^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Antodox 100 mg Hartkapseln

Antodox 200 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Antodox 100 mg Hartkapseln

1 Hartkapsel enthält 115,4 mg Doxycyclinhyclat, entsprechend 100 mg Doxycyclin.

Antodox 200 mg Hartkapseln

1 Hartkapsel enthält 230,8 mg Doxycyclinhyclat, entsprechend 200 mg Doxycyclin.

Sonstiger Bestandteil:

Jede Hartkapsel mit 100 mg Doxycyclin enthält 24,25 mg Sucrose (in Zuckerkügelchen).

Jede Hartkapsel mit 200 mg Doxycyclin enthält 48,5 mg Sucrose (in Zuckerkügelchen).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel

Antodox 100 mg Hartkapseln

Hellgrün-opake und gelb-opake Hartkapseln der Größe 3, die ein gelbes, sphärisches Mikrogranulat enthalten.

Antodox 200 mg Hartkapseln

Dunkelgrün-opake und gelb-opake Hartkapseln der Größe 1, die ein gelbes, sphärisches Mikrogranulat enthalten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Doxycyclin ist angezeigt bei Infektionen, die durch gegen Doxycyclin empfindliche Krankheitserreger verursacht sind, insbesondere bei:

- Infektionen der Atemwege und des HNO-Bereiches:

-- akute Schübe chronischer Bronchitis.

-- Sinusitis.

-- Otitis media.

-- Pneumonie durch Mykoplasmen, Rickettsien oder Chlamydien.

- Infektionen des Urogenitaltrakts:

-- Urethritis durch Chlamydien und Ureaplasma urealyticum.

-- akute Prostatitis.

-- unkomplizierte Gonorrhoe (insbesondere bei gleichzeitiger Chlamydieninfektion).

-- Infektionen der weiblichen Geschlechtsorgane.

-- Syphilis bei Penicillin-Allergie.

-- Harnwegsinfektionen (nur bei nachgewiesener Empfindlichkeit der Erreger).

- Infektionen des Magen-Darm-Trakts:

-- Cholera.

-- Yersinien- oder Campylobacter-Infektion.

-- Shigellen-Infektion bei Nachweis der Empfindlichkeit.

- Ambulante Therapie von Gallenwegsinfektionen.

- Hauterkrankungen, auch infizierte, schwere Formen der Akne vulgaris und Rosacea.

- Chlamydien-Konjunktivitis und Trachom.

- Borreliose (Erythema chronicum migrans oder Lyme-Disease).

- seltene Infektionen wie Brucellose, Ornithose, Bartonellose, Listeriose, Rickettsiose, Melioidose, Pest, Granuloma inguinale.

- Andere Erkrankungen:

-- Malabsorptions-Syndrome (tropische Sprue und Morbus Whipple).

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Antodox 100 mg/- 200 mg zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Antodox 100 mg Hartkapseln:

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Jugendliche und Erwachsene über 50 kg und unter 70 kg Körpergewicht nehmen am ersten Tag 2 Hartkapseln, entsprechend 200 mg Doxycyclin und an den folgenden Tagen je 1 Hartkapsel Antodox^® 100 mg, entsprechend 100 mg Doxycyclin ein.

Bei schweren Erkrankungen bzw. bei Patienten mit mehr als 70 kg Körpergewicht werden über die gesamte Therapiedauer 2 Hartkapseln, entsprechend 200 mg Doxycyclin täglich verabreicht (hierfür gibt es auch Präparate mit 200 mg Doxycyclin).

Zur Behandlung von Kindern unter 50 kg Körpergewicht (ab 8 Jahren: 4 mg/kg Körpergewicht am ersten und 2 mg/kg Körpergewicht an den folgenden Tagen) ist das Präparat wegen seiner Dosierungsstärke nicht geeignet.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Akute gonorrhoische Urethritis des Mannes:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 2 Hartkapseln über 7 Tage.

Akute Gonokokken-Epididymitis:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 2 Hartkapseln über 10 Tage.

Akute Gonokokkeninfektion der Frau:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 2 Hartkapseln über mindestens 7 Tage.

Der Behandlungserfolg bei einer Gonokokkeninfektion sollte durch eine kulturelle Kontrolle 3 bis 4 Tage nach Behandlungsende überprüft werden.

Syphilis (primäre und sekundäre Form bei Penicillin­allergie):

täglich 300 mg Doxycyclin, entsprechend 3 Hartkapseln (sie können mit einem Mal genommen werden), über 15 Tage.

Hauterkrankungen, auch infizierte, schwere Formen der Akne vulgaris und Rosacea:

täglich 100 mg Doxycyclin, entsprechend 1 Hartkapsel in der Regel über 7 - 21 Tage.

Anschließend ist die tägliche Einnahme von 50 mg Doxycyclin als Erhaltungstherapie für weitere 2 bis 3 Wochen möglich. In Abhängigkeit vom klinischen Erfolg kann zur Akne-Therapie eine Langzeitbehandlung mit niedrigdosiertem Doxycyclin (50 mg täglich) über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen erfolgen. (Hierzu stehen spezielle Dosisstärken mit 50 mg zur Verfügung.)

Lyme-Borreliose (Stadium I):
täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 2 Hartkapseln 2 bis 3 Wochen lang (mindestens jedoch 14 Tage lang).

Antodox 200 mg Hartkapseln:

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Jugendliche und Erwachsene über 50 kg und unter 70 kg Körpergewicht nehmen am ersten Tag 1 Hartkapsel, entsprechend 200 mg Doxycyclin und an den folgenden Tagen 100 mg Doxycyclin ein (Hierfür stehen auch Präparate mit 100 mg Doxycyclin zur Verfügung).

Bei schweren Erkrankungen bzw. bei Patienten mit mehr als 70 kg Körpergewicht werden über die gesamte Therapiedauer 1 Hartkapsel, entsprechend 200 mg Doxycyclin täglich verabreicht.

Zur Behandlung von Kindern unter 50 kg Körpergewicht (ab 8 Jahren: 4 mg/kg Körpergewicht am ersten und 2 mg/kg Körpergewicht an den folgenden Tagen) ist das Präparat wegen seiner Dosierungsstärke nicht geeignet.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Akute gonorrhoische Urethritis des Mannes:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 1 Hartkapsel über 7 Tage.

Akute Gonokokken-Epididymitis:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 1 Hartkapsel über 10 Tage.

Akute Gonokokkeninfektion der Frau:

täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 1 Hartkapsel über mindestens 7 Tage.

Der Behandlungserfolg bei einer Gonokokkeninfektion sollte durch eine kulturelle Kontrolle 3 bis 4 Tage nach Behandlungsende überprüft werden.

Syphilis (primäre und sekundäre Form bei Penicillin­allergie):

täglich 300 mg Doxycyclin (Einnahme mit einem Mal), über 15 Tage.

Hauterkrankungen, auch infizierte, schwere Formen der Akne vulgaris und Rosacea:

täglich 100 mg Doxycyclin, in der Regel über 7 - 21 Tage.

(Hierfür gibt es Präparate mit 100 mg Doxycyclin).

Anschließend ist die tägliche Einnahme von 50 mg Doxycyclin als Erhaltungstherapie für weitere 2 bis 3 Wochen möglich. In Abhängigkeit vom klinischen Erfolg kann zur Akne-Therapie eine Langzeitbehandlung mit niedrigdosiertem Doxycyclin (50 mg täglich) über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen erfolgen. (Hierzu stehen spezielle Dosisstärken mit 50 mg zur Verfügung).

Lyme-Borreliose (Stadium I):
täglich 200 mg Doxycyclin, entsprechend 1 Hartkapsel 2 bis 3 Wochen lang (mindestens jedoch 14 Tage lang).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist es im Allgemeinen nicht erforderlich, die Doxycyclin­dosis zu verringern.

Art und Dauer der Anwendung

Antodox 100 mg/- 200 mg sollte entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder gleichzeitig zusammen mit einer anderen Mahlzeit mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch) (vorzugsweise ein Glas Trinkwasser [200 ml]) eingenommen werden.

Antodox 100 mg/- 200 mg sollte zur Vermeidung von Ösophagus-Ulzera mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch) sowie in auf­rechter Position und nicht unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Einnahme während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von Magen-Darm-Störungen verringern.

Bei üblichen bakteriellen Infektionserkrankungen richtet sich die Behandlungsdauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Behandlungsdauer von 5 - 21 Tagen ausreichend.

Falls bei nachgewiesener Empfindlichkeit Infektionen mit ß-hämolysierenden Streptokokken behandelt werden, muss dies mindestens 10 Tage lang erfolgen, um Spät­schäden (z.B. rheumatisches Fieber oder Glomerulo­nephritis) vorzubeugen.

4.3 Gegenanzeigen

Doxycyclin darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Tetracycline oder einen der sonstigen Bestandteile sowie bei schweren Funktions­störungen der Leber nicht angewandt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken sollten mit Doxycyclin nicht behandelt werden, weil die Resistenzsituation ungünstig ist.

Bei Kindern bis zum Alter von 8 Jahren sollte Doxycyclin nur bei strengster Indikation angewandt werden, da es vor Abschluss der Dentitions­phase durch Ablagerung von Calcium-Orthophosphat-Komplexen zu irreversiblen Zahnverfärbungen und Zahn­schmelzdefekten mit erhöhter Kariesanfälligkeit und durch Ablagerung in den Wachstumszonen zu verzögertem Knochenwachstum kommen kann.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Antodox nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Resorption von Doxycyclin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch 2- oder 3-wertige Kationen wie Aluminium, Calcium (Milch, Milchprodukte und calciumhaltige Fruchtsäfte) und Magnesium in Antazida oder durch Eisenpräparate sowie durch medizinische Aktivkohle und Colestyramin beeinträchtigt werden.

Daher sollten derartige Arznei- oder Nahrungsmittel in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden ein­genommen werden.

Das Antibiotikum Rifampicin, induzierende Stoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.

Doxycyclin beeinflusst die Wirkung der folgenden Arzneimittel:

Doxycyclin kann die Wirkung von Sulfonylharnstoff­derivaten (oralen Antidiabetika) und Antikoagulantien vom Dicumarol-Typ verstärken. Bei kombinierter Ver­abreichung sollte eine Kontrolle der Blutzucker- bzw. der Gerinnungsparameter erfolgen und ggf. eine ent­sprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vor­genommen werden.

Durch gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immun­suppressivums erhöht werden.

Sonstige Wechselwirkungen:

Die Kombination einer potentiell nephrotoxischen Methoxyfluran-Narkose mit einer Doxycyclin-Therapie kann zum Nierenversagen führen.

Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxycyclin Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) bewirken können.

Die gleichzeitige Einnahme von Doxycyclin und β-Laktam-Antibiotika sollte vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Tetracyclinen kann das Vorkommen von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöhen.

Doxycyclin-Wechselwirkungen

Mittel	Folgewirkung	Ursache
Aluminium Calcium (auch Milch) Magnesium (z.B. in Antacida) Eisen Colestyramin med. Aktivkohle	Abschwächung der Doxycy-clin-Wirkung	Durch Komplex­bildung ver­ringerte Resorption
Rifampicin Barbiturate Carbamazepin Diphenylhydantoin chron. Alkoholabusus	Abschwächung der Doxycy-clin-Wirkung	Beschleunigter Abbau durch Enzyminduktion
Cumarinderivate Sulfonylharnstoffe	Verstärkung der gerinnungshemmenden bzw. blutzuckersenkenden Wirkung
Ciclosporin A	Toxische Wirkung von Ciclosporin A erhöht
Methoxyfluran	kann zum Nieren­versagen führen
Isotretinoin	Risiko für Pseudo­tumor cerebri erhöht
Penicilline, Cephalosporine (u. andere β-Laktame)	Abschwächung des Penicillin/Cephalo­sporin-Effektes
Theophyllin	Vorkommen von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöht
orale Kontrazeptiva ("Pille")	Sicherheit der Antikonzeptiva beeinträchtigt
Zucker und Eiweiß im Harn Urobilinogen­nachweis Katecholamine	Störung der qualitativen und quantitativen Bestimmung

Hinweis:

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Doxycyclin die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva ("Pille") in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nicht-hormonelle empfängnis­verhütende Maßnahmen anzuwenden.

Störung von Laboruntersuchungen:

Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Urobilinogen und von Katecholaminen im Urin kann durch Einnahme von Tetra­cyclinen gestört werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft besteht die erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetracyclin-Einnahme.

Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30 - 40 % der mütterlichen Plasma­konzentration.

Während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr darf Doxycyclin nur nach besonders strenger Indikationsstellung angewendet werden, da bei Feten vom 4. Monat an sowie bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr durch die Einlagerungen von Doxycyclin Zahnverfärbungen, Schmelzdefekte und eine Verzögerung des Knochen­wachstums auftreten können.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vereinzelt ist über eine in der Regel vorübergehende Kurzsichtigkeit (Myopie) unter Einnahme von Tetra­cyclinen berichtet worden, die zu einer Beein­träch­tigung der Sicherheit beim Steuern von Kraftfahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen führen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Unter einer Therapie mit Doxycyclin kann es durch Selektion zu einer Candida-Besiedelung der Haut oder Schleimhäute (insbesondere des Genitaltraktes und der Mund- und Darmschleimhäute) kommen mit Symptomen wie Mund- und Rachenschleimhautentzündungen (Glossitis, Stomatitis), akuten Entzündungen der äußeren Ge­schlechtsorgane und der Scheide bei der Frau (Vulvovaginitis) sowie Juckreiz in der Analgegend (Pruritus ani).

Selten: Es können folgende hämatologische Veränderungen ausgelöst werden, die reversibel sind: Leukozytopenien, Leukozytosen, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenien, Lymphadenopathien, atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten.

Gelegentlich: Es sind auch Blutgerinnungsstörung und Hämaturie beobachtet worden.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Es ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxycyclin-Gabe über Unruhe und Angst­zustände berichtet worden.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Es wird eine intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) beobachtet, die nach Beendigung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise eine Sehstörung durch ein Papillenödem.

Es wurden Störung bzw. der Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung beschrieben, welche nur in einigen Fällen und auch nur teilweise reversibel waren.

Parästhesien.

Sehr selten: Krampfanfälle nach Gabe von Doxycyclin sind möglich.

(Nach oraler Einnahme von Doxycyclin wurde ein Fall eines epileptischen Anfalls berichtet. Nach intravenöser Gabe ist diese Nebenwirkung in mehreren Fällen beschrieben worden.)

Herzerkrankungen

Selten: Tachy­kardie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Es treten während der Behandlung mit Doxycyclin gastro­intestinale Störungen auf in Form von Sod­brennen, Magendruck, Erbrechen, Meteorismus, Fett­stühlen und leichten Diarrhöen. Die Einnahme der Substanz nach oder mit den Mahlzeiten kann diese unerwünschten Wirkungen zu einem gewissen Grad reduzieren; die Resorptionsquote wird dadurch nur unwesentlich beeinträchtigt.

Gelegentlich: Es treten Mund- und Rachen­schleimhautentzündungen, Heiserkeit, Schluckbe­schwerden und vereinzelt schwarze Haarzunge auf.

Sehr selten: Es entwickelt sich unter Doxycyclin­therapie eine pseudomembranöse Enterokolitis (s.u. Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen).

Leber- und Gallenerkrankungen (Pankreas)

Bei Überdosierungen besteht die Gefahr von Leber­schäden oder einer Pankreatitis.

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetracyclingabe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Es treten gelegentlich allergische Reaktionen auf Doxycyclin auf. Unter Sonnenbestrahlung kann es durch Licht­sensibilisierung zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen (mit Symptomen wie bei einem starken Sonnenbrand, z. B. Rötung, Schwellung, Blasenbildung, Verfärbung),

Selten: auch mit Beteiligung der Nägel (Nagelablösung und Verfärbung). Sonnenbaden im Freien oder in Solarien sollte daher während der Doxycyclin-Behandlung vermieden werden.

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Myalgie, Arthralgien.

Gelegentlich: Bei Verabreichung von Doxycyclin an Kinder unter 8 Jahren ist eine irreversible Zahnverfärbung und Zahnschmelzschädigung sowie eine reversible Knochen­wachstumsverzögerung beobachtet worden.

Tetracycline können nephrotoxische Schäden verursachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktions­einschränkung (erkennbar an einem Kreatinin- und Harnstoffanstieg im Serum) verschlimmern.

Selten: Auch im Zusammenhang mit Doxycyclingabe wurde über Nierenschädigungen, z. B. inter­stitielle Nephritis, akutes Nierenversagen und Anurie berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Überempfindlichkeitserscheinungen

Gelegentlich: Es treten allergische Reaktionen unter Doxycyclin auf. Dazu gehören generalisiertes Exanthem, Erythem, Urticaria, Hautjucken, Erythema exsudativum multiforme, reversible örtliche Schwel­lungen der Haut, der Schleimhäute oder der Gelenke (Angioödem), Asthma, anaphylaktischer Schock, fixes Arzneimittelexanthem an Genitalien und anderen Körper­regionen und eine Serumkrankheit-ähnliche Reaktion mit Fieber, Kopf­schmerzen und Gelenkschmerzen.

Selten: Es treten schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen auf. Sie können sich äußern als: Gesichtsödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopfschwellung mit Ein­engung der Luftwege, Herzjagen, Luftnot (Atemnot), Blutdruckabfall bis hin zu bedrohlichem Schock und Herzstillstand. Beim Auftreten dieser Erscheinungen, die unter Umständen lebensbedrohlich sein können, ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich (s.u.: „Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen“).

Es ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxycyclin-Therapie über schwere Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie z.B. exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom) berichtet worden.

Innerhalb der Tetracyclin-Gruppe besteht eine komplette Kreuzallergie.

Besonderer Hinweis:

Bei Langzeitanwendung (d.h. mehr als 21 Tage) sollten regelmäßig Blut-, Leber- und Nierenuntersuchungen durchgeführt werden.

Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen:

Pseudomembranöse Kolitis:

Hier ist eine Beendigung der Therapie mit Antodox 100 mg/- 200 mg in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, sind kontraindiziert.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie):

Hier muss die Behandlung mit Antodox 100 mg/- 200 mg sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaß­nahmen (z.B. Gabe von Antihistamika, Kortikosteroide, Sympa­thomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von paren­chymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.

Bei einer oralen Überdosis von Doxycyclin sollten die noch nicht resorbierten Anteile der Substanz durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calcium-Salze zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert. Doxycyclin ist nicht ausreichend dialysabel, so dass eine Hämo- oder Peritonealdialyse wenig effektiv ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Doxycyclin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline.

ATC-Code

J01AA02

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Doxycyclin beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch reversible Blockade der Bindungsstelle der Aminoacyl-t-RNS an der 30S-Untereinheit des Ribosoms, wodurch die Elongation der Peptidkette unterbrochen wird. Hieraus resultiert eine vorwiegend bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.

• Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.

• Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen. Tetracyclin-intermediäre/-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.

Grenzwerte

Die Testung von Doxycyclin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

DIN (Deutsches Institut für Normung) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Alle Bakterien einschl. Anaerobier	1 mg/l	> 4 mg/l

CLSI (US Clinical Laboratory Standards Institute) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	4 mg/l	16 mg/l
Pseudomonas spp.	4 mg/l	16 mg/l
Acinetobacter spp.	4 mg/l	16 mg/l
Staphylococcus spp.	4 mg/l	16 mg/l
Enterococcus spp.	4 mg/l	16 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Doxycyclin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand:11.12.07):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii°

Listeria monocytogenes°1

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Tropheryma whippelii°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bartonella henselae°

Borrelia burgdorferi°

Burkholderia mallei°

Burkholderia pseudomallei°

Brucella spp.°

Francisella tularensis°

Haemophilus ducreyi°

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida°

Vibrio cholerae°

Vibrio parahaemolyticus°

Yersinia enterocolitica°

Yersinia pestis°

Anaerobe Mikroorganismen

Propionibacterium acnes°

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci°

Ehrlichia spp.°

Leptospira spp.°

Mycoplasma hominis°

Mycoplasma pneumoniae°

Rickettsia spp.°

Treponema pallidum°∆

Ureaplasma urealyticum°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis$+

Enterococcus faecium$

Streptococcus agalactiae+

Streptococcus pneumoniae2

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter jejuni

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes$

Enterobacter cloacae$

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii$

Serratia marcescens$

Shigella spp.+

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Proteus spp.

Pseudomonas aeruginosa

Die angegebenen Kategorisierungen basieren z. T. auf Daten zu Tetracyclin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. .

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^∆ Nur bei Penicillinallergie

¹Doxycyclin ist nur zur Therapie okuloglandulärer oder kutaner Listeriosen bei Penicillinallergie geeignet.

²Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl zur Therapie der Pneumokokken-Pneumonie und systemischer Pneumokokken-Infektionen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig (> 90 % einer Dosis) resorbiert.

Bereits nach 30 Minuten werden relevante Konzen­trationen und nach 1 bis 2 Stunden die Spitzenkonzen­trationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis in Höhe von 200 mg wurden Spitzenkonzen­trationen in einem Bereich von 3 bis 5,3 mg/l er­mittelt. Unter therapeutischen Bedingungen wird normalerweise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen (in
24-stündigem Abstand) Einzeldosen in Höhe von jeweils 100 mg. Dadurch werden Steady-state-Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200 mg/100 mg-Schema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200 mg-Einzeldosis.

Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200 mg-Dosis.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16 + 6 Stunden; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 bis 90 %.

Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die ent­zündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.

Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil (< 10 % einer Dosis) meta­bolisiert. Die Exkretion erfolgt im Wesentlichen in Form mikrobiologisch aktiver Substanz über den Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und zu einem gewissen Anteil auch über die Nieren. Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41 % (Bereich: 22 - 60 %) einer Doxycyclin-Dosis wieder­gefunden. Auf Grund dieser pharmakokinetischen Besonder­heiten ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastro­intestinaltrakt auf.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisher durch­geführte in-vivo- und in-vitro-Tests verliefen negativ.

d) Reproduktionstoxizität

Teratologische Untersuchungen wurden an ver­schiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Schmelzdefekten und einer Ver­zögerung des Knochenwachstums kommen.

e) Phototoxizität

(s. Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Antodox 100 mg Hartkapseln:

Sucrose, Maisstärke, Crospovidon, Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Talkum, Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O(E 172),
Indigocarmin (E 132).

Antodox 200 mg Hartkapseln:

Sucrose, Maisstärke, Crospovidon, Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Talkum, Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O(E 172),
Eisen(II,III)-oxid (E 172), Indigocarmin (E 132).

6.2 Inkompatibilitäten

Doxycyclin kann mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelate bilden, die im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Antodox 100 und 200 mg Hartkapseln sind erhältlich in Blisterstreifen aus weiß-opaker PVC und Aluminiumfolie in Packungsgrößen mit 10 (N1) und 20 (N2) Hartkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Juta Pharma GmbH

Gutenbergstr. 13

24941 Flensburg

Tel.: 0461/39936

Fax: 0461/39956

Mitvertrieb:

Q-Pharm AG

Bismarckallee 14-16

23795 Bad Segeberg

8. Zulassungsnummern

Antodox 100 mg Hartkapseln: 34387.01.00

Antodox 200 mg Hartkapseln: 34387.02.00

9. Datum der Verlängerung der Zulassung

03.06.2002

10. Stand der Information

Mai 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig