FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Anastrozol Kabi 1 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol.

Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 65 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSform

Filmtabletten.

Weiße, runde Filmtabletten.

4. KliniSCHE ANGABEN

4.1 AnwendungsgebieteAnastrozol Kabi ist angezeigt für die:

• Behandlung des hormonrezeptor-positiven fortgeschrittenen Brustkrebses bei postmenopausalen Frauen.

• Adjuvante Behandlung des hormonrezeptor-positiven frühen invasiven Brustkrebses bei postmenopausalen Frauen.

• Adjuvante Behandlung des hormonrezeptor-positiven frühen invasiven Brustkrebses bei postmenopausalen Frauen, die bereits 2 bis 3 Jahre adjuvant Tamoxifen erhalten haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Erwachsene einschließlich ältere Personen: Eine Filmtablette (1 mg) zur oralen Einnahme einmal täglich.

Für postmenopausale Frauen mit hormonrezeptor-positivem frühem invasivem Brustkrebs beträgt die

empfohlene Dauer einer adjuvanten endokrinen Therapie 5 Jahre.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Anastrozol Kabiwird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patientinnen mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wird keine Änderung der Dosis

empfohlen. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte Anastrozol Kabimit Vorsicht

angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Für Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Änderung der Dosis empfohlen. Bei

Patientinnen mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wird zur Vorsicht geraten (siehe

Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Anastrozol Kabi ist kontraindiziert bei:

• schwangeren oder stillenden Frauen.

• Patientinnen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Anastrozol oder einen der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Anastrozol Kabi sollte bei prämenopausalen Frauen nicht angewendet werden. Die Menopause sollte bei allen Patientinnen, deren menopausaler Status nicht eindeutig ist, biochemisch (Lutein-bildendes

Hormon [LH], Follikel-stimulierendes Hormon [FSH] und/oder Östradiol-Plasmaspiegel)

nachgewiesen werden. Es gibt keine Daten, die eine Anwendung von Anastrozol Kabi mit LHRH-Analoga unterstützen.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder Östrogen-haltigen Arzneimitteln und Anastrozol Kabi sollte vermieden werden, da dies die pharmakologische Wirkung von Anastrozol Kabi verringern kann (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1).

Auswirkungen auf die Knochendichte

Da Anastrozol die endogenen Östrogen-Plasmaspiegel senkt, kann Anastrozol Kabi eine Reduktion der

Knochendichte und ein eventuell damit verbundenes erhöhtes Frakturrisiko hervorrufen (siehe

Abschnitt 4.8).

Frauen mit Osteoporose oder mit einem erhöhten Osteoporose-Risiko sollten zu Beginn der

Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung die Knochendichte überprüfen

lassen. Wenn angezeigt, sollte eine Osteoporose-Behandlung oder -Prophylaxe begonnen und

sorgfältig überwacht werden. Der Einsatz spezifischer Behandlungen, z. B. Bisphosphonate, kann

möglicherweise einen weiteren durch Anastrozol verursachten Verlust der Knochendichte bei

postmenopausalen Frauen verhindern und könnte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Leberfunktion

Anastrozol wurde bei Brustkrebs-Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht

untersucht. Bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung kann die Anastrozol-Exposition erhöht sein

(siehe Abschnitt 5.2); die Anwendung von Anastrozol Kabi bei Patientinnen mit mäßiger bis schwerer

Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung sollte auf

einer Nutzen-Risiko-Abschätzung für jede einzelne Patientin basieren.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Anastrozol wurde bei Brustkrebs-Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Die Anastrozol-Exposition ist bei Probanden mit einer schweren Nierenfunktionsstörung nicht erhöht

(GFR<30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2); bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte

die Anwendung von Anastrozol Kabi mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Anastrozol Kabi wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei Jungen mit Wachstumshormonmangel sollte Anastrozol Kabi nicht zusätzlich zu einer

Wachstumshormonbehandlung angewendet werden. In der pivotalen klinischen Studie wurde die

Wirksamkeit nicht gezeigt und die Unbedenklichkeit nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Da

Anastrozol die Östradiol-Plasmaspiegel senkt, darf Anastrozol Kabi bei Mädchen mit

Wachstumshormonmangel nicht zusätzlich zu einer Wachstumshormonbehandlung angewendet

werden. Es sind keine Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei Kindern und bei Jugendlichen

verfügbar.

Lactose-Überempfindlichkeit

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Doping

Die Anwendung von Anastrozol Kabi kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Anastrozol inhibiert in vitro CYP1A2, 2C8/9 und 3A4. Klinische Studien mit Phenazon und Warfarin haben gezeigt, dass Anastrozol in einer Dosierung von 1 mg den Metabolismus von Phenazon und Rund S-Warfarin nicht signifikant inhibiert. Das deutet darauf hin, dass durch CYP-Enzyme vermittelte, klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Anastrozol Kabimit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich sind.

Die Enzyme, die am Metabolismus von Anastrozol beteiligt sind, wurden nicht identifiziert. Cimetidin, ein schwacher, unspezifischer Inhibitor der CYP-Enzyme, beeinflusste die Plasmakonzentrationen von Anastrozol nicht. Der Einfluss von potenten CYP-Inhibitoren ist nicht bekannt.

Eine Durchsicht der Sicherheitsdatenbank für klinische Studien ergab keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Wechselwirkung bei mit Anastrozol behandelten Patienten, die auch andere üblicherweise verordnete Arzneimittel erhielten. Es gab keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Bisphosphonaten (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder Östrogen-haltigen Arzneimitteln und Anastrozol Kabisollte vermieden werden, da dies die pharmakologische Wirkung von Anastrozol verringern kann (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Anastrozol ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert (siehe 4.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Anastrozol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Anastrozol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Anastrozolwährend der Stillzeit vor. Anastrozol ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die Auswirkungen von Anastrozol auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Anastrozol die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit der Patientinnen, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Es wurde jedoch unter Gabe von Anastrozol über Asthenie und Somnolenz berichtet. Solange diese Symptome anhalten, sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten sein.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen auf, die in klinischen Studien, in Studien nach

Markteinführung oder als Spontanberichte auftraten. Soweit nicht anders angegeben, wurden die

Häufigkeiten berechnet anhand der berichteten Nebenwirkungen im Rahmen einer großen Phase-III-Studie, durchgeführt an 9366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs, die über 5 Jahre

adjuvant behandelt wurden (die Arimdex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]-Studie).

Die nachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen wurden nach Häufigkeit und Systemorganklasse

(SOC) angeordnet. Die Häufigkeitsgruppierungen sind nach folgender Vereinbarung festgelegt:

Sehr häufig : (≥ 1/10)

Häufig : (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich : (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten : (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten : (< 1/10.000)

Nicht bekannt : (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Nebenwirkungen, die am häufigsten berichtet wurden, waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Gelenkschmerzen/-steifheit, Arthritis und Asthenie.

Tabelle 1 Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig	Anorexie Hypercholesterinämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr Häufig	Kopfschmerzen
Häufig	Somnolenz Karpaltunnelsyndrom*
Gefäßerkrankungen
Sehr Häufig	Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr Häufig	Übelkeit
Häufig	Durchfall Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig	Erhöhung der alkalischen Phosphatase, ALT (Alaninaminotransferase) und AST (Aspartataminotransferase)
Gelegentlich	Erhöhte Werte von Gamma-GT und Bilirubin Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr Häufig	Hautausschalg
Häufig	Haarausfall (Alopezia) Allergische Reaktionen
Gelegentlich	Urticaria
Selten	Erythema multiforme Anaphylaktoide Reaktionen Cutaneous vasculitis (einschließlich einiger Berichte über das Purpura Henoch-Schönlein)**
Sehr Selten	Stevens-Johnson-Syndrom Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr Häufig	Arthralgie/Gelenkversteifungen Arthritis Osteoporose
Häufig	Knochenschmerzen
Gelegentlich	Schnellender Finger
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig	Trockene Scheide Vaginalblutungen ***
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Asthenie

* In klinischen Studien wurde bei Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden, eine größere Anzahl von Fällen eines Karpaltunnelsyndroms beobachtet als bei Patientinnen, die mit

Tamoxifen behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Fälle trat jedoch bei Patientinnen auf, die

identifizierbare Risikofaktoren für die Entstehung dieser Erkrankung aufwiesen.

** Da kutane Vaskulitis und Purpura Schoenlein-Henoch im Rahmen der ATAC-Studie nicht

beobachtet wurden, kann die Häufigkeitskategorie für diese Ereignisse als „selten“ betrachtet

werden (≥ 0,01 % und < 0,1 %), basierend auf dem schlechtesten Wert der Punktschätzung.

*** Häufig wurde von Vaginalblutungen berichtet, vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem

Brustkrebs in den ersten Wochen nach Umstellung von einer bestehenden Hormontherapie auf

Anastrozol. Wenn die Blutungen anhalten, sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten von vorher spezifizierten unerwünschten Ereignissen, die

nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten im Rahmen der ATAC-Studie auftraten,

unabhängig davon, ob ein Kausalzusammenhang bestand. Die unerwünschten Ereignisse wurden bei

Patientinnen während und bis zu 14 Tagen nach Beendigung der Studientherapie beobachtet.

Tabelle 2 Vorher spezifizierte unerwünschte Ereignisse im Rahmen der ATAC Studie

Nebenwirkungen	Anastrozol (N=3092)	Tamoxifen (N=3094)
Hitzewallungen	1104 (35,7 %)	1264 (40,9 %)
Gelenkschmerzen/-steifheit	1100 (35,6 %)	911 (29,4 %)
Stimmungsschwankungen	597 (19,3 %)	554 (17,9 %)
Müdigkeit/Asthenie	575 (18,6 %)	544 (17,6 %)
Übelkeit und Erbrechen	393 (12,7 %)	384 (12,4 %)
Frakturen	315 (10,2 %)	209 (6,8 %)
Wirbelsäulen-, Hüft- oder Handgelenks/Collesfrakturen	133 (4,3 %)	91 (2,9 %)
Handgelenks/Collesfrakturen	67 (2,2 %)	50 (1,6 %)
Wirbelsäulenfrakturen	43 (1,4 %)	22 (0,7 %)
Hüftfrakturen	28 (0,9 %)	26 (0,8 %)
Katarakte	182 (5,9 %)	213 (6,9 %)
Vaginalblutungen	167 (5,4 %)	317 (10,2 %)
Ischämische kardiovaskuläre Erkrankungen	127 (4,1 %)	104 (3,4 %)
Angina pectoris	71 (2,3 %)	51 (1,6 %)
Myokardinfarkt	37 (1,2 %)	34 (1,1 %)
Erkrankungen der Koronararterie	25 (0,8 %)	23 (0,7 %)
Myokardiale Ischämie	22 (0,7 %)	14 (0,5 %)
Vaginaler Ausfluss	109 (3,5 %)	408 (13,2 %)
Venöse thromboembolische Ereignisse	87 (2,8 %)	140 (4,5 %)
Tiefe venöse thromboembolische Ereignisse einschließlich Lungenembolie	48 (1,6 %)	74 (2,4 %)
Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse	62 (2,0 %)	88 (2,8 %)
Endometriumkarzinome	4 (0,2 %)	13 (0,6 %)

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurde eine Frakturrate in der Anastrozol - Gruppe von 22 pro 1000 Patientenjahre bzw. in der Tamoxifen-Gruppe von 15 pro 1000 Patientenjahre beobachtet. Die für Anastrozol beobachtete Frakturrate ist ähnlich dem Referenzbereich, der bei der postmenopausalen Bevölkerung derselben Altersgruppe beobachtet wurde. Die Inzidenz für das Auftreten einer Osteoporose betrug 10,5 % bei Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden und 7,3 % bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

Es wurde nicht festgestellt, ob die im Rahmen der ATAC-Studie bei den mit Anastrozol behandelten

Patientinnen beobachtete Fraktur- und Osteoporoserate eine protektive Wirkung von Tamoxifen, eine

spezifische Wirkung von Anastrozol oder beides widerspiegelt.

4.9 Überdosierung

Klinische Erfahrungen in Bezug auf Überdosierungen von Anastrozol sind nur begrenzt vorhanden.

In Tierstudien zeigte Anastrozol eine geringe akute Toxizität.

Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Anastrozol durchgeführt, wobei gesunden männlichen Probanden bis zu 60 mg als Einzeldosis und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bis zu 10 mg täglich verabreicht wurden; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis von Anastrozol, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht ermittelt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung, und die Behandlung muss symptomatisch erfolgen.

Die Resorption kann durch Magenspülung gefolgt von der Verabreichung von Aktivkohle (Adsorbens) oder die alleinige Gabe von Aktivkohle verhindert werden.

Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte in Betracht gezogen werden, dass möglicherweise mehrere Wirkstoffe eingenommen wurden. Wenn der Patient bei Bewusstsein ist, wird empfohlen, Erbrechen auszulösen.

Eine Dialyse kann bei der Eliminierung des absorbierten Arzneimittels hilfreich sein, da Anastrozol keine hohe Bindung an Proteine zeigt.

Eine allgemeine unterstützende Betreuung, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen und einer Beobachtung des Patienten, ist zu empfehlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzym-Hemmer, ATC-Code: L02BG03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Anastrozol ist ein potenter, hoch selektiver, nichtsteroidaler Aromatase-Inhibitor. Bei postmenopausalen Frauen wird Östradiol hauptsächlich im peripheren Gewebe durch einen Aromatase-Enzymkomplex mit der Umwandlung von Androstendion zu Östron gebildet. Anschließend wird Östron in Östradiol umgewandelt. Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen einer Verringerung von zirkulierendem Östradiol im Plasma erwiesen. Mit Hilfe einer hoch empfindlichen Methode wurde nachgewiesen, dass die tägliche Gabe von 1 mg Anastrozol den Östradiol-Spiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.

Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.

Messungen vor und nach einem Standardbelastungstest zum Nachweis von Adrenokortikotropin (ACTH-Belastungstest) zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Anastrozol pro Tag keinerlei Einfluss auf die Sekretion von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Kortikoid-Substitution ist daher nicht erforderlich.

Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Fortgeschrittener Brustkrebs

Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Um die Wirksamkeit von Anastrozol verglichen mit Tamoxifen als Erstlinientherapie gegen hormonrezeptor-positiven oder hormonrezeptor-unbekannten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen zu untersuchen, wurden zwei doppelblinde, kontrollierte Studien mit gleichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) durchgeführt. Insgesamt wurden 1.021 Patientinnen randomisiert, die einmal täglich 1 mg Anastrozol oder einmal täglich 20 mg Tamoxifen erhielten. Die primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Ansprechrate des Tumors und Unbedenklichkeit.

Hinsichtlich der primären Endpunkte zeigte Studie 1033IL/0030, dass Anastrozol in Bezug auf Tumorprogression einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen hatte (Hazard Ratio (HR) 1,42, 95% Konfidenzintervall (KI) [1,11, 1,82], mittlere Zeit bis zur Progression 11,1 und 5,6 Monate für Anastrozol bzw. Tamoxifen, p=0,006); objektive Ansprechraten des Tumors waren bei Anastrozol und Tamoxifen gleich. Die Studie 1033 IL/0027 zeigte, dass sich Anastrozol und Tamoxifen in Bezug auf Ansprechraten des Tumors und Zeit bis zur Tumorprogression gleich verhielten. Die Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützten die Ergebnisse der primären Wirksamkeitsendpunkte. Innerhalb aller Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Schlussfolgerungen zu Unterschieden bezüglich des Gesamtüberlebens zu ziehen.

Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

In zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) wurde Anastrozol an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, bei denen eine Krankheitsprogression nach einer Behandlung mit Tamoxifen gegen entweder fortgeschrittenen oder frühen Brustkrebs auftrat. Insgesamt wurden 764 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Tageseinzeldosis von 1 mg bzw. 10 mg Anastrozol oder 40 mg Megestrolacetat 4-mal täglich erhielten. Primäre Wirksamkeitsvariablen waren Zeit bis zur Progression und objektive Ansprechraten. Die Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) Stabilität der Erkrankung, die Progressionsrate und die Überlebenszeit wurden ebenfalls berechnet. Beide Studien ergaben hinsichtlich aller Wirksamkeitsparameter keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Adjuvante Behandlung des frühen invasiven Brustkrebses bei Patientinnen mit positivem

Hormonrezeptorstatus

In einer großen Phase-III-Studie mit 9.366 postmenopausalen Patientinnen mit operablem Brustkrebs, die über 5 Jahre behandelt worden waren (siehe unten), zeigte sich Anastrozol gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben statistisch überlegen. Ein größerer Nutzen von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wurde für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormonrezeptorstatus beobachtet.

a Krankheitsfreies Überleben umfasst alle Rezidive und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

b Fernmetastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache)

c Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

d Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

e Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.

Die Kombinationsbehandlung mit Anastrozol und Tamoxifen verglichen mit Tamoxifen allein zeigte bei allen Patientinnen, ebenso wie bei der Population mit positivem Hormonrezeptorstatus, hinsichtlich Wirksamkeit keine Vorteile. Dieser Behandlungsarm der Studie wurde geschlossen.

Ein Langzeitvergleich im Rahmen einer aktualisierten Nachbeobachtungszeit von im Mittel 10 Jahren zeigte, dass die Behandlungsergebnisse von Anastrozol verglichen mit Tamoxifen mit vorhergehenden Analysen übereinstimmten.

Adjuvante Behandlung des frühen invasiven Brustkrebses bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Tumorstatus, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden

Eine Phase-III-Studie (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) an 2.579 postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem, frühem Brustkrebs, die einer Operation mit oder ohne Radiotherapie, aber keiner Chemotherapie unterzogen wurden (siehe unten), ergab, dass nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten der Wechsel zu Anastrozol nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen der Weiterbehandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen war.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Endpunkte und der Ergebnisse der ABCSG8-Studie
Studienendpunkte bzgl. der Wirksamkeit	Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)
	Anastrozol (N=1297)	Tamoxifen (N=1282)
Krankheitsfreies Überleben	65 (5,0)	93 (7,3)
Hazard Ratio	0,67
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,49 bis 0,92
p-Wert	0,014
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung	36 (2,8)	66 (5,1)
Hazard Ratio	0,53
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,35 bis 0,79
p-Wert	0,002
Zeit bis Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen	29 (2,2)	51 (4,0)
Hazard Ratio	0,55
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,35 bis 0,87
p-Wert	0,011
Zeit bis Auftreten von Fernmetastasen	22 (1,7)	41 (3,2)
Hazard Ratio	0,52
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,31 bis 0,88
p-Wert	0,015
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust	7 (0,5)	15 (1,2)
Odds Ratio	0,46
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,19 bis 1,13
p-Wert	0,090
Gesamtüberlebenszeit	43 (3,3)	45 (3,5)
Hazard Ratio	0,96
zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall	0,63 bis 1,46
p-Wert	0,840

Es wurden zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA) durchgeführt, wobei in einer dieser Studien die Patientinnen einer Operation und einer Chemotherapie unterzogen wurden, sowie eine kombinierte Analyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 unterstützten diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil von Anastrozol in diesen 3 Studien war übereinstimmend mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, frühem Brustkrebs.

Knochendichte (Bone mineral density, BMD)

In der Phase-III/IV-Studie (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptor-positivem, frühem Brustkrebs, die für eine Behandlung mit 1 mg Anastrozol /Tag vorgesehen waren, entsprechend ihrem Frakturrisiko in drei Gruppen mit jeweils niedrigem, mittlerem und hohem Risiko stratifiziert. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hilfe von DEXA-Scans. Alle Patientinnen erhielten eine Therapie mit Vitamin D und Calcium. Die Patientinnen in der Gruppe mit niedrigem Risiko erhielten ausschließlich Anastrozol (N=42). Die Patientinnen in der Gruppe mit mittlerem Risiko wurden randomisiert und erhielten entweder Anastrozol plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Anastrozol plus Placebo (N=77). Die Patientinnen in der Gruppe mit hohem Risiko erhielten Anastrozol plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38). Der primäre Endpunkt war die Abweichung vom Ausgangswert der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten.

Die Hauptanalyse nach 12 Monaten hat gezeigt, dass es bei den Patientinnen, bei denen bereits ein mittleres bis hohes Frakturrisiko bestand, nicht zu einer Verringerung der Knochendichte kam, wenn die Patientinnen mit Anastrozol 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal wöchentlich behandelt wurden (ermittelt anhand der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hilfe von DEXAScans). Darüber hinaus wurde in der mit Anastrozol 1 mg/Tag allein behandelten Gruppe mit geringem Risiko eine statistisch nicht signifikante Abnahme der BMD beobachtet. Diese Befunde spiegelten sich wider in der sekundären Wirksamkeitsvariablen, der Veränderung der gesamten BMD der Hüfte nach 12 Monaten zum Ausgangswert.

Diese Studie belegt, dass bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im frühem Stadium, die mit Anastrozol behandelt werden sollen, der Einsatz von Bisphosphonaten in Erwägung gezogen werden könnte, um einem möglichen Knochendichteverlust entgegenzuwirken.

Kinder und Jugendliche

Anastrozol ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert. Die Wirksamkeit wurde in den untersuchten pädiatrischen Patientengruppen nicht nachgewiesen (siehe unten). Die Anzahl der behandelten Kinder war zu gering, um zuverlässige Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit zu ziehen. Über potenzielle Langzeiteffekte einer Anastrozol Behandlung bei Kindern und Jugendlichen sind keine Daten verfügbar (siehe auch Abschnitt 5.3).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung aufgehoben, die Ergebnisse von Studien mit Anastrozol bei einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Patientengruppe mit Kleinwuchs aufgrund von Mangel an Wachstumshormon (growth hormone deficiency, GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom einzureichen (siehe Abschnitt 4.2).

Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel

Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie evaluierte 52 pubertierende Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 16 Jahren) mit GHD, die über 12 bis 36 Monate mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Teilnehmer unter Anastrozol schlossen 36 Monate ab.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bei den auf Wachstum bezogenen Parametern voraussichtliche adulte Körpergröße, Körpergröße, SDS (standard deviation score) der Körpergröße und Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet. Daten zur endgültig erreichten Größe waren nicht verfügbar. Für zuverlässige Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit war die Anzahl der behandelten Kinder zu gering, jedoch traten im Vergleich zu Placebo in der mit Anastrozol behandelten Gruppe eine erhöhte Frakturrate und ein Trend zu verminderter Knochenmineraldichte auf.

Testotoxikose

Eine offene, nicht vergleichende, multizentrische Studie untersuchte 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlich-limitierter Pubertas praecox, auch als Testotoxikose bekannt, die mit einer Kombination von Anastrozol und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombinationsbehandlung über 12 Monate. Dreizehn der 14 teilnehmenden Patienten schlossen 12 Monate der Kombinationsbehandlung ab (ein Patient fiel aus der Nachbeobachtung heraus). Nach 12 Behandlungsmonaten gab es keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate bezogen auf die Wachstumsrate während der 6 Monate vor dem Eintritt in die Studie.

Gynäkomastie-Studien

Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertierenden Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 18 Jahren) mit einer seit mehr als 12 Monaten bestehenden Gynäkomastie, die bis zu 6 Monate lang mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo behandelt wurden. Zwischen der mit Anastrozol 1 mg behandelten Gruppe und der Placebo-Gruppe zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl an Patienten, bei denen es nach 6 Monaten Behandlung zu einer Reduktion des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr gekommen war.

Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Studie mit Mehrfachdosierung von Anastrozol 1 mg/Tag bei 36 pubertierende Jungen mit Gynäkomastie, die seit weniger als 12 Monaten bestand. Die Sekundärziele waren die Ermittlung des Anteils der Patienten mit einer Verringerung des aus beiden Brüsten gemeinsam berechneten Gynäkomastievolumens um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert am Tag 1 und nach 6 Monaten unter Studientherapie, sowie die Verträglichkeit und Unbedenklichkeit. Nach 6 Monaten wurde eine Abnahme des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr bei 56 % (20/36) dieser Jungen festgestellt.

McCune-Albright-Syndrom-Studie

Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene exploratorische Studie mit Anastrozol bei 28 Mädchen (im Alter von 2 bis ≤ 10 Jahren) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das Primärziel war die Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Anastrozol 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS. Die Wirksamkeit der Studienmedikation wurde gemessen an dem Anteil der Patientinnen, die die festgelegten Kriterien hinsichtlich Vaginalblutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Anzahl der Tage mit Vaginalblutungen unter Therapie beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen bei den Tannerstadien, dem mittleren Ovarialvolumen oder dem mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung hinsichtlich der Zunahme des Knochenalters unter Therapie im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Bezogen auf die Zeit vor der Therapie war die Wachstumsgeschwindigkeit (in cm/Jahr) signifikant vermindert (p< 0,05), sowohl für den Zeitraum von Monat 0 bis Monat 12 als auch für den Zeitraum der zweiten 6-Monats- Periode (von Monat 7 bis Monat 12).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Resorption von Anastrozol, dem Wirkstoff von Anastrozol Kabi, erfolgt rasch. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden, wenn das Arzneimittel auf nüchternen Magen eingenommen wurde, typischerweise innerhalb von zwei Stunden nach der Dosisgabe beobachtet.

Anastrozol wird langsam, während einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von 40 bis 50 Stunden ausgeschieden. Durch Nahrungsaufnahme wird die Geschwindigkeit leicht reduziert, jedoch nicht das Ausmaß der Resorption. Es ist nicht zu erwarten, dass die geringe Veränderung der Absorptionsrate bei einer einmal täglichen Dosisgabe von Anastrozol Kabi eine klinisch signifikante Wirkung auf die Steady-State-Plasmakonzentrationen hat.

Nach 7 Tagesdosen werden ungefähr 90 bis 95 % der Steady-State-Konzentrationen von Anastrozol im Plasma erzielt und die Akkumulation ist 3- bis 4-fach.

Es bestehen keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Die Pharmakokinetik von Anastrozol hängt bei postmenopausalen Frauen nicht vom Alter ab.

Anastrozol wird nur zu 40 % an Plasmaproteine gebunden.

Anastrozol wird von postmenopausalen Frauen weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosisgabe unverändert im Harn ausgeschieden werden. Der Metabolismus von Anastrozol beruht auf N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidisierung. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Harn ausgeschieden.

Triazol, der Hauptmetabolit von Anastrozol im Plasma, hemmt das Aromatase-Enzym nicht.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose war die apparente Clearance (CL/F) von Anastrozol nach oraler Anwendung ungefähr 30 % niedriger als in einer entsprechenden Kontrollgruppe (Studie 1033IL/0014). Die Plasmakonzentrationen von Anastrozol bei Probanden mit Leberzirrhose lagen jedoch im Bereich von Konzentrationen, die bei gesunden Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Die Plasmakonzentrationen von Anastrozol, die bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung im Rahmen von Langzeitstudien zur Wirksamkeit gemessen wurden, lagen im Bereich der Anastrozol- Plasmakonzentrationen, die bei Patientinnen ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) war in Studie 1033IL/0018 die apparente Clearance (CL/F) von Anastrozol nach oraler Anwendung unverändert. Dies stimmt mit der Tatsache überein, dass Anastrozol hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert wird. Die Plasmakonzentrationen von Anastrozol, die bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung im Rahmen von Langzeitstudien zur Wirksamkeit gemessen wurden, lagen im Bereich der Anastrozol- Plasmakonzentrationen, die bei Patientinnen ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte Arimidex mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Anastrozol schnell resorbiert, war in hohem Maße systemisch verfügbar und wurde langsam eliminiert, wobei die Halbwertzeit ca. 2 Tage betrug. Die Clearance von Anastrozol war bei Mädchen (3-10 Jahre) geringer als bei den älteren Jungen und die Exposition war höher. Anastrozol war bei Mädchen ebenfalls in hohem Maße systemisch verfügbar und wurde langsam eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, die auf konventionellen pharmakologischen Studien zur Unbedenklichkeit, zur

Toxizität bei wiederholten Dosen, zur Genotoxizität, zu karzinogenem Potenzial und zur

Reproduktionstoxizität bei der angezeigten Population basieren, zeigen kein besonderes Risiko für den

Menschen.

Akute Toxizität

In akuten Toxizitätsstudien bei Nagetieren lag die mediane letale Dosis von Anastrozol nach oraler Gabe bei über 100 mg/kg/Tag und nach intraperitonealer Gabe bei über 50 mg/kg/Tag. In einer akuten Toxizitätsstudie nach oraler Gabe bei Hunden lag die mediane letale Dosis bei über 45 mg/kg/Tag.

Chronische Toxizität

In Toxizitätsstudien nach mehrmaliger Gabe wurden Ratten und Hunde verwendet. In den Toxizitätsstudien wurde für Anastrozol kein No-Effect-Level ermittelt. Aber jene Wirkungen, die mit den niedrigen Dosen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (Hund 3 mg/kg/Tag; Ratte 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, hingen entweder mit den pharmakologischen oder enzyminduzierenden Eigenschaften zusammen und waren nicht von signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen begleitet.

Mutagenität

Genetische Toxikologiestudien mit Anastrozol zeigen, dass es weder mutagen noch klastogen ist.

Reproduktionstoxikologie

In einer Fertilitätsstudie erhielten frisch entwöhnte männliche Ratten oral über ihr Trinkwasser Dosen

von 50 oder 400 mg/l Anastrozol über 10 Wochen. Die ermittelten mittleren Plasmakonzentrationen

betrugen 44,4 (± 14,7) ng/ml bzw. 165 (± 90) ng/ml. Das Paarungsverhalten war in beiden

Dosierungsgruppen nachteilig beeinflusst, während eine Reduktion der Fertilität nur auf der 400-mg/l-

Dosierungsebene offensichtlich wurde. Die Reduktion war vorübergehend, da alle Paarungs- und

Fertilitäts-Parameter nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsperiode ähnlich den Werten

in der Kontrollgruppe waren.

Die orale Verabreichung von Anastrozol an weibliche Ratten verursachte bei 1 mg/kg/Tag eine hohe Unfruchtbarkeitsrate und bei 0,02 mg/kg/Tag erhöhte Präimplantationsverluste. Diese Wirkungen traten bei klinisch relevanten Dosen auf. Eine Wirkung beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Wirkungen werden der Pharmakologie der Verbindung zugeschrieben und sind 5 Wochen nach Entzug dieser vollständig reversibel.

Die orale Verabreichung von Anastrozol an trächtige Ratten und Kaninchen verursachte bei Dosen von bis zu 1,0 bzw. 0,2 mg/kg/Tag keine teratogenen Effekte. Diese Wirkungen (Plazentavergrößerung bei Ratten und Fehlgeburten bei Kaninchen) wurden auf die pharmakologische Wirkung der Verbindung zurückgeführt.

Das Überleben von Rattenjungen, deren Mütter Anastrozol in einer Dosierung von 0,02 mg/kg/Tag und mehr (vom 17. Tag der Trächtigkeit bis zum 22. Tag post partum) erhielten, war beeinträchtigt.

Diese Effekte hingen mit den pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf den Geburtsvorgang zusammen. Es traten keine unerwünschten Wirkungen auf das Verhalten bzw. die Fortpflanzungsfähigkeit des Nachwuchses der ersten Generation auf, die auf die Behandlung der Mutter mit Anastrozol zurückzuführen waren.

Karzinogenität

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie bei Ratten führte nur mit der hohen Dosierung (25 mg/kg/Tag) zu einer Zunahme der Häufigkeit von Lebertumoren und Polypen des Gebärmutterbindegewebes bei weiblichen Tieren sowie von Schilddrüsenadenomen bei männlichen Tieren. Diese Veränderungen traten nach einer Dosierung auf, die 100mal höher war als die beim Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. Daher gelten sie nicht als klinisch relevant für die Behandlung von Patientinnen mit Anastrozol.

Eine zweijährige-Onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Entwicklung von gutartigen Tumoren der Eierstöcke und zu einer Inzidenzveränderung bei lymphoretikulären Tumoren (weniger histiozytäre Sarkome bei den Weibchen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen werden als Maus-spezifische Effekte der Aromatasehemmung betrachtet und haben keine klinische Relevanz für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Povidon K 30

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Talkum

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminiumblister.

Packungsgrößen:

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Tabletten pro Umkarton

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

61346 Bad Homburg

Deutschland

Tel.: +49 6172-686 0

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

81806.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

4. August 2010

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.