PFIZER ((Logo)) Arthotec^®

FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Arthotec^®

Manteltabletten mit 50 mg Diclofenac-Natrium und 0,2 mg Misoprostol.

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Manteltablette besteht auseinem magensaftresistenten Kern mit 50 mg Diclofenac-Natrium und einer Ummantelung mit 0,2 mg Misoprostol.

Arthotec enthält Lactose-Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile steht unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Magensaftresistente Manteltablette

Weiße, runde, bikonvexe Manteltablette; auf der einen Seite mit „A“ gekennzeichnet, auf der anderen mit „Searle 1411“.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Arthotec ist angezeigt bei Patienten, die der Behandlung mit dem nicht steroidalen Antirheumatikum (NSAR) Diclofenac in Kombination mit Misoprostol bedürfen.

Diclofenac ist angezeigt für die symptomatische Behandlung von

- aktivierter Arthrose und

- rheumatoider Arthritis / chronischer Polyarthritis.

Misoprostol ist angezeigt bei Patienten, die einer Prophylaxe von NSAR-induzierten Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren bedürfen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Für höhere Dosierungen stehen Arthotec^®forte Manteltabletten zur Verfügung.

Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Erwachsene nehmen 1- bis 3-mal täglich 1 Manteltablette Arthotec mit reichlich Flüssigkeit zum Essen ein. Die Manteltabletten sollen im Ganzen eingenommen und nicht zerbissen oder zerkaut werden.

Ältere Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion oder mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik nicht in klinisch relevantem Umfang beeinflusst wird. Allerdings sollten ältere Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion besonders sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Arthotec nicht untersucht worden.

4.3 Gegenanzeigen

Arthotec darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Diclofenac, Acetylsalicylsäure (ASS) und anderen NSAR, sowie Misoprostol, anderen Prostaglandinen oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels;

- bekannten Reaktionen wie Asthma, Urtikaria oder akute Rhinitis nach der Einnahme von ASS oder anderen NSAR in der Vergangenheit;

- bestehenden peptischen Ulzera oder Perforation;

- schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen;

- schwerer Herzinsuffizienz;

• Schwangeren oder Frauen, die eine Schwangerschaft planen (siehe Abschnitt 4.6);

• Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (CABG).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Die Anwendung von Arthotec in Kombination mit anderen NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, sollte vermieden werden.

Frauen im gebärfähigen Alter (siehe Abschnitt 4.3)

Arthotec soll nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, es sei denn, dass sie eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung durchführen und über das Risiko einer Einnahme von Arthotec während der Schwangerschaft unterrichtet wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Vorsichtsmaßnahmen

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Gastrointestinale Sicherheit

Schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen einschließlich gastrointestinale Blutungen, Entzündungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.

Das Risiko einer gastrointestinalen Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, sowie bei älteren Patienten. Außerdem ist Vorsicht angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. andere NSAR, Glucocorticoide, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Antikoagulanzien wie Warfarin oder Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS (siehe Abschnitt 4.5). Ein höheres Risiko besteht ebenso für Patienten mit aktiven gastrointestinalen Erkrankungen oder gastrointestinalen Erkrankungen in der Anamnese, wie z. B. Ulzeration, Magen-Darm-Blutung oder Entzündung und für Patienten, insbesondere im höheren Alter, mit gastrointestinalen Nebenwirkungen in der Anamnese. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die unter Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn leiden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann.

In diesen Fällen ist Arthotec mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.

Wenn es bei Patienten unter Arthotec zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Behandlung abzusetzen.

Einfluss auf die Nierenfunktion

Bei Patienten mit Herz-, Leber- oder Nierenschäden und bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da der Einsatz von NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann. Bei folgenden Erkrankungen sollte Arthotec nur in Ausnahmefällen und nur unter strenger Überwachung angewendet werden: fortgeschrittene Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung, sowie bei stark dehydrierten Patienten.

Die Metaboliten von Diclofenac werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Es wurde nicht untersucht, in welchem Ausmaß die Metaboliten bei Patienten mit Niereninsuffizienz akkumulieren könnten. Wie bei anderen NSAR, deren Metaboliten über die Niere ausgeschieden werden, sollten Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

In seltenen Fällen wurde unter NSAR, einschließlich Diclofenac / Misoprostol, interstitielle Nephritis, Glomerulitis, Papillennekrosen und nephrotisches Syndrom beobachtet. NSAR unterbinden die Synthese von renalem Prostaglandin, welches eine unterstützende Rolle beim Erhalt der Nierendurchblutung bei Patienten mit verminderter Nierendurchblutung und vermindertem Blutvolumen hat. Bei diesen Patienten kann die Gabe von NSAR eine üblicherweise reversible akute Niereninsuffizienz auslösen. Bei Patienten mit folgenden Erkrankungen besteht diesbezüglich ein besonders hohes Risiko: dekompensierte Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom und akute Nierenerkrankung. Diese Patienten müssen bei Therapie mit NSAR engmaschig überwacht werden.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und / oder leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese ist erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerungen und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.

Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und / oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit Diclofenac nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiken behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initiierung einer länger dauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere bei einer hohen Dosis (150 mg täglich) und im Rahmen der Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von schwerwiegenden arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt und Schlaganfall) verbunden ist.

Ärzte und Patienten sollen auf Anzeichen solcher Erkrankungen achten, auch wenn in der Anamnese keine kardiovaskulären Beschwerden vorlagen. Patienten müssen über die Anzeichen von kardiovaskulärer Toxizität und geeignete Maßnahmen aufgeklärt werden.

Bluthochdruck

Wie alle NSAR kann Diclofenac zu Hypertonie oder einer Verschlechterung eines bestehenden Bluthochdruckes führen. NSAR, einschließlich Diclofenac, sind bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht anzuwenden. Der Blutdruck sollte zu Beginn und während der Therapie engmaschig überwacht werden

Hautreaktionen

Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Arthotec abgesetzt werden.

Hepatische Wirkungen

Vorsicht ist vor Beginn einer Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen geboten, da sich ihr Zustand unter der Therapie mit Diclofenac verschlechtern könnte. Sollte Arthotec für einen längeren Zeitraum oder wiederholt eingenommen werden, ist als Vorsichtsmaßnahme eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion indiziert. Wenn klinisch Anzeichen für eine Lebererkrankung festgestellt werden, sollte Arthotec sofort abgesetzt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, die an Bronchialasthma oder allergischen Erkrankungen leiden oder früher einmal daran gelitten haben, können NSAR zu Bronchospasmus führen.

Sonstige Hinweise

Diclofenac, wie andere NSAR, kann die Thrombozytenaggregation hemmen und die Blutungszeit erhöhen. Patienten mit Gerinnungsstörungen, Störungen der Hämatopoese oder zerebrovaskulären Blutungen in der Anamnese sollten besonders sorgfältig überwacht werden.

Wie andere NSAR kann Diclofenac aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften die Anzeichen und Symptome einer Infektion maskieren.

Wenn während der Anwendung von Arthotec Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse / antibiotische Therapie vorliegt.

Bei länger dauernder Gabe von Arthotec ist eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion sowie des Blutbildes erforderlich.

Bei längerem Gebrauch von NSAR / Schmerzmitteln in hohen Dosen können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Arthotec nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten

NSAR können die Wirkung von Diuretika und anderer Antihypertensiva abschwächen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. exsikkierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers oder Angiotensin-II-Antagonisten mit einem Arzneimittel, das die Cyclooxygenase hemmt, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens) führen, welche gewöhnlich reversibel ist.

NSAR können den natriuretischen Effekt von Diuretika abschwächen, da sie die renale Prostaglandin-Biosynthese hemmen. Eine gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika kann zu erhöhten Serum-Kalium-Werten führen. Daher sollten die Serum-Kalium-Werte überwacht werden.

Ciclosporin:

NSAR (wie Diclofenac) können aufgrund ihrer Wirkung auf die renale Prostaglandinsynthese die Nierentoxizität von Ciclosporin erhöhen.

Tacrolimus:

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus besteht die Möglichkeit einer erhöhten Nephrotoxizität.

Digoxin, Lithium:

Die gleichzeitige Anwendung von Arthotec und Digoxin oder Lithium kann die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen.

Antimykotika:

Bei gleichzeitiger Gabe von Arthotec können die Plasmaspiegel von Ketoconazol erniedrigt sein.

Antikoagulanzien, Thrombzytenaggregationshemmer und Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI):

Wegen der verminderten Thrombozytenaggregation ist Vorsicht und eine angemessene Überwachung geboten, wenn Arthotec mit Antikoagulanzien zusammen verabreicht wird. NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin, von Thrombzytenaggregationshemmern wie Acetysalicysäure und von SSRI verstärken und somit zu einem erhöhten Risiko gastrointestinaler Blutungen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Methotrexat:

Die Gabe von Arthotec innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Gabe von Methotrexat kann zu einer erhöhten Konzentration von Methotrexat im Blut und einer möglichen Zunahme seiner toxischen Wirkung führen.

Glucocorticoide und andere NSAR:

Eine gleichzeitige Therapie mit Glucocorticoiden oder anderen NSAR kann das Risiko gastrointestinaler Ulzera oder Blutungen, sowie die Nebenwirkungsrate insgesamt erhöhen.

Antazida:

Antazida können die Absorption von Diclofenac verzögern. Magnesiumhaltige Antazida können Misoprostol-bedingte Durchfälle verstärken.

Chinolon-Antibiotika:

Tierversuche weisen darauf hin, dass NSAR zusammen mit Chinolon-Antibiotika das Risiko für Krämpfe erhöhen können. Patienten, die NSAR zusammen mit Chinolonen einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, Krämpfe zu entwickeln.

Mifepriston:

NSAR können die Wirkung von Mifepriston abschwächen. Daher sollten NSAR nach der Einnahme von Mifepriston in einem Abstand von 8 bis 12 Tagen gegeben werden.

Voriconazol:

Voriconazol erhöht die C_maxund die AUC von Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114 % bzw. 78 %.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Arthotec ist bei Schwangeren und Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert, da Misoprostol Uteruskontraktionen hervorruft und so möglicherweise eine Fehlgeburt,Frühgeburt oder Totgeburtauslösen kann. Die Anwendung von Misoprostol wurde mit Missbildungen in Verbindung gebracht. Außerdem kann Diclofenac einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli verursachen.

Fertilität

Arthotec soll nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, es sei denn, dass eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde und die Patientin über die Bedeutung einer zuverlässigen Kontrazeption während der Behandlung aufgeklärt wurde. Wenn eine Schwangerschaft vermutet wird, ist Arthotec abzusetzen.

Stillzeit

Misoprostol wird schnell zu Misoprostolsäure metabolisiert, die biologisch aktiv ist und in die Muttermilch übergeht. Diclofenac / Misoprostol sollte nicht an stillende Mütter verabreicht werden, da es durch den Übergang von Misoprostol in die Muttermilch zu Nebenwirkungen (z. B. Durchfall) bei dem Säugling kommen kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, die während der Einnahme von NSAR unter Schwindel oder anderen zentralnervösen Störungen leiden, sollten keine Kraftfahrzeuge fahren oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle zeigt Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen in kontrollierten, klinischen Studien mit Arthotec.

Organsystem	Sehr häufig (≥10 %)	Häufig (≥1 %, <10 %)	Gelegentlich (≥0,1 %, <1 %)	Selten (≥0,01 %, <0,1 %)
Gastro-intestinal-system	Leibschmerzen, Durchfall*, Übelkeit, Dyspepsie	Blähungen, Erbrechen, Gastritis, Aufstoßen, Verstopfung	Stomatitis
Haut / Über-empfindlichkeit		Exanthem (Erythema multiforme), Überempfindlichkeits-reaktionen wie Pruritus	Purpura, Urticaria	Anaphylaktische Reaktionen, Quincke-Ödem
Leber		Erhöhungen von SGPT und alkalischer Phosphatase		Hepatitis mit oder ohne Ikterus
Weibliche Geschlechts-organe		Menorrhagie, Zwischenblutungen, Vaginalblutungen bei Frauen im gebärfähigen Alter und nach den Wechseljahren
Blutsystem			Thrombozyto-penie
ZNS		Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel

* Durchfall ist im Allgemeinen von leichtem bis mäßigem und vorübergehendem Charakter und kann durch die Einnahme von Arthotec zu den Mahlzeiten und dem Vermeiden von magnesiumhaltigen Antazida vermindert werden.

Die nachfolgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden im breiten Einsatz nach der Einführung beobachtet. Sie sind nach der relativen Meldehäufigkeit bezüglich der Organsysteme geordnet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Magen- und / oder Darmgeschwüre, Hämoglobin-Abfall verbunden mit gastrointestinalem Blutverlust, ösophageale Schädigungen, Perforation oder Magen-Darm-Blutungen (Blutbrechen, Blutstuhl) (manchmal tödlich, insbesondere bei älteren Patienten) können auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Flatulenz, Obstipation, Dyspepsie, Bauchkrämpfe, Melaena, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Glossitis, Beschwerden im Unterbauch (z. B. blutende Colitiden oder Verstärkung einer Colitis ulcerosa oder eines Morbus Crohn; siehe Abschnitt 4.4) wurden beobachtet. Weniger häufig trat Gastritis auf.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Photosensibilitätsreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom (Epidermolysis acuta toxica), Hypersensibilität einschließlich allergische Purpura und Haarausfall.

Hautausschläge mit Blasenbildung und Erythrodermie, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Schleimhautreaktionen.

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensibilität einschließlich Bronchospasmus, allergisch bedingte Vasculitis, Pneumonitis.

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag und Hautjucken, Urtikaria. Anaphylaktoide systemische Reaktionen, Ödeme in Gesicht und auf der Zunge, Hypotension und Schock.

Leber

Erhöhung von SGOT oder Bilirubin.

Sehr selten kann eine akute Hepatitis (fulminant verlaufend, möglicherweise ohne Prodromalsymptome) auftreten.

Erkrankungen des Nervensystems

Benommenheit, Parästhesien, Stimmungsschwankungen,Gedächtnisstörungen, Desorientierung, Erregbarkeit, Krämpfe, Zittern, Tremor, Geschmacksstörungen und Müdigkeit. Symptome einer aseptischen Meningitis (wie Nackensteifigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber oder Bewusstseinstrübung) wurden während einer Behandlung mit NSAR beobachtet. Patienten, die an Autoimmunerkrankungen leiden (z. B. Lupus erythematodes, verschiedene Bindegewebsstörungen) scheinen dafür anfälliger zu sein.

Psychiatrische Erkrankungen

Psychotische Reaktionen, Depression, Angstzustände, Alpträume.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie, aplastische Anämie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

NSAR werden mit Nierenerkrankungen wie Papillennekrosen, interstitieller Nephritis, nephrotischem Syndrom, Proteinurie, Hämaturie, akute Niereninsuffizienz und Nierenversagen in Verbindung gebracht.

Ödeme, vor allem bei Patienten mit Bluthochdruck oder eingeschränkter Nierenfunktion.

Herzerkrankungen

Palpitationen, Brustschmerzen, Herzinsuffizienz und Herzinfarkt.

Gefäßerkrankungen

Hypertonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe.

Augenerkrankungen

Sehstörungen.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Abnormale Gebärmutterkontraktionen, Gebärmutterriss, Uterusperforation, Retention der Plazenta, anaphylaktoides Syndrom der Schwangerschaft (Amniotic Fluid Embolism), inkompletter Abort, Frühgeburt, Totgeburt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Uterine Blutungen.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Missbildungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Frösteln, Fieber.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von NSAR eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen beschrieben worden.

Klinische und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere bei einer hohen Dosis (150 mg täglich) und im Rahmen einer Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt und Schlaganfall) verbunden ist.

4.9 Überdosierung

Die toxische Dosis von Arthotec wurde nicht bestimmt, und es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen vor. Bei einer Überdosierung kann es zur Verstärkung der pharmakologischen Effekte kommen.

Die Behandlung bei akuten Vergiftungen mit NSAR besteht im Wesentlichen in unterstützenden und symptomatischen Maßnahmen. Sinnvoll sind: Induktion von Erbrechen, Magenspülung oder Gabe von Aktivkohle, um die Absorption aller kürzlich aufgenommenen Arzneimittel zu reduzieren.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: NSAR in Kombination mit einem Prostaglandin-Derivat

ATC-Code: M01BX

Arthotec ist ein nicht steroidales, entzündungshemmendes Arzneimittel und hat sich bei der symptomatischen Behandlung von arthritischen Krankheitszuständen als wirksam erwiesen. Diese Wirksamkeit ist durch den Gehalt an Diclofenac bedingt, das antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften besitzt.

Arthotec enthält zusätzlich als Magendarmschleimhaut-schützende Komponente Misoprostol, ein synthetisches Prostaglandin-E₁-Analogon. Es verstärkt mehrere Faktoren, die die Integrität der Magen- und Zwölffingerdarmschleimhaut aufrechterhalten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften nach Verabreichung von Diclofenac und Misoprostol in fixer Kombination als Arthotec sind vergleichbar mit jenen, die man erhält, wenn die beiden Arzneistoffe in separaten Tabletten verabreicht werden. Dabei hat man keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen den beiden Arzneistoffen beobachtet.

Diclofenac als Einzelsubstanz wird nach oraler Gabe auf nüchternen Magen vollständig aus dem GI-Trakt resorbiert. Wegen des First-pass-Mechanismus sind nur 50 % der resorbierten Menge systemisch verfügbar. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 (1 bis 4) Stunden erreicht und die AUC-Werte sind im Bereich von 25 mg bis zu 150 mg dosisproportional. Das Ausmaß der Resorption von Diclofenac wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst.

Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Clearance und Verteilungsvolumen betragen 350 ml / min bzw. 550 ml / kg. Über 99 % des Diclofenac liegen reversibel an Plasmaeiweiß gebunden vor. Das Ausmaß der Plasmaeiweißbindung ist altersunabhängig.

Diclofenac wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450 CYP2C9 in der Leber metabolisiert. Patienten, die aufgrund ihrer Vorgeschichte oder Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermutlich CYP2C9 Langsammetabolisierer sind, sollte Diclofenac mit Vorsicht verabreicht werden. Dies ist durch möglicherweise anomal hohe Plasmaspiegel aufgrund reduzierter metabolischer Clearance begründet.

Diclofenac wird durch Metabolisierung und nachfolgende renale und biliäre Exkretion der konjugierten Metabolite (Glucuronide und Sulfate) eliminiert. Etwa 65 % der Dosis werden renal und etwa 35 % biliär ausgeschieden. Weniger als 1 % der ursprünglichen Dosis werden unverändert ausgeschieden.

Misoprostol wird rasch und vollständig resorbiert und schnell zu seinem aktiven Metaboliten Misoprostolsäure metabolisiert, der mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Minuten eliminiert wird. Nach mehrfacher Gabe von Misoprostol wurde keine Kumulation von Misoprostolsäure im Plasma festgestellt und die Steady-State-Plasmaspiegel wurden innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die Serumproteinbindung von Misoprostolsäure beträgt weniger als 90 %. Ungefähr 70 % der verabreichten Dosis werden, im Wesentlichen als biologisch inaktive Metabolite, über den Urin ausgeschieden.

Um die Pharmakokinetik von Arthotec mit der von getrennt verabreichten Diclofenac und Misoprostol zu vergleichen, wurden Studien mit Einfach- und Mehrfachdosierung für Arthotec forte (75 mg Diclofenac, 0,2 mg Misoprostol) gegenüber getrennter Gabe von 75 mg Diclofenac und 0,2 mg Misoprostol durchgeführt. Für Diclofenac konnte dabei Bioäquivalenz bezüglich der AUC (Fläche unter der Kurve) und der Resorptionsgeschwindigkeit, in Form der Parameter C_maxund AUC, nachgewiesen werden. Im Steady-State-Vergleich bei Gabe auf nüchternen Magen wurde für die AUC Bioäquivalenz für Arthotec im Vergleich zu getrennt verabreichtem Diclofenac belegt. Nahrungsaufnahme vermindert Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption von Diclofenac aus Arthotec bzw. aus separat verabreichtem Diclofenac. Trotz der praktisch identischen Mittelwerte für die AUC unter Nahrungsaufnahme im Steady State konnte keine statistische Bioäquivalenz nachgewiesen werden. Ursache dafür sind die breiten Schwankungen in den Untersuchungen, die in den großen interindividuellen Schwankungen des Resorptionszeitpunktes und in dem ausgeprägten first-pass-Metabolismus, dem Diclofenac unterliegt, begründet sind.

Für den Vergleich der Steady-State-Pharmakokinetik zwischen Arthotec forte (2-mal täglich) und Diclofenac 50 mg / Misoprostol 0,2 mg (3-mal täglich) konnte Bioäquivalenz in Bezug auf die AUC (0 bis 24 h) nachgewiesen werden. Beide Dosierungen ergeben eine tägliche Diclofenac-Dosis von 150 mg.

In Bezug auf die Misoprostol-Gabe wurde Bioäquivalenz belegt für eine Einfachdosis Arthotec im Vergleich zu alleiniger Misoprostol-Gabe. Unter Steady-State-Bedingungen wird durch Nahrungsaufnahme die maximale Plasmakonzentration verringert und die Resorption von Misoprostol geringfügig verzögert, ohne jedoch die AUC zu verändern.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Misoprostol die toxischen Effekte von Diclofenac nicht erhöht. Die Kombination erwies sich auch als nicht teratogen oder mutagen. Die Einzelsubstanzen zeigten keinerlei Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Am Tier verursacht Misoprostol in Dosen, die einem Mehrfachen der empfohlenen therapeutischen Dosierung entsprechen, Hyperplasien der Magenmukosa. Diese charakteristische Reaktion auf Prostaglandine der Gruppe E ist nach Absetzen von Misoprostol reversibel.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Crospovidon, Maisstärke, Cellacefat, Povidon K 30, Diethylphthalat, hydriertes Rizinusöl, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit im Blister beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Trocken und nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kalt geformte Aluminiumblister in Packungen zu 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Manteltabletten, Klinikpackungen (10 x 50).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PHARMACIA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

Mitvertreiber

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

8. Zulassungsnummer

29726.00.00

9. Datum der ERTEILUNG DER Zulassung / Verlängerung der Zulassung

06.06.1995 / 29.10.2001

10. Stand der Information

Juli 2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

spcde-9v12at-mt-50