerdem unterstützt eine kombinierte Analyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien war übereinstimmend mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, frühem Mammakarzinom.

Pädiatrie

Anastrozol ist nicht für die Anwendung bei Kindern indiziert. Die Wirksamkeit wurde in den untersuchten pädiatrischen Patientengruppen nicht nachgewiesen (siehe unten). Die Anzahl der behandelten Kinder war zu gering, um zuverlässige Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit zu ziehen. Über potenzielle Langzeiteffekte einer Anastrozolbehandlung bei Kindern sind keine Daten verfügbar (siehe auch Abschnitt 5.3).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung aufgehoben, die Ergebnisse von Studien mit Anastrozol bei einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Patientengruppe mit Kleinwuchs aufgrund GH-Mangel (GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom einzureichen.

Kleinwuchs aufgrund GH-Mangel

Eine randomisierte, doppelt verblindete, multizentrische Studie evaluierte 52 pubertäre Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 16 Jahren) mit GHD, die über 12 bis 36 Monate mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Teilnehmer unter Anastrozol schlossen 36 Monate ab.

Nach 3 Jahren wurde festgestellt, dass Anastrozol die Knochenreifung bei pubertären Jungen unter Therapie mit Wachstumshormon statistisch signifikant verlangsamt. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bei den auf Wachstum bezogenen Parametern voraussichtliche adulte Größe, Größe, Standardabweichungen der Größe und Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet. Daten zur endgültig erreichten Größe waren nicht verfügbar. Für zuverlässige Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit war die Anzahl der behandelten Kinder zu gering, jedoch traten im Vergleich zu Placebo im Anastrozol-Arm eine erhöhte Frakturrate und ein Trend zu verminderter Knochenmineraldichte auf.

Testotoxikose

Eine offene, nicht vergleichende, multizentrische Studie untersuchte 14 männliche Patienten (im Alter von 2 – 9 Jahren) mit familiärer männlich-limitierter Pubertas praecox, auch als Testotoxikose bekannt, die mit einer Kombination von Anastrozol und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombinationsbehandlung über 12 Monate. 13 der 14 teilnehmenden Patienten schlossen 12 Monate der Kombinationsbehandlung ab (ein Patient fiel aus der Beobachtung heraus). Nach 12 Behandlungsmonaten gab es keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate, bezogen auf die Wachstumsrate während der 6 Monate vor dem Eintritt in die Studie.

Studien bei Jungen mit Gynäkomastie

Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertierenden Jungen im Alter von 11 bis einschließlich 18 Jahren mit Gynäkomastie, die seit mehr als 12 Monaten bestand. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo behandelt. Zwischen der mit Anastrozol 1 mg behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl an Patienten, bei denen es nach 6 Monaten zu einer Reduktion des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr gekommen war.

Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Studie mit Mehrfachdosierung von Anastrozol 1 mg/Tag bei 36 pubertierenden Jungen mit Gynäkomastie, die seit weniger als 12 Monaten bestand. Die Sekundärziele waren die Ermittlung des Anteils der Patienten mit einer Verringerung des Gynäkomastievolumens beider Brüste gemeinsam um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert an Tag 1 und nach 6 Monaten unter Studientherapie sowie die Verträglichkeit und Sicherheit.

In dieser Studie wurde eine Subpopulation von 25 Jungen ausgewählt, um die möglichen Vorteile von Anastrozol pharmakodynamisch zu untersuchen. Nach 6 Monaten wurde eine Abnahme des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr bei 55,6 % (gemessen per Ultraschall) bzw. 77,8 % (gemessen mit einem Messschieber) dieser Jungen festgestellt (Beobachtungsdaten; zu diesen Ergebnissen wurde keine statistische Analyse erstellt).

Studie bei Mädchen mit McCune-Albright-Syndrom

Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene exploratorische Studie mit Anastrozol bei 28 Mädchen (im Alter von 2 bis ≤ 10 Jahren) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das Primärziel war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Anastrozol 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS. Die Wirksamkeit der Studienmedikation wurde gemessen an dem Anteil der Patientinnen, die die festgelegten Kriterien hinsichtlich vaginaler Blutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Anzahl der Tage mit vaginalen Blutungen unter Therapie beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen bei den Tannerstadien, dem mittleren Ovarialvolumen oder dem mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung hinsichtlich der Zunahme des Knochenalters unter Therapie im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Die Wachstumsgeschwindigkeit (in cm/Jahr) war signifikant vermindert (p < 0,05) sowohl für den Zeitraum von Monat 0 bis Monat 12 als auch für den Zeitraum von Monat 7 bis Monat 12 bezogen auf die Zeit vor der Therapie. Bei 28 % der Patientinnen mit vorbestehenden Vaginalblutungen kam es unter Therapie zu einer ≥ 50%igen Abnahme der Anzahl der Blutungstage; bei 40 % traten über einen Zeitraum von 6 Monaten und bei 12 % von 12 Monaten gar keine Blutungen mehr auf.

Die Gesamtbewertung der unerwünschten Ereignisse bei Kindern unter 18 Jahren gab keinen Anlass zu Bedenken bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Anastrozol erfolgt rasch und maximale Plasmakonzentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 h (bei Nüchterneinnahme) erreicht. Nahrung verringert etwas die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmaß der Resorption. Es ist nicht zu erwarten, dass die geringe Veränderung der Resorptionsrate eine klinisch signifikante Wirkung auf die Steady-State- Plasmakonzentrationen bei einer 1-mal täglichen Gabe von 1 mg Anastrozol nach sich zieht. Nach 7 Tagen werden ungefähr 90-95 % der Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady-State erreicht. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Verteilung

Anastrozol wird nur zu 40 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Anastrozol wird langsam mit einer Plasmahalbwertszeit von 40‑50 h ausgeschieden.

Die orale Clearance von Anastrozol bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder eingeschränkter Nierenfunktion liegt im Bereich der bei gesunden Probanden beobachteten Werte.

Biotransformation

Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 h unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol beruht auf N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma und Urin, hemmt die Aromatase nicht.

Altersabhängigkeit der Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Anastrozol bei postmenopausalen Frauen ist unabhängig vom Alter.

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen

Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie wurde Anastrozol schnell resorbiert mit hoher systemischer Verfügbarkeit und langsam eliminiert, wobei die Halbwertzeit ca. 2 Tage betrug. Die Clearance von Anastrozol war bei Mädchen geringer als bei Jungen und die Konzentrationen waren höher. Anastrozol war bei Mädchen ebenfalls in hohem Maße systemisch verfügbar und wurde langsam eliminiert, wobei die Halbwertzeit ungefähr 0,8 Tage betrug.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien wurde eine die pharmakodynamische Wirkung betreffende Toxizität nur bei hohen Dosen beobachtet.

In einer Studie zur Fertilität erhielten frisch entwöhnte männliche Ratten oral über ihr Trinkwasser Dosen von 50 oder 400 mg/l Anastrozol über 10 Wochen. Die ermittelten mittleren Plasmakonzentrationen betrugen 44,4 (± 14,7) ng/ml bzw. 165 (± 90) ng/ml. Das Paarungsverhalten war in beiden Dosierungsgruppen nachteilig beeinflusst, während eine Reduktion der Fertilität nur auf der 400‑mg/l-Dosierungsebene offensichtlich wurde. Die Reduktion war vorübergehend, da alle Paarungs- und Fertilitäts-Parameter nach einer 9‑wöchigen behandlungsfreien Erholungsperiode ähnlich den Werten in der Kontrollgruppe waren.

Die orale Verabreichung von Anastrozol an weibliche Ratten verursachte eine hohe Inzidenz von Unfruchtbarkeit bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag und erhöhte Prä-Implantationsverluste bei 0,02 mg/kg/Tag. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Ein Effekt beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Wirkungen standen in Zusammenhang mit der Pharmakologie der Substanz und waren nach einer Entzugsperiode von 5 Wochen vollständig reversibel.

Die orale Verabreichung von Anastrozol in Dosierungen bis zu 1,0 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten und bis zu 0,2 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen verursachte keine teratogenen Effekte. Die beobachteten Effekte (Plazentavergrößerung bei Ratten und Totalresorptionen bei Kaninchen) standen in Zusammenhang mit der Pharmakologie der Substanz.

Bei Ratten, denen Anastrozol in Dosen von 0,02 mg/kg/Tag und mehr verabreicht wurde, war die Überlebensrate der Jungen reduziert. Diese Effekte standen in Zusammenhang mit den pharmakologischen Effekten der Substanz auf den Geburtsvorgang.

Studien zur Genotoxizität zeigten, dass Anastrozol weder mutagen noch klastogen ist.

Kanzerogenitätsstudien wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt.

In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten zeigten sich ein vermehrtes Auftreten von Lebertumoren und Polypen des Gebärmutterbindegewebes bei weiblichen Tieren sowie Schilddrüsenadenome bei männlichen Tieren. Diese Veränderungen traten nach einer Dosierung auf, die 100-mal höher war als die beim Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen.

Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie führte zur Entwicklung von gutartigen Ovarialtumoren und einer Veränderung der Inzidenz von lymphoretikulären Tumoren (weniger histiozytäre Sarkome bei weiblichen Tieren und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen werden als Maus-spezifische Effekte der Aromatasehemmung betrachtet und als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patientinnen mit Anastrozol angesehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Povidon K-25

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 6000

Hydriertes Baumwollsamenöl

Stärke, modifiziert (Mais)

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 20, 28, 30 N1, 84, 98, 100 N3 und 300 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medac Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Deutschland

Tel.: +49 (0)4103 8006-0

Fax: +49 (0)4103 8006-100

8. ZULASSUNGSNUMMER

69452.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

04.12.2009

10. STAND DER INFORMATION

04/2011

11 VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig