1. Bezeichnung der Arzneimittel

Aredia15 mg

Aredia30 mg

Aredia60 mg

Aredia90 mg

Wirkstoff:Pamidronsäure, Dinatriumsalz

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat daher für diese Arzneimittel der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs.6 AMG vorzulegen.

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Bisphosphonate (Diphosphonate)

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

Aredia 15mg

1Injektionsfläschchen mit251,5 mg Trockensubstanz enthält: 15mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz

Aredia30 mg

1Injektionsfläschchen mit503 mg Trockensubstanz enthält: 30mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz

Aredia60 mg

1Injektionsfläschchen mit464 mg Trockensubstanz enthält: 60mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz

Aredia90 mg

1Injektionsfläschchen mit470 mg Trockensubstanz enthält: 90mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz

Die Wirksubstanz hat folgende Strukturformel: Das Molekulargewicht beträgt279,04.

3.3 Sonstige Bestandteile

Aredia 15mg/-30 mg/-60 mg/-90 mg

D-Mannitol, Phosphorsäure 85 %

Aredia 15mg

1Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 5ml Wasser für Injektionszwecke

Aredia 30mg/-60 mg/-90 mg

1Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 10ml Wasser für Injektionszwecke

4. Anwendungsgebiete

Behandlung von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Osteoklastenaktivität einhergehen:

- Tumorinduzierte Hyperkalzämie

- Zur Senkung der skelettbezogenen Morbiditätsrate bei Patientinnen mit vorwiegend osteolytischen Knochenmetastasen bei chemotherapeutisch oder mit einer Hormontherapie vorbehandeltem Mammakarzinom

- Als Ergänzung zur chemotherapeutischen Basisbehandlung bei Patienten mit Multiplem Myelom im StadiumIII der Erkrankung mit osteolytischen Läsionen zur Senkung der skelettbezogenen Morbiditätsrate

- Morbus Paget des Knochens

5. Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff von Aredia oder andere Bisphosphonate.

Aredia wird bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen ausschließlich zur Anwendung beim Erwachsenen empfohlen.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Mit Aredia liegen keine klinischen Erfahrungen vor, die eine Anwendung bei schwangeren Frauen befürworten lassen.

Auf die Anwendung von Aredia während der Schwangerschaft ist deshalb außer in Fällen einer lebensbedrohlichen Hyperkalzämie zu verzichten.

An trächtigen Rattenweibchen zeigte sich, daß Pamidronsäure die Plazentaschranke passiert und im fetalen Knochen in ähnlicher Weise akkumuliert wie im Knochen erwachsener Tiere.

Eine Studie an säugenden Ratten hat gezeigt, daß Pamidronat in die Muttermilch übertritt. Daher sollten Frauen während der Behandlung mit Aredia auf das Stillen verzichten.

6. Nebenwirkungen

Bei vielen der folgenden Vorkommnisse konnte der Kausalzusammenhang nicht aufgeklärt werden. Sie standen möglicherweise mit der Grundkrankheitund nicht mit der Behandlung durch Aredia in Beziehung.

Häufigkeitsangaben:

Häufig: > 10 %; gelegentlich: > 1 % bis 10 %; selten:< 1 %;vereinzelt: In Einzelfällen.

Ganzer Körper

Häufig: Fieber und grippeähnliche Symptome, manchmal einhergehend mit Unwohlsein, Schüttelfrost, Müdigkeit und Hitzewallungen

Lokale Reaktionen

Gelegentlich: Reaktionen an der Infusionsstelle wie Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung, Phlebitis, Thrombophlebitis

Bewegungsapparat

Gelegentlich: vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, generalisierte Schmerzen.

Selten: Muskelkrämpfe

Gastrointestinaltrakt

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen

Selten: Anorexie, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Obstipation, Dyspepsie

Vereinzelte Fälle: Gastritis

Zentrales Nervensystem

Gelegentlich: Kopfschmerz

Selten: symptomatische Hypokalzämie (Parästhesie, Tetanie), motorische Unruhe, Verwirrtheit, Schwindel, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Lethargie

Vereinzelte Fälle: Krampfanfälle, visuelle Halluzinationen

Blut

Gelegentlich: Lymphozytopenie

Selten: Leukopenie, Anämie

Vereinzelte Fälle: Thrombozytopenie

Kardiovaskuläres System

Selten: Hypotonie, Hypertonie

Vereinzelte Fälle: linksventrikuläre Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem), Stauungsinsuffizienz (Ödem) durch Hyperhydratation

Nieren

Vereinzelte Fälle: Hämaturie, akute Niereninsuffizienz, Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung

Haut

Selten: Exanthem, Pruritus

Sinnesorgane

Vereinzelte Fälle: Konjunktivitis, Uveitis (Iritis, Iridozyklitis), Skleritis, Episkleritis Xanthopsie

Andere

Selten: allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, Bronchospasmus/Dyspnoe, Quincke (angioneurotisches) Ödem

Sehr selten:anaphylaktischer Schock

Vereinzelte Fälle: Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster

Biochemische Veränderungen

Häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie

Gelegentlich: Hypomagnesiämie

Selten: Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie

Vereinzelte Fälle: abnorme Leberfunktionswerte, erhöhte Kreatinin- und Harnstoffkonzentration im Serum.

Die oben angegebenen Nebenwirkungen, insbesondere die biochemischen Veränderungen, sind bei Patienten mit malignen Grunderkrankungen tendenziell häufiger zu beobachten.

Hinweis zum Reaktionsvermögen:

Aredia kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Bisher sind keine Wechselwirkungen zwischen Aredia und den üblichen antitumorösen Substanzen beobachtet worden.

Aredia darf nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden, da die Effekte einer Kombination von Aredia mit anderen Bisphosphonaten nicht geprüft wurden.

Wegen seiner Bindung an den Knochen kann Aredia mit knochenszintigraphischen Untersuchungen interferieren.

Aredia wurde zusammen mit Calcitonin bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie angewandt. Hierbei wurde bei einer beschränkten Anzahl von Fällen eine synergistische Wirkung beobachtet, die sich in einem schnelleren Abfall des Serumkalziums zeigte.

8. Warnhinweise

Keine

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Pamidronat bildet Komplexe mit zweiwertigen Kationen und darf kalziumhaltigen Lösungen zur intravenösen Anwendung nicht beigefügt werden.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Vor und während der Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie wird die Rehydratation der Patienten mit physiologischer Natriumchloridlösung empfohlen.

Die Gesamtdosis eines Behandlungsgangs mit Aredia richtet sich nach dem anfänglichen Kalziumspiegel im Serum des Patienten. Die folgenden Richtlinien wurden klinischen Unterlagen mit Angabe unkorrigierter Kalziumwerte entnommen. Innerhalb des angegebenen Bereichs gelten die Dosen jedoch auch für protein- oder albuminkorrigierte Kalziumwerte nach Rehydratation:

Ausgangswert der Kalzium-Konzentration im Serum (mmol/l) (mg%)		Empfohlene Gesamtdosis Pamidronsäure, Dinatriumsalz (mg)
<3,0 3,0-3,5 3,5-4,0 >4,0	<12,0 12,0-14,0 14,0-16,0 >16,0	15-30 30-60 60-90 90

Die Gesamtdosis des Wirkstoffes von Aredia kann entweder als Einzelinfusion oder auf mehrere Infusionen aufgeteilt und an2-4aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden. Sowohl bei der Anfangsbehandlung als auch bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die Gesamtdosis pro Behandlungsgang maximal90 mg des Wirkstoffes.

Vorwiegend osteolytische Knochenmetastasen und Multiples Myelom

Zur Behandlung von vorwiegend osteolytischen Knochenmetastasen und bei der Behandlung des Multiplen Myeloms wird empfohlen,90 mg als Einzelinfusion alle4 Wochen zu verabreichen. Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die eine Chemotherapie in 3wöchentlichen Intervallen erhalten, kann diese Dosis auch in einem3wöchentlichenDosierungsplan gegeben werden.

Morbus Paget des Knochens

Die empfohlene Gesamtdosis für einen Behandlungsgang mit Aredia beträgt 180-210mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz. Sie kann entweder in6 Teildosen zu je 30mg einmal pro Woche (Gesamtdosis 180mg) oder in drei Teildosen zu je60 mg alle2 Wochen verabreicht werden.

Wenn Teildosen zu60 mg gegeben werden, empfiehlt es sich, die Behandlung1 Woche vor der ersten Teildosis zu60 mg mit einer Initialdosis von30 mg zu beginnen (Gesamtdosis210 mg).

11. Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

1. Herstellung des Infusionslösungskonzentrats

Die Trockensubstanz wird mit dem beigefügten Lösungsmittel(5 ml Wasser für Injektionszwecke für 15 mg Wirksubstanz und10 ml Wasser für Injektionszwecke für 30mg, 60mg und90 mg Wirksubstanz) vollständigaufgelöst(=Infusionslösungskonzentrat mit einem pH-Wert von 6,0-7,4).

2. Verdünnung des Infusionslösungskonzentrats

Das Infusionslösungskonzentrat muß mit einer Infusionslösung, die kein Kalzium enthält, verdünnt werden. Geeignet sind 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glukoselösung.

3. Einzustellende Wirkstoffkonzentration

siehe Tabelle

4. Einzuhaltende Infusionsgeschwindigkeit

siehe Tabelle

Indikation	Maximale Wirkstoffkonzentration	Maximale Infusionsgeschwindigkeit
Tumorinduzierte Hyperkalzämie	90 mg/500 ml	90 mg/6 Std. (= 15 mg/1 Std.)
Multiples Myelom	90 mg/500 ml	90 mg/4 Std. (= 22,5 mg/1 Std.)
Vorwiegend osteolytische Knochenmetastasen	90 mg/250 ml	90 mg/2 Std. (= 45 mg/1 Std.)
Morbus Paget des Knochens	30 mg/83 ml bzw. 60 mg/167 ml	30 mg/0,5 Std. bzw. 60 mg/1 Std.

Pharmakokinetische Studien zeigen, daß bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden einer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich ist. Bis jedoch weitere Erfahrungen vorliegen, sollte eine Infusionsgeschwindigkeit von 20mg/Stunde bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion nicht überschritten werden.

5. Besondere Hinweise

Aredia darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden, um hohe lokale Konzentrationen und damit zusammenhängende lokale Reaktionen zu vermeiden.

Aredia muß immer nach Vorschrift verdünnt und in Form einer langsamen intravenösen Infusion verabreicht werden.

Um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst gering zu halten, sollte die Kanüle vorsichtig in eine relativ große Vene eingeführt werden.

Zur Dauer der Haltbarkeit und zu den Bedingungen der Aufbewahrung des Infusionslösungskonzentrats und der gebrauchsfertigen Lösung siehe unter Abschnitt15. und16.

Dauer der Anwendung

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Im allgemeinen wird24-48 Stunden nach der Verabreichung von Aredia eine signifikante Senkung des Serumkalziums beobachtet; die Normalisierung des Serumkalziums wird in den meisten Fällen innerhalb von3-7 Tagen erreicht. Falls in dieser Zeit eine Normokalzämie nicht erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Wirkung hält von Fall zu Fall unterschiedlich lange an, doch wenn eine Hyperkalzämie wieder auftritt, kann die Behandlung jederzeit wiederholt werden. Klinische Erfahrungen mit Aredia lassen es möglich erscheinen, daß der Therapieerfolg mit zunehmender Zahl der Behandlungen nachläßt.

Vorwiegend osteolytische Knochenmetastasen und Multiples Myelom

In klinischen Prüfungen wurde die Anwendung von Aredia bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom mit vorwiegend osteolytischen Knochenmetastasen über24 Monate, bei Patienten mit Multiplem Myelom über21 Monate geprüft.

Morbus Paget des Knochens

Das Dosierungsschema (ohne Initialdosis) kann im Abstand von6 Monaten wiederholt werden, bis eine Remission der Krankheit erreicht wird, oder wenn ein Rezidiv auftritt.

Für alle Anwendungsgebiete bestimmt die Anwendungsdauer die/der behandelnde Ärztin/Arzt.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Bisher liegen keine Informationen über eine Überdosierung von Aredia vor.

Eine leichte vorübergehende Hypokalzämie ist dann beobachtet worden, wenn die verabreichte Dosis in Relation zu den initialen Serumkalziumspiegeln zu hoch war.

Abgesehen von einer leichten Parästhesie traten keine Überdosierungssymptome auf.

b) Therapie von Intoxikationen

Bei Verabreichung von Dosen, die über den Dosierungsempfehlungen liegen, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Tritt eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie mit Parästhesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann sie durch Infusion von Kalziumglukonat aufgehoben werden.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Pamidronsäure, Dinatriumsalz, die Wirksubstanz von Aredia, übt eine stark hemmende Wirkung auf die durch Osteoklasten verursachte Knochenresorption aus. Sie geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatitkristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und die Auflösung dieser Kristalle. In vivo geht die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption mindestens teilweise auf die Bindung des Medikaments an mineralisierten Knochen zurück. Pamidronsäure, Dinatriumsalz hindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen, und hemmt dadurch die anschließende Umwandlung zu reifen, knochenresorbierenden Osteoklasten. Die lokale und direkt die Knochenresorption hemmende Wirkung des an den Knochen gebundenen Bisphosphonats ist offenbar der Hauptwirkungsmechanismus in vitro und in vivo.

In experimentellen Prüfungen wurde nachgewiesen, daß Pamidronsäure, Dinatriumsalz die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen verabreicht wird. Veränderungen biochemischer Parameter, die den hemmenden Effekt von Aredia auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie anzeigen, sind die Senkung des Serumkalziums und die sich daraus ergebende Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin.

Hyperkalzämie kann zur Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führen und die glomeruläre Filtrationsrate herabsetzen. Durch die Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Aredia in den meisten Fällen die glomeruläre Filtrationsrate und reduziert erhöhte Kreatininspiegel im Serum.

In Kombination mit Standardpräparaten der Krebsbehandlung verzögerte Aredia die Progression von Knochenmetastasen. Außerdem können sich an osteolytischen Knochenmetastasen, die sich gegenüber einer zytotoxischen und hormonellen Therapie als refraktär erweisen, radiologische Hinweise auf eine Stabilisierung der Erkrankung oder Sklerosierung zeigen.

Ergebnisse von klinischen Prüfungen bei Patienten mit vorwiegend osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Multiplem Myelom mit Pamidronat belegen eine Verhütung oder zeitliche Verschiebung knochenbezogener Affektionen (Hyperkalzämie, Frakturen, Strahlentherapie, chirurgische Intervention, Rückenmarkskompression) und eine Abnahme von Knochenschmerzen.

Der M. Paget des Knochens ist charakterisiert durch eine lokale Erhöhung der Knochenresorption und Knochenbildung mit qualitativen Veränderungen des Knochenumbaus und spricht gut auf eine Behandlung mit Aredia an. Mit Knochenszintigraphien, der Senkung der Hydroxyprolinkonzentration im Harn und der alkalischen Phosphatase im Serum sowie durch eine Besserung der Symptomatik wurde eine klinische und biochemische Remission der Erkrankung nachgewiesen.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Allgemeine Toxikologie

Studien zur akuten Toxizität wurden an Ratte, Hund, Kaninchen und Maus durchgeführt. Nach intravenöser und intraperitonealer Anwendung waren die Nieren die Hauptlokalisation von Toxizität, möglicherweise ein Ergebnis der hohen lokalen Konzentration des Wirkstoffes am Ort der Ausscheidung. Kurzzeitinfusionen wurden besser vertragen als eine intravenöse Bolusanwendung.

In Tierversuchen mit Dosen ab10 mg/kg Körpergewicht, intravenös als Bolus gegeben, wurde gezeigt, daß der Wirkstoff von Aredia in Gewebsbezirken mit sehr starker Durchblutung Zell- und Gewebsschäden verursachen kann. Dies ist der Grund für eine Schädigung der proximalen Nierentubuli (gezeigt an der Ratte und am Hund), wo sich die Substanz im Zuge der praktisch exklusiv renal erfolgenden Ausscheidung konzentriert, sowie für Magenschleimhautblutungen (Hund). Daraus leitet sich die Notwendigkeit ab, Aredia als stark verdünnte Infusionslösung intravenös zu verabreichen. Als Folge der pharmakologischen Wirkung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz (Wirkstoff von Aredia) als Osteoklastenhemmer wurden bei allen untersuchten Tierspezies in einigen Knochen eine Zunahme der sekundären Spongiosa und eine Verbreiterung der Metaphysen gefunden. Es fanden sich jedoch keine Zeichen einer Mineralisationsstörung, die auf osteomalazische Prozesse hindeuten würden. Die morphologischen Veränderungen, die Aredia am Knochen verursachte, sowie die ausgeprägte, rasche und langandauernde Bindung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz im Knochen hatten indessen keinerlei klinische Auswirkungen beispielsweise auf die Mobilität der Tiere. Ratte und Maus fielen in den Langzeitstudien durch eine Zunahme der in diesen Spezies schon spontan ausgeprägten extramedullären Hämatopoese auf.

Reproduktionstoxikologie

Pamidronat war nicht teratogen und beeinflußte die Fertilität ebenfalls nicht. Allerdings ist der Wirkstoff plazentagängig und wird in die fetalen Knochen eingelagert. Nach intravenöser Gabe trat eine Hemmung der fetalen Skelettentwicklung ein, und bei hohen Dosen(1-3 mg/kg bei Ratten und >1,5 mg/kg bei Kaninchen) war das Präparat embryotoxisch. Sofern keine lebensbedrohliche Indikation vorliegt, sollte die klinische Anwendung von Pamidronat in der Schwangerschaft vermieden werden. Die Beobachtung, daß die Behandlung den Geburtsvorgang in Studien zur Untersuchung der Fertilität oder der peri- und postnatalen Toxizität verlängerte, wird damit in Zusammenhang gebracht, daß bei den Muttertieren der Kalziumspiegel im Serum unmittelbar vor der Geburt stark sinkt, andererseits der Kalziumbedarf während der Geburt besonders hoch ist. Die Tiere werden damit hypokalzämisch.

Mutagenität

In sechs In-vitro- und In-vivo-Studien wurden keine Hinweise auf ein mutagenes oder genotoxisches Potential von Pamidronat gefunden.

Karzinogenität

In einer ersten Studie an Ratten wurde in der höchsten Dosisgruppe eine erhöhte Inzidenz von Phäochromozytomen bei den Männchen und je eines Mammakarzinoms und intestinalen Leiomyoms bei den Weibchen festgestellt. In einer entsprechenden Studie an Mäusen war die Inzidenz benigner Hepatome bei den Weibchen erhöht.

Phäochromozytome kommen namentlich bei der Ratte häufig vor. Die übrigen Tumortypen der beiden Studien traten in sehr geringer Inzidenz auf und dürften ohne biologische Signifikanz sein. Überdies werden, nach dem derzeitigen Stand wissenschaftlicher Erkenntnis, die hier erhobenen Tumorbefunde als nicht auf den Mensch übertragbar erachtet.

Auch aus zwei später an Ratten bzw. Mäusen mit pharmakologisch wirksamen Dosen durchgeführten Studien haben sich keine Anhaltspunkte für ein kanzerogenes Potential von Pamidronat ergeben.

Lokale Verträglichkeit

An den Injektionsstellen wurde eine leichte bis mäßige Reizwirkung beobachtet. Diese Wirkungen waren in Infusionsstudien, bei denen Pamidronat in verdünnteren Lösungen und in große Venen appliziert wurde, weniger stark ausgeprägt.

13.3 Pharmakokinetik

Allgemeine Merkmale

Pamidronat besitzt eine starke Affinität für kalzifizierte Gewebe, und eine vollständige Elimination von Pamidronat aus dem Körper ist innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Studien nicht zu beobachten. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort der “scheinbaren Elimination" betrachtet.

Resorption

Pamidronat, Dinatriumsalz wird als intravenöse Infusion verabreicht und ist somit per definitionem vollständig resorbiert, wenn die Infusion beendet ist.

Verteilung

Zu Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentrationen von Pamidronat rasch an und sinken rasch wieder ab, wenn die Infusion beendet wird. Die apparente Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa0,8 Stunden. Mit Infusionen von mehr als etwa2- bis 3stündiger Dauer werden somit apparente Steady-state-Konzentrationen erreicht.

Wenn Pamidronsäure, Dinatriumsalz in einer Dosierung von60 mg innerhalb 1Stunde intravenös infundiert wird, werden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 10nmol/ml erreicht.

Beim Tier und beim Menschen bleiben unabhängig von der Menge der verabreichten Dosis Pamidronsäure, Dinatriumsalz vergleichbare prozentuale Anteile der Dosis im Körper zurück. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität begrenzt, sondern hängt ausschließlich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen, zirkulierenden Pamidronats ist relativ gering (etwa54 %) und nimmt zu, wenn die Kalziumkonzentration pathologisch erhöht ist.

Elimination

Pamidronat wird offenbar nicht durch Biotransformation ausgeschieden. Nach einer intravenösen Infusion werden innerhalb von 72Stunden etwa20-55 % der Dosis als unverändertes Pamidronat im Urin aufgefunden. Innerhalb der zeitlich begrenzten Dauer experimenteller Untersuchungen verblieb der Rest der Dosis im Körper. Der im Körper zurückbleibende Anteil der Dosis ist unabhängig von der Dosierung (Dosierungsbereich15-180 mg) und von der Infusionsgeschwindigkeit (Bereich1,25-60 mg/Std.).

Die Elimination von Pamidronat gestaltet sich biexponential mit apparenten Halbwertszeiten von etwa1,6 und27 Stunden.

Die apparente totale Plasma-Clearance beläuft sich auf etwa180 ml/min. Die apparente renale Clearance liegt bei54 ml/min. Es besteht eine tendenzielle Korrelation der renalen Clearance von Pamidronat und der Kreatinin-Clearance.

Die mittlere plasmatische AUC ist bei Patienten mit schwerer renaler Einschränkung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) annähernd verdoppelt. Die Urinausscheidung nimmt in demselben Maße wie die Kreatinin-Ausscheidung ab, obwohl die Gesamtmenge, die mit dem Urin ausgeschieden wird, nicht wesentlich von der renalen Funktion beeinflußt wird. Die im Körper retinierte Menge an Pamidronsäure, Dinatriumsalz ist deshalb bei Patienten mit und ohne renale Einschränkung ähnlich.

Merkmale der Patienten

Pamidronat wird nur unwesentlich durch hepatische und metabolische Clearance eliminiert. Es ist daher nicht zu erwarten, daß die Pharmakokinetik von Pamidronat durch eine beeinträchtigte Leberfunktion beeinflußt wird. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen von Pamidronat mit anderen Medikamenten sowohl über den Stoffwechsel als auch durch Proteinbindung ist somit gering (siehe oben).

14. Sonstige Hinweise

Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Eine regelmäßige Bestimmung der Elektrolyte einschließlich des Kalziums und des Phosphats im Serum sollte nach Beginn der Therapie mit Aredia erfolgen. Bei Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff an der Schilddrüse durchgeführt worden ist, besteht ein erhöhtes Risiko, eine Hypokalzämie aufgrund eines sekundären Hypoparathyreoidismus zu entwickeln.

Bei Patienten mit Morbus Paget des Knochens mit einer vorbestehenden Nierenerkrankung, die wiederholt Infusionen mit Aredia über einen längeren Zeitraum erhalten, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Standardlaborparameter und der klinischen Parameter der renalen Funktion erfolgen.

Patienten mit Morbus Paget des Knochens, bei denen die Gefahr eines Mangels an Kalzium oder an Vitamin D besteht, sollten zusätzlich oral Kalzium und Vitamin D erhalten, um das Risiko einer Hypokalzämie möglichst gering zu halten.

Bei Patienten mit einer Herzkrankheit, besonders bei älteren Menschen, kann die zusätzliche Zufuhr von Natriumchlorid (Kochsalzlösung) eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzinsuffizienz oder Stauungsinsuffizienz). Fieber (grippeähnliche Symptomatik) kann bei diesen Patienten ebenfalls zu einer derartigen Verschlechterung dieses Zustandes führen. Gegebenenfalls ist bei diesen Patienten eine geringere Menge des Verdünnungsmittels 0,9%ige Natriumchloridlösung bzw. 5%ige Glukoselösung einzusetzen.

15. Dauer der Haltbarkeit

Wie in den Bezugsländern angegeben.

Infusionslösungskonzentrat

Das durch Auflösen der Trockensubstanz mit sterilem Wasser für Injektionszwecke hergestellte Infusionslösungskonzentrat ist im Kühlschrank bei einer Temperatur von max.+ 8 º C bis zu24 Stunden haltbar.

Gebrauchsfertige Infusionslösung

Die mit einem der vorgeschriebenen Verdünnungsmittel (0,9%ige Natriumchloridlösung oder5%igeGlukoselösung) hergestellte gebrauchsfertige Infusionslösung ist im Kühlschrank bei einer Temperatur von max. +8 º C aufzubewahren. Gerechnet ab Herstellung des Infusionslösungskonzentrats soll die Infusion innerhalb von24 Stunden beendet sein. Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Trockensubstanz und Lösungsmittel

Aredia 15 mg/- 30 mg/- 60 mg/- 90 mg (Trockensubstanz und Lösungsmittel) ist bei einer Temperatur von nicht über +25 º C zu lagern/aufzubewahren.

Infusionslösungskonzentrat

Das durch Auflösen der Trockensubstanz mit sterilem Wasser für Injektionszwecke hergestellte Infusionslösungskonzentrat ist im Kühlschrank bei einer Temperatur von max.+ 8 º C aufzubewahren.

Gebrauchsfertige Infusionslösung

Die mit einem der vorgeschriebenen Verdünnungsmittel (0,9%ige Natriumchloridlösung oder5%igeGlukoselösung) hergestellte gebrauchsfertige Infusionslösung ist im Kühlschrank bei einer Temperatur von max. + 8 º C aufzubewahren. Vor der Infusion ist die Lösung auf Raumtemperatur zu erwärmen.

16a. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln

Keine

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Aredia 15mg

Packungen mit 1 bzw.4 bzw. 10 bzw. 20 (5x4)Injektionsfläschchen mit je251,5 mg Trockensubstanz

+ 1 bzw. 4 bzw. 10 bzw. 20 (5x4) Ampulle(n) mit je 5 ml Wasser für Injektionszwecke als Lösungsmittel

Anstaltspackungen

Aredia 30mg

Packungen mit 1bzw. 4 bzw. 10Injektionsfläschchen mit je503 mg Trockensubstanz

+ 1 bzw.4 bzw. 10 Ampulle(n) mit je10 ml Wasser für Injektionszwecke als Lösungsmittel

Anstaltspackungen

Aredia 60mg

Packungen mit 1bzw. 4Injektionsfläschchen mit je464 mg Trockensubstanz

+ 1 bzw.4 Ampulle(n) mit je10 ml Wasser für Injektionszwecke als Lösungsmittel

Anstaltspackungen

Aredia 90mg

Packungen mit 1bzw. 4bzw. 10 Injektionsfläschchen mit je470 mg Trockensubstanz

+1 bzw.4 bzw. 10 Ampulle(n) mit je10 ml Wasser für Injektionszwecke als Lösungsmittel

18. Stand der Information

Februar 2001

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0