Anastrozol Abz 1 Mg Filmtabletten
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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Anastrozol-GRY 1 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol
Sonstiger
Bestandteil: Lactose-Monohydrat
Jede Filmtablette enthält 87 mg Lactose-Monohydrat
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen.
Bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-negativen Tumoren ist die Wirksamkeit bisher nicht belegt, es sei denn die Patientinnen haben zuvor bereits auf Tamoxifen angesprochen.
Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptor-positivem, nicht fortgeschrittenem invasiven Mammakarzinom.
Adjuvante Behandlung postmenopausalen Frauen hormonrezeptor-positivem, nicht fortgeschrittenem Mammakarzinoms, die 2 bis 3 Jahre lang Tamoxifen adjuvant erhalten haben.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
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Erwachsene einschließlich ältere Patienten |
Einmal täglich oral eine Filmtablette (1 mg). |
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Kinder |
Nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen. |
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Eingeschränkte Nierenfunktion |
Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen erforderlich. |
|
Eingeschränkte Leberfunktion |
Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen erforderlich. |
Im Anfangsstadium sollte die Behandlungsdauer 5 Jahren betragen.
4.3 Gegenanzeigen
Anastrozol ist kontraindiziert bei:
- prämenopausalen Frauen,
- schwangeren und stillenden Frauen,
- Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 20 ml/min),
- Patientinnen mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen,
- Patientinnen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Anastrozol oder einen der unter 6.1 angegebenen sonstigen Bestandteile.
Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anastrozol verabreicht werden, da sie seine pharmakologische Wirkung aufheben.
Gleichzeitige Behandlung mit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Anastrozol wird nicht zu Behandlung von Kindern empfohlen, da Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei dieser Patientengruppe noch nicht nachgewiesen worden sind.
Die Menopause sollte bei jeder Patientin eindeutig bestätigt werden, deren Hormonstatus nicht eindeutig ist.
Für Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung oder Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 20 ml/min) liegen keine Daten vor, die eine sichere Anwendung von Anastrozol belegen.
Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporoserisiko sollte zu Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen die Knochendichte, z. B. durch die DEXA Scanmethode, bestimmt werden. Dementsprechend sollte eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose begonnen und sorgfältig überwacht werden.
Es stehen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol und LHRH-Analoga zur Verfügung. Diese Kombinationsbehandlung sollte außerhalb von klinischen Prüfungen nicht angewendet werden.
Da Anastrozol die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann Anastrozol eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen. Ausreichende Daten, die die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei Reduktion der Knochendichte, die durch Anastrozol verursacht wird, oder deren Nutzen bei prophylaktischer Anwendung, liegen bisher noch nicht vor.
Die Anwendung von Anastrozol-GRY 1 mg Filmtabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Die Anwendung von Anastrozol-GRY 1 mg Filmtabletten als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Anastrozol hemmt Cytochrom-P-450 1A2, 2C8/9 und 3A4 in vitro, aber eine klinische Interaktionsstudie mit Warfarin deutet darauf hin, dass Anastrozol in einer Dosierung von 1 mg die Metabolisierung von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450- Enzymsystem metabolisiert werden nicht signifikant hemmen.
Es liegen keine Hinweise auf klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Anastrozol und Biphosphonaten vor.
Tamoxifen sollte nicht zusammen mit Anastrozol angewendet werden, da dessen pharmakologische Wirkung verringert werden kann (siehe Abschnitt 4.3).
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Anastrozol ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, dass Anastrozol die Fähigkeit ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen beeinträchtigt. Während der Behandlung mit Anastrozol wurde jedoch Schwächegefühl und Somnolenz beobachtet, und solange diese Symptome bestehen, ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
4.8 Nebenwirkungen
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Sehr häufig (≥1/10) |
Gefässerkrankungen |
Hitzewallungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
|
Häufig (≥1/100 to < 1/10) |
Erkrankungen des Nervensystems |
Kopfschmerzen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
|
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes |
Übelkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Durchfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Haarausfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Hautausschlag, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
|
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Gelenkschmerzen/-steifheit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
|
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Asthenie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
|
|
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
trockene Scheide, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Gelegentlich (≥ 1/1,000 to <1/100) |
Erkrankungen des Nervensystems |
Somnolenz, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes |
Erbrechen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
|
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Anorexie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Hypercholesterinämie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt |
|
|
|
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Vaginalblutungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt* |
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Sehr selten (<1/10,000) |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Erythema multiforme Stevens-Johnson-Syndrom Allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem, Urtikaria und Anaphylaxie |
*Gelegentlich wurde von Vaginalblutungen berichtet, und zwar vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom in den ersten Wochen, nachdem die Patientinnen von einer bestehenden Hormontherapie auf Anastrozol umgestellt wurden. Wenn solche Blutungen anhalten, sollte eine weitere Abklärung erfolgen.
Da Anastrozol die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann dies zu einer Reduktion der Knochendichte führen und für einige Patientinnen das Risiko für Knochenbrüche erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Erhöhte Werte der Gamma-GT und der alkalischen Phosphatase wurden gelegentlich ( 0,1 % und < 1 %) beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang für diese Veränderungen wurde nicht nachgewiesen.
Die unten
angeführte Tabelle zeigt unabhängig vom Kausalzusammenhang die
Häufigkeiten von vor-spezifizierten Nebenwirkungen in der ATAC
Studie, die bei Patienten beobachtet wurden, die eine
Probebehandlung erhielten und die bis zu
14 Tage nach Beendigung der Behandlung aufgetreten sind.
|
Nebenwirkungen |
Anastrozol (N=3092) |
Tamoxifen (N=3094) |
|
Hitzewallungen |
1104 (35.7%) |
1264 (40.9%) |
|
Gelenkschmerzen/-steifheit |
1100 (35.6%) |
911 (29.4%) |
|
Stimmungsschwankungen |
597 (19.3%) |
554 (17.9%) |
|
Müdigkeit/Asthenie |
575 (18.6%) |
544 (17.6%) |
|
Übelkeit und Erbrechen |
393 (12.7%) |
384 (12.4%) |
|
Knochenbrüche |
315 (10.2%) |
209 (6.8%) |
|
Frakturen der Wirbelsäule, Hüfte oder Handgelenk/Colles |
133 (4.3%) |
91 (2.9%) |
|
Handgelenks-/Colles Frakturen |
67 (2.2%) |
50 (1.6%) |
|
Wirbelsäulenfrakturen |
43 (1.4%) |
22 (0.7%) |
|
Hüftfrakturen |
28 (0.9%) |
26 (0.8%) |
|
Grauer Star |
182 (5.9%) |
213 (6.9%) |
|
Vaginalblutungen |
167 (5.4%) |
317 (10.2%) |
|
Ischämische und kardiovaskuläre Erkrankungen |
127 (4.1%) |
104 (3.4%) |
|
Angina Pectoris |
71 (2.3%) |
51 (1.6%) |
|
Herzinfarkt |
37 (1.2%) |
34 (1.1%) |
|
Erkrankungen der Herzarterien |
25 (0.8%) |
23 (0.7%) |
|
Myocardial ischaemia |
22 (0.7%) |
14 (0.5%) |
|
Scheidenausfluss |
109 (3.5%) |
408 (13.2%) |
|
venöse Thromboembolien |
87 (2.8%) |
140 (4.5%) |
|
Tiefe venöse Thromboembolien einschließlich PE |
48 (1.6%) |
74 (2.4%) |
|
Ischämische zerebrovaskuläre Vorfälle |
62 (2.0%) |
88 (2.8%) |
|
Endometriumkarzinom |
4 (0.2%) |
13 (0.6%) |
Nach einem medianen follow-up-Zeitraum von 68 Monaten wurden Frakturraten von 22 auf 1000 Patienten-Jahre und 15 auf 1000 Patienten-Jahre in der Anastrozol- bzw. Tamoxifengruppe beobachtet.
Die beobachtete Frakturrate für Anastrozol liegt ungefähr in der für postmenopausale Patientinnen entsprechenden Alters berichteten Refererenzbereich. Es ist nicht geklärt, ob die Fraktur- und Osteoporoseraten, die in der ATAC-Studie für Patientinnen bei Behandlung mit Anastrozol beobachtet wurden, die protektive Wirkung von Tamoxifen, einen spezifischen Effekt von Anastrozol oder beides widerspiegeln.
Die Inzidenz eines Auftretens einer Osteoporose lag bei 10,5% der mit Anastrozol behandelten Patientinnen und bei 7,3% der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen.
4.9 Überdosierung
Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen zu einer versehentlichen Überdosierung vor. In Tierversuchen erwies sich die akute Toxizität von Anastrozol als sehr gering.
In klinischen
Studien mit Anastrozol in verschiedenen Dosierungen wurden gesunden
männlichen Probanden Einzeldosen von bis zu 60 mg und
postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom von bis
zu
10 mg täglich verabreicht; diese Dosierungen wurden gut vertragen.
Eine Einzeldosis Anastrozol, die lebensbedrohliche Symptome zur
Folge hat, ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, so
dass die Behandlung symptomatisch erfolgen muss.
Bei der Behandlung einer Überdosierung muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Arzneimittel eingenommen wurden. Eine Dialyse kann hilfreich sein, da Anastrozol keine hohe Proteinbindung besitzt. Allgemein unterstützende Maßnahmen, einschließlich häufiger Kontrollen der Vitalfunktionen und enge Überwachung der Patientin sind angezeigt.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immummodulierende Wirkstoffe– endokrine Therapie – Hormon -Antagonisten und verwandte Wirkstoffe – Enzyminhibitoren.
ATC-Code: L02B G03
Anastrozol ist ein potenter und hoch selektiver nichtsteroidaler Aromataseinhibitor. Bei postmenopausalen Frauen wird Östradiol hauptsächlich im peripheren Gewebe durch eine von der Aromatase katalysierte enzymatische Umwandlung von Androstendion zu Östron gebildet. Anschließend wird Östron in Östradiol umgewandelt.
Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen einer Verringerung von zirkulierendem Östradiol im Plasma erwiesen. Mit Hilfe einer hoch empfindlichen Methode wurde nachgewiesen, dass die tägliche Gabe von 1 mg Anastrozol den Östradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.
Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.
Messungen vor und nach einem ACTH-Belastungstest zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Anastrozol pro Tag keinerlei Einfluss auf die Bildung von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Substitution von Kortikoiden ist daher nicht erforderlich.
In einer großen Phase-III-Studie mit 9366 postmenopausalen Frauen mit operablem Mammakarzinom, die über 5 Jahre behandelt wurden, war Anastrozol gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben statistisch überlegen. Ein noch größerer Nutzen von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wurde für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormonrezeptorstatus beobachtet. Anastrozol war Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung statistisch überlegen.
Dieser Unterschied war sowohl in der Intention-to-Treat (ITT)-Population als auch in der Population mit positivem Hormonrezeptorstatus sogar deutlicher als für den Endpunkt krankheitsfreies Überleben. Anastrozol war Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen statistisch überlegen. Die Inzidenz kontralateraler Mammakarzinome war bei Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen statistisch niedriger. Nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren ist Anastrozol bezüglich des Gesamtüberlebens mindestens genauso wirksam wie Tamoxifen. Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen sind jedoch weitere Nachbeobachtungen notwendig, um die Langzeitüberlebensrate für Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen genauer zu ermitteln. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurden die Patientinnen in der ATAC-Studie im Anschluss an die 5-jährige Behandlungsdauer nicht ausreichend lange beobachtet, um einen Vergleich der Langzeitwirkung nach erfolgter Anastrozol-Behandlung mit Tamoxifen zu ermöglichen.
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ATAC Zusammenfassung der Endpunkte: Abschlussanalyse nach 5-jähriger Behandlungsdauer |
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Studienendpunkte bzgl. der Wirksamkeit |
Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit) |
||||
|
Intention-to-Treat Population |
Hormonrezeptor-positiver Tumorstatus |
||||
|
Anastrozol (n=3125) |
Tamoxifen (n=3116) |
Anastrozol (n=2618) |
Tamoxifen (n=2598) |
||
|
Krankheitsfreies Überlebena |
575 (18,4) |
651 (20,9) |
424 (16,2) |
497 (19,1) |
|
|
Hazard Ratio |
0,87 |
0,83 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,78 bis 0,97 |
0,73 bis 0,94 |
|||
|
p-Wert |
0,0127 |
0,0049 |
|||
|
Metastasenfreies Überlebenb |
500 (16,0) |
530 (17,0) |
370 (14,1) |
394 (15,2) |
|
|
Hazard Ratio |
0,94 |
0,93 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,83 bis 1,06 |
0,80 bis 1,07 |
|||
|
p-Wert |
0,2850 |
0,2838 |
|||
|
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankungc |
402 (12,9) |
498 (16,0) |
282 (10,8) |
370 (14,2) |
|
|
Hazard Ratio |
0,79 |
0,74 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,70 bis 0,90 |
0,64 bis 0,87 |
|||
|
p-Wert |
0,0005 |
0,0002 |
|||
|
Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasend |
324 (10,4) |
375 (12,0) |
226 (8,6) |
265 (10,2) |
|
|
Hazard Ratio |
0,86 |
0,84 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,74 bis 0,99 |
0,70 bis 1,00 |
|||
|
p-Wert |
0,0427 |
0,0559 |
|||
|
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust |
35 (1,1) |
59 (1,9) |
26 (1,0) |
54 (2,1) |
|
|
Odds Ratio |
0,59 |
0,47 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,39 bis 0,89 |
0,30 bis 0,76 |
|||
|
p-Wert |
0,0131 |
0,0018 |
|||
|
Gesamtüberleben |
411 (13,2) |
420 (13,5) |
296 (11,3) |
301 (11,6) |
|
|
Hazard Ratio |
0,97 |
0,97 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,85 bis 1,12 |
0,83 bis 1,14 |
|||
|
p-Wert |
0,7142 |
0,7339 |
|||
a Krankheitsfreies Überleben umfasst alle wiederkehrenden Ereignisse und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Mammakarzinoms, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
b Metastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
c Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Mammakarzinoms, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Mammakarzinom.
d Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Mammakarzinom.
e Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.
Wie bei allen Entscheidungen bezüglich einer Behandlung, sollte der behandelnde Arzt zusammen mit den an Mammakarzinom erkrankten Frauen den relativen Nutzen gegen das Risiko der Behandlung abwägen.
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit waren, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus der Patientinnen, bei der gleichzeitigen Anwendung von Anastrozol und Tamoxifen ähnlich wie bei der alleinigen Gabe von Tamoxifen. Wie dies zustande kommt, ist noch nicht klar. Es wird nicht angenommen, dass eine Verminderung der Östradiol-unterdrückenden Wirkung von Anastrozol die Ursache ist.
Adjuvante Behandlung des nicht fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Patientinnen, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden
In einer Phase-III-Studie (ABCSG 8) durchgeführt mit 2579 postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptor-positivem, nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom, die einer Operation mit oder ohne anschließende Radiotherapie aber keiner Chemotherapie unterzogen wurden, wurde gezeigt, dass der Wechsel zu Anastrozol nach 2-jähriger, adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten der Weiterbehandlung mit Tamoxifen hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens statistisch überlegen war.
Die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Erkrankung, Auftreten lokaler Rezidive oder Auftreten von Fernmetastasen und nur Auftreten von Fernmetastasen bestätigte, wie bei den Ergebnissen zum krankheitsfreien Überleben, einen statistischen Vorteil für Anastrozol. Die Häufigkeit des Auftretens eines kontralateralen Mammakarzinoms war in beiden Behandlungsgruppen sehr gering, allerdings mit einem numerischen Vorteil für Anastrozol. Das Gesamtüberleben war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
|
ABCSG 8 Zusammenfassung der Endpunkte und der Studienergebnisse |
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|
Studienendpunkte bzgl. der Wirksamkeit |
Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit) |
|||
|
Anastrozol (n=1297) |
Tamoxifen (n=1282) |
|||
|
Krankheitsfreies Überleben |
65 (5,0) |
93 (7,3) |
||
|
Hazard Ratio |
0,67 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,49 bis 0,92 |
|||
|
p-Wert |
0,014 |
|||
|
Zeit bis zum Wiederauftreten einer Erkrankung |
36 (2,8) |
66 (5,1) |
||
|
Hazard Ratio |
0,53 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,35 bis 0,79 |
|||
|
p-Wert |
0,002 |
|||
|
Zeit bis zum Auftreten lokaler Rezidive oder Auftreten von Fernmetastasen |
29 (2,2) |
51 (4,0) |
||
|
Hazard Ratio |
0,55 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,35 bis 0,87 |
|||
|
p-Wert |
0,011 |
|||
|
Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen |
22 (1,7) |
41 (3,2) |
||
|
Hazard Ratio |
0,52 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,31 bis 0,88 |
|||
|
p-Wert |
0,015 |
|||
|
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust |
7 (0,5) |
15 (1,2) |
||
|
Odds Ratio |
0,46 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,19 bis 1,13 |
|||
|
p-Wert |
0,090 |
|||
|
Gesamtüberleben |
43 (3,3) |
45 (3,5) |
||
|
Hazard Ratio |
0,96 |
|||
|
Zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall |
0,63 bis 1,46 |
|||
|
p-Wert |
0,840 |
|||
Es wurden zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA) durchgeführt, wobei in einer dieser Studien die Patientinnen einer Operation und einer Chemotherapie unterzogen wurden. Eine kombinierte Analyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 unterstützte ebenso diese Ergebnisse.
Das Sicherheitsprofil von Anastrozol in diesen 3 Studien war übereinstimmend mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem, nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Anastrozol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden
(bei Nüchterneinnahme) erzielt. Anastrozol wird langsam eliminiert, wobei die Plasmaeliminationshalbwertszeit 40 bis 50 Stunden beträgt. Nahrungsaufnahme führt zu einer geringfügigen Verzögerung der Resorption, beinflusst aber deren Ausmaß nicht. Diese geringfügige Veränderung des Ausmaßes der Resorption lässt bei einer einmal täglichen Einnahme von Anastrozol keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen im Steady-State erwarten. Nach 7 Tagen werden ca. 90 bis 95 % der Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erreicht. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.
Die Pharmakokinetik von Anastrozol der postmenopausalen Frauen ist unabhängig vom Alter.
Die Pharmakokinetik bei Kindern ist nicht untersucht worden.
Die Plasmaproteinbindung von Anastrozol beträgt nur 40 %.
Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol erfolgt durch
N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glukuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.
Die orale Clearance von Anastrozol bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder eingeschränkter Nierenfunktion liegt im Bereich der bei gesunden Probanden beobachteten Werte.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
In Studien zur akuten Toxizität an Nagetieren betrug die mittlere letale
Anastrozol Dosis bei oraler Gabe > 100 mg/kg/Tag und bei intraperitonealer Gabe > 50 mg/kg/Tag. In einer Studie zur akuten Toxizität an Hunden betrug die mittlere letale Dosis bei oraler Gabe > 45 mg/kg/Tag.
Chronische Toxizität
Toxizitätsstudien nach wiederholter Verabreichung wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. In den Toxizitätsprüfungen wurde kein "No-Effect"-Plasmaspiegel für Anastrozol ermittelt. Die bei den niedrigen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen
(3 mg/kg/Tag bei Hunden bzw. 5 mg/kg/Tag bei Ratten) beobachteten
Wirkungen waren jedoch entweder auf die pharmakologischen oder auf die enzyminduzierenden Eigenschaften von Anastrozol zurückzuführen und gingen nicht mit signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen einher.
Mutagenität
Mutagenitätsstudien zeigten, dass Anastrozol kein mutagenes oder klastogenes Potential besitzt.
Reproduktionstoxikologie
Die orale Verabreichung von Anastrozol an weibliche Ratten führte bei einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Auftreten von Infertilität und bei einer Dosierung von 0,02 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Präimplantationsverlust. Diese Effekte traten in klinisch relevanten Dosen auf. Ein Effekt auf den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Effekte stehen in Bezug zur Pharmakologie des Wirkstoffes und waren vollständig reversibel nach einer 5-wöchigen Wirkstoff-Entzugsphase.
Nach oraler Verabreichung von Anastrozol an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosierungen von bis zu 1,0 bzw. 0,2 mg/kg/Tag zeigten sich keine teratogenen Wirkungen. Die beobachteten Wirkungen (Vergrößerung der Plazenta bei Ratten und Totalresorptionen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz.
Die Überlebensrate der Jungen von Ratten, denen Anastrozol in Dosen von
0,02 mg/kg/Tag und mehr verabreicht worden war (vom 17. Tag der Gestation bis zum 22. Tag post partum), war reduziert. Diese Wirkung steht mit dem pharmakologischen Einfluss der Substanz auf den Geburtsvorgang im Zusammenhang. Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Reproduktionsfähigkeit der ersten Nachwuchsgeneration beobachtet, die auf die Behandlung des Muttertieres mit Anastrozol zurückgeführt werden könnten.
Kanzerogenität
In einer 2-Jahres-Onkogenitätsstudie an Ratten führte nur die Gabe hoher
Dosen (25 mg/kg/Tag) zu einem vermehrten Auftreten von Lebertumoren
und Bindegewebspolypen des Uterus bei weiblichen Tieren sowie Schilddrüsenadenomen bei männlichen Tieren. Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die dem 100fachen der therapeutischen Dosen beim Menschen entspricht, und werden für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol nicht als klinisch relevant angesehen.
Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Bildung benigner Ovarialtumoren und einer Störung in der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei weiblichen Tieren und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen werden bei der Maus als artspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und als nicht klinisch relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol angesehen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kern
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Povidon K-30
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Filmüberzug
Hypromellose
Macrogol 400 und Macrogol 6000
Titandioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Transparente PVC/PVdC Aluminiumblisterpackung
Packungsgrößen
30 und 100 Filmtabletten
Klinikpackung mit 84 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
TEVA Generics GmbH
Wasastraße 50
01445 Radebeul
Telefon: 0351 834-0
Telefax: 0351 834-2199
E-Mail: info@awd-pharma.com
8. Zulassungsnummer
66195.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung
14. November 2008.
10. Stand der Information
Mai 2010
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig