Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Arutimol ^®Augentropfen 0,25 %

1 ml enthält 3,42 mg Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.).

Arutimol ^®Augentropfen 0,5 %

1 ml enthält 6,83 mg Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.).

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.)

Arutimol ^®Augentropfen 0,25 %

1 ml Lösung enthält:

Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.) 3,42 mg, entsprechend Timolol 2,5 mg

Arutimol ^®Augentropfen 0,5 %

1 ml Lösung enthält:

Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.) 6,83 mg, entsprechend Timolol 5,0 mg

Sonstige Bestandteile:

Arutimol ^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 %

Benzalkoniumchlorid 0,03 mg (als Konservierungsmittel)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Augentropfen

4. KLINISCHE ANGABEN

• Grüner Star (chronisches Offenwinkelglaukom)

• Grüner Star nach Linsenentfernung (Aphakieglaukom)

• Kindliches Glaukom, wenn andere therapeutische Maßnahmen nicht

ausreichen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur Anwendung am Auge.

Die Augentropfen werden in den unteren Bindehautsack eingetropft.

Die Therapie beginnt in der Regel mit 2-mal täglich 1 Tropfen Arutimol^®Augentropfen 0,25 % bzw. Arutimol^®Augentropfen 0,5 %.

Wenn der Augeninnendruck bei regelmäßiger Kontrolle auf den gewünschten Wert eingestellt ist, kann die Dosierung auf 1-mal täglich 1 Tropfen Arutimol^®Augentropfen 0,25 % bzw. Arutimol^®Augentropfen 0,5 % festgelegt werden.

Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % sind wie alle Antiglaukomatosa in der Regel zur Daueranwendung bestimmt.

Bei der Druckeinstellung ist zu beachten, dass die anfängliche Drucksenkung bis zu 50% betragen kann und es danach zu einer Wirkungsabnahme kommen kann (Tachyphylaxie). Nach 3-12 Monaten stabilisiert sich die Druckreduktion. Eine regelmäßige Druckkontrolle ist daher besonders in den ersten Tagen nach Ansetzen von Timolol-Augentropfen wichtig. Bei oraler Gabe von -Rezeptorenblockern ist mit einer Drucksenkung am Auge zu rechnen, daher ist zu überprüfen, ob eine lokale Anwendung von Timolol-Augentropfen dann noch notwendig ist. Besteht schon eine systemische Gabe von -Rezeptorenblockern, so ist der zusätzliche Effekt topisch verabreichter Mittel allerdings meist geringer.

Bei Patienten mit stark pigmentierter Iris kann die Drucksenkung verzögert oder abgeschwächt eintreten.

Mögliche systemische Nebenwirkungen können reduziert werden, indem man nach der Anwendung etwa 1 Minute lang mit dem Finger einen Druck auf den Tränenkanal ausübt.

Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % dürfen nicht angewendet werden bei folgenden Krankheiten:

- bronchiale Hyperreagibilität

- bestehendes oder anamnestisch bekanntes Bronchialasthma

- chronisch-obstruktive Atemwegserkrankungen

- Sinusbradykardie

- höhergradiger AV-Block

- Herzinsuffizienz

- kardiogener Schock

Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % sind ebenfalls nicht angezeigt bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe, bei schwerer allergischer Rhinitis und bei dystrophischen Störungen der Hornhaut.

Bei Patienten mit eingeschränkter Herztätigkeit sollte die gleichzeitige Gabe von lokalen Betarezeptorenblockern wie Timolol und oralen oder intravenösen Calciumantagonisten vermieden werden, da AV-Überleitungsstörungen, Linksherzinsuffizienz und Hypotonie auftreten können.

Bei Patienten mit Hirndurchblutungsstörungen ist Vorsicht geboten. Sollten sich nach Aufnahme der Behandlung mit Timolol-Augentropfen Hinweise auf eine verminderte Hirndurchblutung ergeben, so ist eine alternative Therapie zu erwägen.

Bei Patienten mit Muskelschwäche ist Vorsicht geboten: Unter Timolol-Augentropfen wurde von einer verstärkten Muskelschwäche im Sinne myasthenischer Symptome wie Doppelbilder, hängende Lider und allgemeiner Schwäche berichtet.

Bei Patienten mit nächtlicher Druckerhöhung sind Timolol-Augentropfen nicht geeignet.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiko anaphylaktischer Reaktionen: Während der Behandlung mit Betarezeptorenblockern können Patienten mit einer Atopie oder einer schweren anaphylaktischen Reaktion auf eine Vielfalt von Allergenen in der Vorgeschichte stärker auf die wiederholte zufällige, diagnostische oder therapeutische Exposition gegenüber diesen Allergenen reagieren. Diese Patienten können unter Umständen nicht auf die Adrenalindosis ansprechen, die üblicherweise zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen angewendet wird.

Es sollte eine ständige Überwachung von Patienten, die zusätzlich mit oralen Betarezeptorenblockern behandelt werden oder bei denen eine Anwendungsbeschränkung für Betarezeptorenblocker gegeben ist, erfolgen.

Während der Behandlung mit Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % ist eine regelmäßige Untersuchung von Augeninnendruck und Hornhaut erforderlich.

Nach chirurgischer Behandlung des Glaukoms wurde unter der Anwendung von Arzneimitteln, die die Kammerwasserproduktion hemmen, über Aderhautabhebungen verbunden mit okulärer Hypotonie berichtet. Dies wurde für die Substanzen Timolol und Acetazolamid beschrieben.

Die Anwendung von Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

Sehr selten wurde über Apnoe bei Neugeborenen berichtet, möglicherweise im Zusammenhang mit der Unreife dieser Patienten. Wegen der Möglichkeit zentralnervöser Wirkungen wird daher die Anwendung bei Früh- und Neugeborenen nicht empfohlen. Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern zu wesentlich höheren Timolol-Plasmaspiegeln führte als bei Erwachsenen. Daher sollten Kleinkinder für die Therapie mit Timolol genau ausgewählt werden und nach Therapiebeginn sorgfältig auf Anzeichen einer systemischen Betablockade überwacht werden.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % sind unter „Gegenanzeigen“ und „Nebenwirkungen“ aufgeführt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von adrenalinhaltigen Augentropfen kann es zu einer Erweiterung der Pupille kommen.

Die augendrucksenkende Wirkung von Timolol wird durch die Gabe von adrenalin- oder pilocarpinhaltigen Augentropfen verstärkt.

Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Betarezeptorenblockern ist eine wechselseitige Wirkungsverstärkung sowohl am Auge (Drucksenkung) als auch am kardiovaskulären System möglich.

Es können Hypotonie und/oder Bradykardie als unerwünschte Wirkungen verstärkt auftreten, wenn Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % gleichzeitig mit Arzneimitteln zur Senkung des erhöhten Blutdrucks oder zur Behandlung von Herzerkrankungen (z.B. Calciumantagonisten, reserpinhaltige Präparate oder Betarezeptorenblocker) gegeben werden.

Die neuromuskuläre Blockade durch Tubocurarin kann durch die Betarezeptorenhemmung (durch Arutimol^®Augentropfen 0,25% / 0,5%) verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von chinidinartig wirkenden Antiarrhythmika kann ein kardiodepressiver Effekt verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Herzglykosiden kann die negative chronotrope und dromotrope Wirkung verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Betarezeptorenblockern und ß₂-Sympathomimetika ist eine Wirkungsverminderung der ß₂-Sympathomimetika sowie die Auslösung von schweren Bronchospasmen möglich.

Bei gleichzeitiger Gabe von Insulin oder anderen Antidiabetika kann ein Glukosemangel insbesondere unter gleichzeitiger körperlicher Belastung im Blut (Hypoglykämie) ausgelöst oder verstärkt werden und dessen Anzeichen verschleiert werden.

Für Timolol liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. In tierexperimentellen Studien zeigte Timolol keine teratogenen Effekte, es wurden jedoch fetotoxische Wirkungen beobachtet (siehe 5.3).

Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % dürfen nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Bei der Anwendung in der Nähe des Geburtstermins besteht die Möglichkeit des Auftretens von Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression (neonatale Asphyxie) beim Neugeborenen; bei anderen ß-Blockern sind Fälle von ß-Blockade bei Neugeborenen beschrieben worden. Aus diesem Grund müssen Neugeborene in den ersten Tagen nach der Geburt sorgfältig überwacht werden.

Timolol tritt auch bei der Anwendung am Auge in die Muttermilch über und kann dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma erreichen. Obwohl die mit

der Milch aufgenommene Wirkstoffmenge keine Gefahr für das Kind darstellt, sollten Säuglinge auf Anzeichen einer ß-Blockade überwacht werden.

Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % beeinflussen auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch die Sehleistung und somit das Reaktionsvermögen im Straßenverkehr, das Bedienen von Maschinen oder das Arbeiten ohne sicheren Halt.

Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Bei der Anwendung von Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % treten gelegentlich folgende Nebenwirkungen am Auge auf:

- Augenreizungen

- Konjunktivitis, Blepharitis, Keratitis

- Trockenheitsgefühl der Augen und Sehstörungen

Sehr selten: Diplopie und Ptosis

Als systemische Nebenwirkungen können besonders bei herzkranken Patienten Herz-Kreislauf-Beschwerden auftreten, wie Bradykardie, Arrhythmie, Hypotonie, Herzklopfen, AV-Block und Herzinsuffizienz. Auch zu einer Mangeldurchblutung des Gehirns kann es in Einzelfällen kommen. In extrem seltenen Fällen wurden Herzstillstand und Schlaganfall beschrieben.

Im Bereich der Atemwege kann es infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwiderstandes bei entsprechend disponierten Patienten (z.B. Patienten mit Bronchialasthma) zu Bronchospasmen und Dyspnoe kommen.

An der Haut sind Überempfindlichkeitsreaktionen, wie lokalisierte und generalisierte Exantheme und Urtikaria möglich.

Auch zentralnervöse Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Schwindel, Depressionen oder andere Zeichen einer eingeschränkten Leistungsfähigkeit des Gehirns sind vereinzelt aufgetreten. Außerdem wurden Schwächegefühl und Übelkeit berichtet.

Systemische Nebenwirkungen treten bei Kindern verstärkt auf.

Hinweise:

Nach Absetzen kann die Wirkung mehrere Tage anhalten. Werden Timolol- Augentropfen nach längerer Gabe abgesetzt, kann noch für 2-4 Wochen ein drucksenkender Effekt bestehen. Betablocker können bei einseitiger Gabe auch einen drucksenkenden Effekt auf dem unbehandelten Auge haben.

Bei dosisgerechter Anwendung sind toxische Nebenwirkungen praktisch ausgeschlossen. Anzeichen einer Intoxikation sind schwere Hypotonie, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Bradykardie bis zum Herzstillstand. Zusätzlich können Atembeschwerden und Bronchospasmen, gastrointestinale Störungen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen die vitalen Parameter, gegebenenfalls intensiv-medizinisch, überwacht werden. Als Richtlinie für eine Antidottherapie gelten:

- Atropin

0,5 - 2 mg i.v. als Bolus

- Glucagon

initial: 1 - 10 mg i.v., danach 2 - 2,5 mg pro Stunde als Dauerinfusion

- ß-Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie erwogen werden.

Bei Bronchospasmus können ß₂ -Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam.

Die genannten Maßnahmen sind individuell anzupassen.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiglaukomatosa

ATC-Code: S01ED01

Timolol ist ein nicht - selektiver Betarezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathomimetische Eigenwirkung oder lokalanaesthetische

(membranstabilisierende) Eigenschaften. Timolol hemmt sowohl ß₁ -Rezeptoren, die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind, als auch ß₂ -Rezeptoren.

Der stimulierende Effekt der Catecholamine auf das Herz wird durch Timolol reduziert. Als Folge werden die Erregungsleitung am AV-Knoten verlangsamt und die Herzfrequenz und das Schlagvolumen gesenkt. Die Blockierung der ß-Rezeptoren in den Bronchien und Bronchiolen führt zu einer Erhöhung des Atemwegswiderstandes durch ein Überwiegen des Parasympathikus.

Wirkung am Auge:

Arutimol ^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % senken sowohl den erhöhten als auch den normalen Augeninnendruck.

Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timolol den Augeninnendruck senkt, ist bisher nicht bekannt. Eine fluorophotometrische Studie sowie tonographische Untersuchungen lassen jedoch vermuten, dass seine Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde auch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt.

Die Wirkung von Timolol setzt im allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach lokaler Verabreichung am Auge. Die maximale Senkung des Augeninnendrucks ist nach ein bis zwei Stunden erreicht. Eine deutliche Verminderung des Augeninnendrucks hält unter Timolol - Augentropfen 0,25 % oder 0,5 % bis zu 24 Stunden an.

Wie bei anderen augendrucksenkenden Mitteln wurde auch bei Timolol nach längerer Therapie ein vermindertes Ansprechen bei einigen Patienten festgestellt. In einer Langzeitstudie, in der 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang untersucht wurden, konnten aber, sobald der Augeninnendruck einmal eingestellt war, keine wesentlichen Veränderungen mehr festgestellt werden.

Im Gegensatz zu den Miotika senkt Timolol den Augeninnendruck ohne nennenswerte Beeinflussung von Akkommodation oder Pupillengröße. Besonders für Katarakt-Patienten ist das Fehlen der Miosis von Vorteil. Werden Patienten von Miotika umgestellt, kann nach Abklingen der Miotikawirkung eine Refraktionskorrektur nötig sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Kammerwasserspiegel: Bei Kaninchen wurden maximale Kammerwasserspiegel von 461 ng/100 mg 60 Minuten nach Gabe von 1 Tropfen Timolol 1,0 % gemessen. Beim Menschen betrugen die Kammerwasserspiegel von Timolol in der 1. und 2. Stunde nach Verabreichung von 2 Tropfen Timolol 0,5 % 150 ng/100 mg. Nach Ablauf von 7 Stunden sank der Spiegel bis auf 10 ng/100 mg.

Okuläre Gewebespiegel: Nach Applikation eines Tropfens einer 0,25 %igen Lösung ¹⁴C - markierten Timolol wurden beim Kaninchenauge in den verschiedenen okulären Geweben maximale Radioaktivitäten nach 15 bis 60 Minuten erreicht. In Hornhaut, Nickhaut und Iris/Ziliarkörper wurden Radioaktivitäten entsprechend 1 bis 10 ng Timolol/100 mg Gewebe gemessen.

Systemische Resorption: Untersuchungen haben gezeigt, dass Timolol nach lokaler Anwendung am Auge systemisch resorbiert wird. In einer Studie wurde bei allen untersuchten gesunden Probanden und Patienten Timolol im Urin nachgewiesen. (Timololhydrogenmaleat und seine Metaboliten werden größtenteils durch die Nieren ausgeschieden.)

Blutspiegel: Blutspiegel von Timolol sind beim Menschen nach lokaler Gabe am Auge bei der empfohlenen klinischen Dosierung häufig nicht nachweisbar (kleiner als 2 ng/ml), weder nach Einmalgabe, noch nach einer Behandlungszeit von 2 Wochen. Die maximalen gemessenen Plasmaspiegel waren 9,6 ng/ml bei einer Dosierung von 2 x 2 Tropfen/die. Die maximalen Plasmaspiegel wurden nach 30 - 90 Minuten erreicht.

Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol - Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern in der empfohlenen Dosierung zu wesentlich höheren Timolol-Plasmaspiegeln führte als bei Erwachsenen. Der Plasmaspiegel bei einem 3 Wochen alten Neugeborenen betrug unter Gabe von 2 x täglich 1 Tropfen 0,25 %igen Timolol-Augentropfen 34 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Exposition mit Timolol beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Dosis lag. Die Relevanz für den Menschen wird als gering angesehen.

In Untersuchungen an Kaninchen und Hunden über 1 bzw. 2 Jahre mit lokal verabreichtem Timololhydrogenmaleat traten keine unerwünschten Effekte am Auge auf.

Eine ausführliche Mutagenitätsprüfung liegt nicht vor. Bisherige Tests verliefen negativ.

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität an Ratte und Maus kam es, allerdings erst in sehr hohen Dosen, zu einem statistisch signifikanten Anstieg von Tumoren und Karzinomen (Phäochromozytome (Ratte), Uteruspolypen, Lungentumore, Adenokarzinome der Mamma in Verbindung mit erhöhtem Serumprolaktinspiegel, Neoplasien allgemein (Maus)).

Tierexperimentelle Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität brachten keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität weiblicher oder männlicher Ratten durch Timolol.

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Timolol keine teratogenen Wirkungen bei Maus, Ratte und Kaninchen. Beim Kaninchen wurde jedoch eine vermehrte Resorption der Feten beobachtet, die auch bei der Maus, allerdings nur im maternal toxischen Dosisbereich, auftrat. Bei der Ratte kam es zu Verzögerungen der Ossifikation, die sich nicht auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen auswirkte.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid 0,03 mg (als Konservierungsmittel)

Povidon (K30)

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat (Ph.Eur.)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher sind keine Inkompatibilitäten bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Arutimol^®Augentropfen 0,25 % / 0,5 % sind 3 Jahre haltbar und nach Anbruch 6 Wochen verwendbar.

Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arutimol^®Augentropfen 0,25 %, Arutimol^®Augentropfen 0,5 %

Packung mit 1 x 5 ml Augentropfen je Flasche

Packung mit 3 x 5 ml Augentropfen je Flasche

Packung mit 6 x 5 ml Augentropfen je Flasche

Keine besonderen Anforderungen.

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Dezember 2008

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