FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atazanavir-ratiopharm® 150 mg Hartkapseln Atazanavir-ratiopharm® 200 mg Hartkapseln Atazanavir-ratiopharm® 300 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Atazanavir-ratiopharm® 150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Atazanavirsulfat, entsprechend 150 mg Atazanavir. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 150-mg-Hartkapsel enthält 67,2 mg Lactose-Monohydrat.

Atazanavir-ratiopharm® 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Atazanavirsulfat, entsprechend 200 mg Atazanavir. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 200-mg-Hartkapsel enthält 89,6 mg Lactose-Monohydrat.

Atazanavir-ratiopharm® 300 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Atazanavirsulfat, entsprechend 300 mg Atazanavir. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 300-mg-Hartkapsel enthält 134,4 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Atazanavir-ratiopharm® 150 mg Hartkapseln

sind undurchsichtige Hartkapseln der Größe 1, die geschlossen eine Gesamtlänge von 19,4 ± 0,3 mm haben, mit einem dunkelblauen Kapseloberteil und einem hellblauen Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „150”. Der Kapselinhalt ist ein hellgelbes Pulver.

Atazanavir-ratiopharm^® 200 mg Hartkapseln

sind undurchsichtige Hartkapseln der Größe 0, die geschlossen eine Gesamtlänge von 21,7 ± 0,3 mm haben, mit einem blauen Kapseloberteil und einem blauen Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „200”. Der Kapselinhalt ist ein hellgelbes Pulver.

Atazanavir-ratiopharm^® 300 mg Hartkapseln

sind undurchsichtige Hartkapseln der Größe 00, die geschlossen eine Gesamtlänge von 23,3 ± 0,3 mm haben, mit einem roten Kapseloberteil und einem blauen Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „300”. Der Kapselinhalt ist ein hellgelbes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Atazanavir-ratiopharm^® Hartkapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird angewendet in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren.

Basierend auf den vorhandenen virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist für Patienten mit Stämmen, die gegen mehrere Proteaseinhibitoren (>4 PI-Mutationen) resistent sind, kein Nutzen zu erwarten. Es liegen nur sehr begrenzte Daten zu Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Entscheidung für eine Behandlung mit Atazanavir-ratiopharm® sollte bei Erwachsenen und Kindern, die bereits antiretroviral vorbehandelt sind, auf individuellen viralen Resistenztests und der Krankengeschichte des Patienten basieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist, begonnen werden.

Erwachsene: Die empfohlene Dosis von Atazanavir-ratiopharm® Hartkapseln beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Einnahme von 100 mg Ritonavir einmal täglich und mit einer Mahlzeit. Ritonavir dient als „Booster” der Pharmakokinetik von Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). (Siehe auch Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen.)

Kinder und Jugendliche

Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt): Die Dosis an Atazanavir-ratiopharm® für Kinder richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1 dargestellt und sollte die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Atazanavir-ratiopharm® muss zusammen mit Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre) für Atazanavir-ratiopharm® mit Ritonavir

Körpergewicht (kg)	Atazanavir-ratiopharm® -Dosis einmal täglich	Ritonavir-Dosis einmal täglicha
15 bis unter 20	150 mg	100 mgb
20 bis unter 40	200 mg	100 mg
mindestens 40	300 mg	100 mg

^a Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen.

^b Kinder von 15 kg bis unter 20 kg, die die Ritonavir Kapseln/Tabletten nicht schlucken können, können Ritonavir Lösung zum Einnehmen mit einer Dosis nicht unter 80 mg und nicht mehr als 100 mg einnehmen.

Die Anwendung von Atazanavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Kindern, die weniger als 15 kg wiegen, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt.

Kinder (unter 6 Jahren): Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir bei Kindern im Alter von 3 Monaten bis 6 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Atazanavir-ratiopharm® darf bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da Bedenken zur Sicherheit vorliegen, insbesondere im Hinblick auf einen potenziellen Kernikterus.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Einnahme von Atazanavir-ratiopharm® mit Ritonavir bei Dialyse-Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Atazanavir mit Ritonavir wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Atazanavir-ratiopharm® mit Ritonavir sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Atazanavir-ratiopharm® darf bei

Patienten mit mäßiggradig bis stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Bei Absetzen von Ritonavir von dem anfänglich empfohlenen Ritonavir geboosterten Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) kann Atazanavir ungeboostert bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit einer Dosis von 400 mg und bei Patienten mit einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion mit einer auf 300 mg reduzierten Dosis, jeweils einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit, fortgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2). Atazanavir ungeboostert darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und post partum (nach der Geburt):

Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft:

Möglicherweise reichen Atazanavir-ratiopharm® 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir-Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten Exposition Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen dessen Exposition verringern (z. B. Tenofovir oder H2-Rezeptorantagonisten).

•    Wenn Tenofovir oder ein H₂-Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis auf Atazanavir-ratiopharm® 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.2).

•    Die Anwendung von Atazanavir-ratiopharm^® mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren Patientinnen, die sowohl Tenofovir als auch einen H2-Rezeptorantagonisten erhalten.

(Siehe Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen.)

Post partum (nach der Geburt):

Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

• Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen post partum an die gleichen

Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Atazanavir-Exposition beeinflussen, ein (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung: Zum Einnehmen. Die Hartkapseln sollten im Ganzen eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atazanavir ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Atazanavir mit Ritonavir ist bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Simvastatin oder Lovastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Rifampicin und Atazanavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Der PDE5-Inhibitor Sildenafil ist nur bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5.

Atazanavir darf nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die Substrate der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A4 sind und eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Quetiapin, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam (zu Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) und MutterkornAlkaloide, insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin) (siehe Abschnitt 4.5).

Atazanavir darf nicht in Kombination mit Präparaten angewendet werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationalen Richtlinien getroffen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir in höheren Dosen als 100 mg einmal täglich wurde nicht klinisch geprüft. Die Anwendung von höheren Ritonavir-Dosen kann das Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hyperbilirubinämie) verändern und wird daher nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit Ritonavir in Kombination mit Efavirenz angewendet wird, könnte eine Dosiserhöhung von Ritonavir auf 200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. In diesem Fall ist eine engmaschige klinische Überwachung sicherzustellen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unten).

Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir wurden bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise potenziell letale Nebenwirkungen an der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten wird jedoch die Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

QT-Verlängerung: Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR-Intervalls wurden in klinischen Studien mit Atazanavir beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die bekannt dafür sind, PR-Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oder höheren Grades), sollte Atazanavir vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Atazanavir und gemeinsamer Verordnung von Arzneimitteln, die potenziell zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können und/ oder bei der Verordnung an Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT-Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3)).

Hämophilie-Patienten: Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Proteasehemmer-Behandlung fortgesetzt bzw. nach Absetzen wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedoch noch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.

Fettumverteilung und Störungen des Stoffwechsels:

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittel-abhängigen Faktoren, wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden.

Antiretrovirale Kombinationstherapien, einschließlich solcher die auf Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) basieren, werden mit Dyslipidämien in Verbindung gebracht. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und des Blutzuckers sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) Dyslipidämien zu einem geringeren Grad induziert werden als bei Vergleichspräparaten. Ob sich dieser Befund klinisch auswirkt, konnte mangels spezifischer Studien zum kardiovaskulären Risiko noch nicht gezeigt werden. Die Wahl der antiretroviralen Therapie muss sich prinzipiell nach der antiviralen Wirksamkeit richten. Es wird empfohlen, Standardleitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie zu Rate zu ziehen.

Hyperglykämie

Über neu auftretenden Diabetes mellitus, Hyperglykämie und Exazerbationen eines bestehenden Diabetes mellitus wurde bei mit Proteasehemmern behandelten Patienten berichtet. Bei einigen dieser Patienten handelte es sich um eine schwere Hyperglykämie, in einigen Fällen kam eine Ketoazidose hinzu. Viele Patienten hatten weitere Erkrankungen, von denen einige die Behandlung mit Arzneimitteln erforderten, die mit der Entstehung von Diabetes oder Hyperglykämie in Zusammenhang gebracht werden.

Hyperbilirubinämie

Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten (unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam mit erhöhtem Bilirubin bei Patienten unter Atazanavir auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologie abgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu Atazanavir sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist. Eine Dosisreduktion von Atazanavir ist nicht zu empfehlen, da dies zu einem Verlust des Therapieeffekts sowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT-Inhibition assoziiert. Eine Kombination von Atazanavir und Indinavir wurde nicht untersucht und die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen

Die empfohlene Standardtherapie ist Atazanavir geboostert mit Ritonavir, die optimale pharmakokinetische Parameter und eine optimale virologische Suppression gewährleistet.

Das Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema wird nicht empfohlen, kann jedoch bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wobei alle folgenden einschränkenden Voraussetzungen erfüllt sein müssen:

•    kein vorheriges virologisches Versagen

•    Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate unter dem derzeitigen Therapieschema

•    Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs) auf das derzeitige Therapieschema.

Die Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Backbone erhalten und die andere Begleitmedikation einnehmen, die die Bioverfügbarkeit von Atazanavir verringern (siehe Abschnitt 4.5 Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema) oder bei erwarteten Compliance-Schwierigkeiten des Patienten. Die Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, da es zu einer suboptimalen Exposition kommen könnte, die bedenklich für die mütterliche Infektion und vertikale Übertragung sein könnte.

Cholelithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Cholelithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Nephrolithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Nephrolithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer ImmunReaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge verlaufen gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme, die in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden bei Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Atazanavir sollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Diagnose und sofortiges Absetzen aller verdächtiger Medikamente erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESS entwickelt hat, das mit der Einnahme von Atazanavir assoziiert ist, darf die Behandlung mit Atazanavir nicht wieder aufgenommen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die Kombination von Atazanavir mit Atorvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Nevirapin oder Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit einem NNRTI notwendig wird, könnte die Erhöhung der Dosis von Atazanavir und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in Kombination mit Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Atazanavir erhalten, sollte besondere Vorsicht angewendet werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen können wie z. B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen, es sei denn, eine Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol kann es zu vermehrtem Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zusammenhang mit der Salmeteroleinnahme stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH-Wert im Magen vermindert sein, ungeachtet der jeweiligen Ursache.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpeninhibitor unbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschiges klinisches Monitoring und eine Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Mit 20 mg Omeprazol vergleichbare Dosen von Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethisteron enthalten, wurde nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Atazanavir-ratiopharm® enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Kinder und Jugendliche Sicherheit

Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei Kindern wurde ein asymptomatischer AV-Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Leitungsstörungen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkelblock zweiten Grades oder höher) sollten Atazanavir mit Vorsicht anwenden und nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden (z. B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Wirksamkeit

Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Resistenzmutationen nicht wirksam. Während bei Erwachsenen mit >4 PI-Mutationen kein Behandlungserfolg zu erwarten ist, können bei vorbehandelten Kindern bereits weniger PI-Mutationen für einen fehlenden Behandlungserfolg ausschlaggebend sein (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir kann das metabolische Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den Vordergrund treten, da Ritonavir ein stärkerer CYP3A4-Inhibitor ist als Atazanavir.

Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Beginn der Therapie mit Atazanavir und Ritonavir beachtet werden.

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. Atazanavir mit Ritonavir ist daher kontraindiziert, wenn gleichzeitig Arzneimittel angewendet werden, die Substrate von CYP3A4 sind und eine geringe therapeutische Breite haben: Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam und Mutterkorn-Alkaloide, insbesondere Ergotamin und Dihydroergotamin (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelle aufgeführt („t” bedeutet Anstieg, „j” Abnahme, „keine Veränderung”). Die 90% Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern angegeben. Die in Tabelle 2 aufgeführten Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt. Es ist anzumerken, dass viele Studien mit ungeboostertem Atazanavir durchgeführt wurden, welches nicht das zugelassene Atazanavir-Therapieschema ist.

Wenn das Absetzen von Ritonavir unter einschränkenden Voraussetzungen (siehe Abschnitt 4.4) medizinisch angezeigt ist, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Wechselwirkungen von Atazanavir gerichtet werden, die sich durch das Fehlen von Ritonavir unterscheiden können (siehe Informationen nachstehend unter Tabelle 2).

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkungen	Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung
ANTIINFEKTIVA
Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren wurde nicht untersucht, es wäre jedoch zu erwarten, dass die Exposition gegenüber anderen Proteaseinhibitoren erhöht wird. Daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
Ritonavir 100 mg einmal	Atazanavir AUC: t250% (t144%	Ritonavir 100 mg einmal täglich

täglich (Atazanavir 300 mg einmal täglich) bei HlV-infizierten Patienten durchgeführte Studien	1403%)* Atazanavir Cmax: 1120% (456%) 1211%)* Atazanavir Cmin: 4713% (4359%) |L339%)* * In einer kombinierten Analyse wurde Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (n=33) verglichen mit Atazanavir 400 mg ohne Ritonavir (n=28). Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir und Ritonavir beruht auf der Hemmung von CYP3A4.	dient als Booster der Pharmakokinetik von Atazanavir.
Indinavir	Indinavir ist assoziiert mit einer indirekten, unkonjugierten Hyperbilirubinämie aufgrund von UGT -Hemmung.	Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Indinavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)
Lamivudin 150 mg zweimal täglich + Zidovudin 300 mg zweimal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich)	Es wurde keine signifikante Wirkung auf Lamivudin- und Zidovudin-Konzentrationen beobachtet.	Basierend auf diesen Daten und da durch Ritonavir kein signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von NRTIs zu erwarten ist, ist für die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit diesen Arzneimitteln keine signifikante Änderung der Exposition der gleichzeitig angewandten Arzneimittel zu erwarten.
Abacavir	Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Abacavir die Exposition von Abacavir signifikant ändert.
Didanosin (gepufferte Tabletten) 200 mg/Stavudin 40 mg, jeweils Einzeldosis (Atazanavir 400 mg Einzeldosis)	Atazanavir, gleichzeitige Anwendung mit ddI+d4T (nüchtern) Atazanavir AUC 487% (492% |79%) Atazanavir Cmax J,89% (494% 482%) Atazanavir Cmin 484% (490% 473%) Atazanavir, 1 h nach ddI+d4T (nüchtern) Atazanavir AUC ^3% (436% |67%) Atazanavir Cmax 412% (433% 418%) Atazanavir Cmin ^3% (439% 473%)	Didanosin sollte ohne Nahrung 2 Stunden nach der Einnahme von Atazanavir (welches mit einer Mahlzeit einzunehmen ist) eingenommen werden. Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit Stavudin die Exposition von Stavudin signifikant ändert.

	Die Atazanavir-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (gepufferte Tabletten) und Stavudin stark vermindert. Der Wechselwirkungsmechanismus ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir mit zunehmendem pH, bedingt durch das Antazidum in Didanosin gepufferten Tabletten. Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Didanosin- und Stavudin-Konzentrationen beobachtet.
Didanosin (magensaftresistente Hartkapseln) 400 mg Einzeldosis (Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Didanosin (mit einer Mahlzeit) Didanosin AUC 434% (441% |27%) Didanosin Cmax 438% (448% 426%) Didanosin Cmn 425% (48% 469%) Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Atazanavir-Konzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (magensaftresistente Hartkapseln) beobachtet; die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit verringerte jedoch die Didanosin-Konzentration.
Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich (Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich) bei HIV-infizierten Patienten durchgeführte Studien	Atazanavir AUC 422% (435% 46%) * Atazanavir Cmax 416% (430% ~0%) * Atazanavir Cmin 423% (443% 42%) * * In einer kombinierten Analyse mehrerer klinischer Studien wurde Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg (n=39) verglichen mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg (n=33). Die Wirksamkeit von Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Tenofovir bei vorbehandelten Patienten wurde in der klinischen Studie 045 und bei unbehandelten Patienten in der klinischen Studie 138 gezeigt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Der Mechanismus der Wechselwirkung von Atazanavir und Tenofovir ist	Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wird empfohlen, dass Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg und Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg gegeben wird (jeweils als Einzeldosis mit einer Mahlzeit).

	unbekannt.
Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich (Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)	T enofovirdisoproxilfumarat AUC|37% (!30% !45%) Tenofovirdisoproxilfumarat Cmax !34% (!20% !51%) Tenofovirdisoproxilfumarat CmnT29% (|21% !36%)	Patienten sollten engmaschig auf Tenofovir assoziierte Nebenwirkungen, einschließlich Nierenfunktionsstörungen, überwacht werden.
Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg einmal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Atazanavir (abends): alle mit einer Mahlzeit eingenommen Atazanavir AUC ^0%(j9% !10%)* Atazanavir Cmax !17%(!8% !27%)* Atazanavir Cmn |42%(|51% |31%)*	Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Efavirenz 600 mg einmal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich mit Ritonavir 200 mg einmal täglich)	Atazanavir (abends): alle mit einer Mahlzeit eingenommen Atazanavir AUC ^6% (|10% !26%)*/** Atazanavir Cmax ^9% (|5% !26%)*/** Atazanavir Cmn ^12% (|16% !49%)*/** * Verglichen mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir kann die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Efavirenz und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4. ** basierend auf historischem Vergleich
Nevirapin 200 mg zweimal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Nevirapin AUC !26% (!17% !36%) Nevirapin Cmax !21% (!11% !32%) Nevirapin Cmin !35% (!25% !47%)	Die gleichzeitige Anwendung von Nevirapin mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
bei HIV-infizierten Patienten durchgeführte Studie	Atazanavir AUC |19% (|35% !2%) * Atazanavir Cmax ^2% (|15% !24%) * Atazanavir Cmn |59% (|73% |40%) *
	* Verglichen mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg ohne Nevirapin. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir kann die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der

	Mechanismus der Wechselwirkung von Nevirapin und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4.
Integrase-Inhibitoren
Raltegravir 400 mg zweimal täglich (Atazanavir/Ritonavir)	Raltegravir AUC4 41% Raltegravir Cmax4 24% Raltegravir C12hr| 77% Der Mechanismus ist eine UGT1A1-Hemmung.	Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.
HCV-Protease-Inhibitoren
Boceprevir 800 mg dreimal täglich (Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Boceprevir AUC ^-5% Boceprevir Cmax ^7% Boceprevir Cmin ^18% Atazanavir AUC 4 35% Atazanavir Cmax 4 25% Atazanavir Cmin 4 49% Ritonavir AUC 4 36% Ritonavir Cmax 4 27% Ritonavir Cmin 4 45%	Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit Boceprevir senkt den Wirkspiegel von Atazanavir, was zu einer geringeren Wirksamkeit und zu einem Verlust der Kontrolle über das HI-Virus führen kann. Die gleichzeitige Anwendung sollte von Fall zu Fall entschieden werden. Patienten sollten eine Viruslast unter der Nachweisgrenze und keine Resistenz gegenüber dem HIV-Therapieregimen aufweisen. Ein intensives klinisches Monitoring und Laboruntersuchungen der Suppression des HI-Virus sollten gewährleistet sein.
ANTIBIOTIKA
Clarithromycin 500 mg zweimal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich)	Clarithromycin AUC 494% (475% t116%) Clarithromycin Cmax 450% (432% 471%) Clarithromycin Cmin 4160% (4135% 4188%) 14-OH-Clarithromycin 14-OH-Clarithromycin AUC 470% (474% 4,66%) 14-OH-Clarithromycin Cmax 472% (476% 467%) 14-OH-Clarithromycin Cmin 462% (466% 458%) Atazanavir AUC 428% (416% |43%) Atazanavir Cmax ^6% (47% 420%) Atazanavir Cmin 491% (466% 4121%) Eine Reduktion der Clarithromycindosis kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von 14-OH-	Es kann keine Empfehlung für eine Dosisreduktion gegeben werden; die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Clarithromycin muss daher mit Vorsicht erfolgen.

	Clarithromycin führen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Clarithromycin und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4.
ANTIMYKOTIKA
Ketoconazol 200 mg einmal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich)	Es wurde keine signifikante Auswirkung auf Atazanavir-Konzentrationen beobachtet.	Ketoconazol und Itraconazol sollten mit Vorsicht zusammen mit Atazanavir/Ritonavir angewendet werden. Hohe Dosen von Ketoconazol und Itraconazol (>200 mg/Tag) werden nicht empfohlen.
Itraconazol	Itraconazol, wie auch Ketoconazol, ist sowohl ein potenter Inhibitor als auch Substrat von CYP3A4. Aufgrund von Daten von anderen geboosterten Proteaseinhibitoren und Ketoconazol, die eine 3-fache Erhöhung der AUC von Ketoconazol zeigten, ist zu erwarten, dass Atazanavir/Ritonavir die Ketoconazol- oder Itraconazol-Konzentrationen erhöht.
Voriconazol 200 mg zweimal täglich (Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich) Patienten mit mindestens einem funktionalen CYP2C19-Allel	Voriconazol AUC [33% ([42% |22%) Voriconazol Cmax [10% ([22% [4%) Voriconazol Cmm [39% ([49% [28%) Atazanavir AUC [12% ([18% [5%) Atazanavir Cmax [13% ([20% [4%) Atazanavir Cmin [ 20 % ([28 % [10%) Ritonavir AUC [12% ([17% [7%) Ritonavir Cmax [9% ([17% ^0%) Ritonavir Cmn [25% ([35% [14%) Bei der Mehrheit der Patienten mit mindestens einem funktionalen CYP2C19-Allel wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-Exposition erwartet.	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen, sofern nicht die Abwägung des Nutzens und Risikos für den Patienten die Anwendung von Voriconazol rechtfertigt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Voriconazol-Behandlung erforderlich wird, sollte, wenn möglich, eine Bestimmung des CYP2C19-Genotyps des Patienten erfolgen. Falls die Kombination unvermeidlich ist, werden entsprechend dem CYP2C19-Status folgende Empfehlungen gegeben: -    Bei Patienten mit mindestens einem funktionalen CYP2C19-Allel wird eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich eines Wirksamkeitsverlusts sowohl von Voriconazol (klinische Anzeichen) als auch von Atazanavir (virologisches Ansprechen) empfohlen. -    Bei Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine
Voriconazol 50 mg zweimal täglich (Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich) Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel	Voriconazol AUC [561% ([451% |699%) Voriconazol Cmax [438% ([355% [539%) Voriconazol Cmn [765% ([571% [1.020%) Atazanavir AUC [20% ([35% [3%) Atazanavir Cmax [19% ([34% ~0,2%)

	Atazanavir Cmm [ 31 % ([46 % |13%) Ritonavir AUC [11% ([20% [1%) Ritonavir Cmax [11% ([24% [4%) Ritonavir Cmn [19% ([35% [1%) Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet.	engmaschige klinische und Laborwert-Überwachung hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen empfohlen, die mit Voriconazol in Verbindung gebracht werden können. Wenn der Genotyp nicht festgestellt werden kann, sollte eine umfassende Überwachung hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit durchgeführt werden.
Fluconazol 200 mg einmal täglich (Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Die Konzentrationen von Atazanavir und Fluconazol wurden durch die gemeinsame Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Fluconazol nicht signifikant verändert.	Es ist keine Dosisanpassung für Fluconazol und Atazanavir erforderlich.
ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE
Rifabutin 150 mg zweimal wöchentlich (Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Rifabutin AUC [48% ([19% |84%)** Rifabutin Cmax [149% ([103% [206%)** Rifabutin Cmn [40% ([5% [87%) ** 25-O-Desacetyl-Rifabutin AUC [990% ([714% [1.361%) ** 25-O-Desacetyl-Rifabutin Cmax [677% ([513% [883%) ** 25-O-Desacetyl-Rifabutin Cmin [1.045% ([715% [1.510%) ** ** Verglichen mit Rifabutin 150 mg einmal täglich allein. Gesamt-Rifabutin und 25-O-Desacetyl-Rifabutin-AUC: [119% ([78% [169%). In früheren Studien wurde die Pharmakokinetik von Atazanavir durch Rifabutin nicht verändert.	Zusammen mit Atazanavir angewendet, ist die empfohlene Dosis für Rifabutin 150 mg dreimal wöchentlich an festen Tagen (z. B. Montag-MittwochFreitag). Aufgrund des zu erwartenden Anstiegs der Rifabutin-Exposition ist ein verstärktes Monitoring bzgl. Rifabutin-assoziierter Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und Uveitis sicherzustellen. Eine weitere Dosisreduzierung von Rifabutin auf 150 mg zweimal wöchentlich an festen Tagen wird bei Patienten empfohlen, die die 150-mg-Dosis dreimal wöchentlich nicht vertragen. Dabei ist zu bedenken, dass die zweimal wöchentliche Dosis von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition darstellt, was zum Risiko einer Rifamycin-Resistenz und Therapieversagen führen kann. Es ist keine Dosisanpassung für Atazanavir erforderlich.
Rifampicin	Rifampicin ist ein starker CYP3A4-Induktor und verursacht nachweislich eine 72%ige Abnahme der Atazanavir-AUC, was zu virologischem Versagen und Resistenzentwicklung führen kann. Bei Versuchen, die	Die Kombination von Rifampicin und Atazanavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

	verminderte Exposition durch eine Dosissteigerung von Atazanavir oder anderen Proteaseinhibitoren mit Ritonavir zu kompensieren, wurden sehr häufig Leberreaktionen beobachtet.
ANTIPSY CHOTIKA
Quetiapin	Aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Atazanavir ist eine Erhöhung der Quetiapinkonzentration zu erwarten.	Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin mit Atazanavir ist kontraindiziert, da Atazanavir die Toxizität von Quetiapin erhöht werden kann. Erhöhte Quetiapin-Plasmakonzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3).
SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE
H2-Rezeptor-Antagonisten
Ohne Tenofovir
Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der empfohlenen Dosierung 300/100 mg einmal täglich		Bei Patienten, die kein Tenofovir einnehmen: Bei Anwendung von Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg zusammen mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten soll eine Dosierung äquivalent zu Famotidin 20 mg zweimal täglich nicht überschritten werden. Wenn eine höhere Dosierung eines H2-Rezeptor-Antagonisten erforderlich ist (z. B. Famotidin 40 mg zweimal täglich oder äquivalente Dosierung), kann eine Erhöhung der Atazanavir/Ritonavir-Dosis von 300/100 mg auf 400/100 mg in Erwägung gezogen werden.
Famotidin 20 mg zweimal täglich	Atazanavir AUC [18% ([25% |1%) Atazanavir Cmax [20% ([32% [7%) Atazanavir Cmn ^1% ([16% |18%)
Famotidin 40 mg zweimal täglich	Atazanavir AUC [23% ([32% [14%) Atazanavir Cmax [23% ([33% [12%) Atazanavir Cmn [20% ([31% [8%)
Bei gesunden Probanden mit Atazanavir/Ritonavir in höherer Dosierung von 400/100 mg einmal täglich
Famotidin 40 mg zweimal täglich	Atazanavir AUC ^3% ([14% |22%) Atazanavir Cmax ^2% ([13% |8%) Atazanavir Cmn [14% ([32% |8%)
Mit Tenofovir 300 mg einmal täg	ich
Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der empfohlenen Dosierung 300/100 mg einmal täglich		Bei Patienten, die Tenofovir einnehmen: Wenn Atazanavir/Ritonavir gleichzeitig zusammen mit Tenofovir und einem H2-Rezeptor-Antagonisten angewendet werden soll, wird eine Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Eine Dosis, die 40 mg Famotidin zweimal täglich entspricht, sollte nicht überschritten werden.
Famotidin 20 mg zweimal täglich	Atazanavir AUC [21% ([34% [4%) * Atazanavir Cmax [21% ([36% [4%) * Atazanavir Cmn [19% ([37% |5%)
Famotidin 40 mg zweimal täglich	Atazanavir AUC [24% ([36% [11%)* Atazanavir Cmax [23% ([36% [8%) * Atazanavir Cmn [25% ([47% |7%) *
Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der erhöhten Dosierung 400/100 mg einmal täglich
Famotidin 20 mg zweimal täglich	Atazanavir AUC |18% (|6,5% |30%)* Atazanavir Cmax |18% (|6,7%

	[31%)* Atazanavir Cmin [24 % ([10% [39%)*
Famotidin 40 mg zweimal täglich	Atazanavir AUC ^2,3% ([13% [10%)* Atazanavir Cmax ^5% ([17% [8,4%)* Atazanavir Cmin ^1,3% ([10% [15)* * Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich und Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg jeweils als Einmaldosis mit einer Mahlzeit. Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg ohne Tenofovir, wird erwartet, dass die Atazanavirkonzentrationen zusätzlich um etwa 20 % verringert sind. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da H2-Blocker den pH-Wert im Magen erhöhen.
Protonenpumpeninhibitoren
Omeprazol 40 mg einmal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Atazanavir (morgens): 2 h nach Omeprazol Atazanavir AUC [61% ([65% [55%) Atazanavir Cmax [66% ([62% [49%) Atazanavir Cmn [65% ([71% [59%)	Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination von Atazanavir/Ritonavir mit einem Protonenpumpeninhibitor als unvermeidbar beurteilt wird, wird eine engmaschige klinische Überwachung in Kombination mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen; Dosierungen von Protonenpumpeninhibitoren vergleichbar mit Omeprazol 20 mg sollten nicht überschritten werden. (siehe Abschnitt 4.4).
Omeprazol 20 mg einmal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Atazanavir (morgens): 1 h nach Omeprazol Atazanavir AUC [30% ([43% [14%) * Atazanavir Cmax [31% ([42% [17%) * Atazanavir Cmn [31% ([46% [12%) * * Verglichen mit Atazanavir 300 mg einmal täglich und Ritonavir 100 mg einmal täglich. Die Verringerung von AUC, Cmax und Cmin wurde nicht abgeschwächt, wenn eine erhöhte Dosis von Atazanavir/Ritonavir (400/100 mg einmal täglich) um 12 Stunden zeitlich von Omeprazol

	getrennt wurde. Obwohl dies nicht untersucht wurde, werden für andere Protonenpumpeninhibitoren ähnliche Ergebnisse erwartet. Die Verringerung der Atazanavir-Exposition könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da durch Protonenpumpeninhibitoren der pH-Wert im Magen angehoben wird.
Antazida
Antazida und gepufferte Arzneimittel	Verringerte Atazanavir-Plasmaspiegel können in Folge eines erhöhten gastrischen pH-Wertes auftreten, wenn Antazida, einschließlich gepufferter Arzneimittel, zusammen mit Atazanavir eingenommen werden.	Atazanavir sollte zwei Stunden vor oder eine Stunde nach Antazida oder gepufferten Arzneimitteln eingenommen werden.
ALPHA-1 -ADRENOREZEPTOE	I-ANTAGONIST
Alfuzosin	Möglicherweise erhöhte Alfuzosinkonzentrationen, die zu Hypotonie führen können. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist die CYP3A4-Hemmung durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung von Alfuzosin mit Atazanavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ANTIKOAGULANTIEN
Warfarin	Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir kann zu einer Zunahme oder Abnahme der Warfarin-Konzentrationen führen.	Es wird empfohlen, dass die International Normalised Ratio (INR) während der Behandlung mit Atazanavir, besonders zu Therapiebeginn, sorgfältig überwacht wird.
ANTIEPILEPTIKA
Carbamazepin	Atazanavir kann aufgrund von CYP3A4-Inhibition die Plasmaspiegel von Carbamazepin erhöhen. Aufgrund der Enzyminduzierenden Wirkung von Carbamazepin kann eine Verringerung der Atazanavir-Exposition nicht ausgeschlossen werden.	Carbamazepin sollte in Kombination mit Atazanavir mit Vorsicht angewendet werden. Falls nötig, sind die CarbamazepinSerumkonzentrationen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen. Das virologische Ansprechen des Patienten sollte engmaschig überwacht werden.
Phenytoin, Phenobarbital	Ritonavir kann aufgrund von CYP2C9- und CYP2C19-Induktion die Plasmaspiegel von Phenytoin und/oder Phenobarbital senken. Aufgrund der Enzyminduzierenden Wirkung von	Phenobarbital und Phenytoin sollten in Kombination mit Atazanavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Wenn Atazanavir/Ritonavir

	Phenytoin/Phenobarbital kann eine Verringerung der Atazanavir-Exposition nicht ausgeschlossen werden.	zusammen mit Phenytoin oder Phenobarbital angewendet wird, kann eine Dosisanpassung von Phenytoin oder Phenobarbital erforderlich sein. Das virologische Ansprechen des Patienten sollte engmaschig überwacht werden.
Lamotrigin	Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin mit Atazanavir/Ritonavir kann aufgrund einer UGT1A4-Induktion die Lamotrigin- Plasmakonzentrationen verringern.	Lamotrigin sollte in Kombination mit Atazanavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Falls nötig, sind die Lamotrigin-Konzentrationen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen.
ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPRESSIVA
Antineoplastische Mittel
Irinotecan	Atazanavir hemmt die UGT und kann Auswirkungen auf den Metabolismus von Irinotecan haben, was zu einer erhöhten Irinotecan-Toxizität führen kann.	Wenn Atazanavir zusammen mit Irinotecan angewendet wird, sollten die Patienten engmaschig auf mit Irinotecan assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.
Immunsuppressiva
Cyclosporin Tacrolimus Sirolimus	Die Konzentrationen dieser Immunsuppressiva können bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir aufgrund der Hemmung von CYP3A4 erhöht sein.	Eine engmaschigere Überwachung der therapeutischen Konzentrationen dieser Arzneimittel wird bis zur Stabilisierung der Plasmaspiegel empfohlen.
KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE
Antiarrhythmika
Amiodaron, Lidocain (systemisch), Chinidin	Die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika können bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir erhöht sein. Der Wechselwirkungsmechanismus von Amiodaron oder Lidocain (systemisch) und Atazanavir beruht auf der Hemmung von CYP3A. Chinidin hat eine geringe therapeutische Breite und ist aufgrund der möglichen Hemmung von CYP3A durch Atazanavir kontraindiziert.	Vorsicht ist geboten und es wird, sofern möglich, eine Überwachung der therapeutischen Konzentration empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Chinidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Calciumkanalblocker
Bepridil	Atazanavir darf nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben.	Die gleichzeitige Anwendung mit Bepridil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Diltiazem 180 mg einmal	Diltiazem AUC |125% (|109%	Eine anfängliche Dosisreduktion

täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich)	t141%) Diltiazem Cmax |98% (|78% |119%) Diltiazem Cmm !142% (1114% |173%) Desacetyl-Diltiazem AUC |165% (t145% |187%) Desacetyl-Diltiazem Cmax |172% (1144% |203%) Desacetyl-Diltiazem Cmin |121% (|102% |142%) Es wurde keine signifikante Auswirkung auf Atazanavir-Konzentrationen beobachtet. Im Vergleich zu Atazanavir allein war ein erhöhtes maximales PR-Intervall zu beobachten. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Atazanavir/Ritonavir wurde nicht untersucht. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Diltiazem und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4.	von Diltiazem um 50 % mit nachfolgender Dosistitration nach Bedarf und unter EKG-Überwachung wird empfohlen.
Verapamil	Serumkonzentrationen von Verapamil können durch Atazanavir aufgrund der Hemmung von CYP3A4 erhöht sein.	Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Atazanavir ist Vorsicht geboten.
KORTIKOSTEROIDE
Fluticasonpropionat 50 pg intranasal viermal täglich über 7 Tage angewendet (Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal täglich)	Die Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat stiegen signifikant an, während die endogenen Kortisonspiegel um etwa 86 % sanken (90 % Konfidenzintervall 82-89 %). Deutlichere Auswirkungen sind möglicherweise nach Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische kortikosteroide Wirkungen einschließlich Cushing-Syndrom und Suppression der Nebennierenfunktion wurden bei Patienten berichtet, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal angewendetem Fluticasonpropionat erhielten. Diese könnten ebenso bei anderen Kortikosteroiden (z. B. Budesonid) auftreten, die über P450 3A metabolisiert werden. Die Auswirkungen einer hohen systemischen FluticasonExposition auf den Ritonavir-	Eine gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit diesen Glukokortikoiden wird nicht empfohlen, es sei denn der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt die Risiken systemischer kortikosteroider Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Reduktion der Kortikosteroiddosis zusammen mit einer engmaschigen Überwachung der lokalen und systemischen Wirkungen sollte in Betracht gezogen werden, oder es sollte ein Wechsel auf ein Glukokortikoid, das kein Substrat von CYP3A4 darstellt (z. B. Beclometason), erwogen werden. Darüber hinaus muss möglicherweise im Falle eines Absetzens der Glukokortikoide eine schrittweise Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum erfolgen.

	Plasmaspiegel sind bisher unbekannt. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4.
EREKTILE DYSFUNKTION
PDE5-Inhibitoren
Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil	Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil werden durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kann zu einer erhöhten Konzentration des PDE5-Inhibitors und einem vermehrten Auftreten von mit PDE5-Inhibitoren assoziierten Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus, führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4.	Patienten müssen vor diesen möglichen Nebenwirkungen gewarnt werden, wenn sie PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zusammen mit Atazanavir anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Siehe auch PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE in dieser Tabelle für zusätzliche Information zur gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit Sildenafil.
PFLANZLICHE HEILMITTEL
Johanniskraut (Hypericum perforatum)	Es ist zu erwarten, dass eine gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut mit Atazanavir zu einer signifikanten Reduktion der Plasmaspiegel von Atazanavir führen kann. Dieser Effekt kann durch Induktion von CYP3A4 hervorgerufen werden. Es besteht das Risiko eines Therapieversagens sowie einer Resistenzentwicklung (siehe Abschnitt 4.3).	Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir zusammen mit Präparaten, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert.
HORMONELLE KONTRAZEPT	1TVA
Ethinylestradiol 25 gg + Norgestimat (Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Ethinylestradiol AUC [19% ([25% [13%) Ethinylestradiol Cmax [16% ([26% [5%) Ethinylestradiol Cmin [37% ([45% [29%) Norgestimat AUC |85% (|67% |105%) Norgestimat Cmax |68% (|51% |88%) Norgestimat Cmin |102% (|77% |131%) Während die Konzentration von Ethinylestradiol durch die Einnahme von Atazanavir allein erhöht wurde (aufgrund der Hemmung von sowohl UGT als auch CYP3A4), war der Nettoeffekt von Atazanavir/Ritonavir eine Senkung	Bei gleichzeitiger Anwendung eines oralen Kontrazeptivums mit Atazanavir/Ritonavir wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptivum mindestens 30 gg Ethinylestradiol enthalten sollte. Die Patientin sollte auf die strikte Einhaltung des Dosierungsschemas für das Kontrazeptivum hingewiesen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat enthalten, wurde nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden. Eine andere zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung sollte in Betracht gezogen werden.

Ethinylestradiol 35 pg + Norethisteron (Atazanavir 400 mg einmal täglich)	des Ethinylestradiolspiegels aufgrund der induzierenden Wirkung von Ritonavir. Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z. B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch möglicherweise die Compliance beeinflussen. Ethinylestradiol AUC |48% (|31% |68%) Ethinylestradiol Cmax |15% (|1% T32%) Ethinylestradiol Cmin |91% (|57% t133%) Norethisteron AUC |110% (|68% |162%) Norethisteron Cmax |67% (|42% |196%) Norethisteron Cmin |262% (1157% |409%) Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z. B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch möglicherweise die Compliance beeinflussen.
LIPIDSENKENDE WIRKSTOF]	FE
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Simvastatin Lovastatin	Der Metabolismus von Simvastatin und Lovastatin ist stark abhängig von CYP3A4, eine gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kann zu erhöhten Konzentrationen führen.	Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin oder Lovastatin mit Atazanavir ist kontraindiziert aufgrund eines erhöhten Risikos für Myopathien einschließlich Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.3).
Atorvastatin	Das Risiko für Myopathien einschließlich Rhabdomyolyse kann auch erhöht sein in Kombination mit Atorvastatin, das ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert wird.	Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit Atazanavir wird nicht empfohlen. Wenn die Anwendung von Atorvastatin unbedingt erforderlich ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin bei engmaschigen Sicherheitskontrollen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Pravastatin Fluvastatin	Auch wenn es nicht untersucht wurde, besteht die Möglichkeit einer Erhöhung der Pravastatin-	Bei gleichzeitiger Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin und Atorvastatin/Ritonavir ist

	oder Fluvastatin-Exposition, wenn diese zusammen mit Proteaseinhibitoren angewendet werden. Pravastatin wird nicht durch CYP3A4 metabolisiert. Fluvastatin wird teilweise durch CYP2C9 metabolisiert.	Vorsicht geboten.
BETA-AGONISTEN ZUR INHALATION
Salmeterol	Die gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kann zu erhöhten Konzentrationen von Salmeterol und vermehrtem Auftreten von mit Salmeterol assoziierten Nebenwirkungen führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
OPIOIDE
Buprenorphin, einmal täglich, stabile Erhaltungsdosis (Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Buprenorphin AUC |67% Buprenorphin Cmax |37% Buprenorphin Cmin /\69% Norbuprenorphin AUC |105% Norbuprenorphin Cmax |61% Norbuprenorphin Cmin |101% Der Wechselwirkungsmechanismus ist CYP3A4- und UGT1A1-Hemmung. Die Konzentrationen von Atazanavir (wenn es mit Ritonavir gegeben wurde) waren nicht signifikant beeinträchtigt.	Bei gemeinsamer Anwendung mit Atazanavir mit Ritonavir ist eine klinische Überwachung bezüglich Sedierung und kognitiver Effekte angezeigt. Eine Reduktion der Buprenorphindosis kann in Betracht gezogen werden.
Methadon, stabile Erhaltungsdosis (Atazanavir 400 mg einmal täglich)	Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Methadonkonzentrationen beobachtet. Da eine niedrige Dosis Ritonavir (100 mg zweimal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Methadonkonzentrationen hatte, wird auf Grundlage dieser Daten keine Wechselwirkung erwartet, wenn Methadon zusammen mit Atazanavir und Ritonavir angewendet wird.	Es ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Methadon zusammen mit Atazanavir angewendet wird.
PULMONALE ARTERIELLE H	YPERTONIE
PDE5-Inhibitoren
Sildenafil	Die gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kann zu erhöhten Konzentrationen des PDE5-Inhibitors und vermehrtem Auftreten von mit PDE5-Inhibitoren assoziierten	Für Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde für eine gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir keine sichere und wirksame Dosis ermittelt.

	Nebenwirkungen führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Sildenafil ist kontraindiziert, wenn es zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt wird (siehe Abschnitt 4.3).
SEDATIVA
Benzodiazepine
Midazolam Triazolam	Midazolam und Triazolam werden weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. Eine gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kann einen starken Konzentrationsanstieg dieser Benzodiazepine auslösen. Es wurde keine Arzneimittelwechselwirkungsstudi e hinsichtlich der gemeinsamen Anwendung von Atazanavir mit Benzodiazepinen durchgeführt. Durch Extrapolation von Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren werden deutlich höhere Plasmakonzentrationen erwartet, wenn Midazolam oral angewendet wird. Daten zur gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam mit anderen Proteaseinhibitoren deuten auf einen möglichen 3- bis 4-fachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin.	Gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Triazolam oder oral angewendetem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), während bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir mit parenteral verabreichtem Midazolam Vorsicht geboten ist. Wenn Atazanavir gleichzeitig mit parenteralen Darreichungsformen von Midazolam angewendet wird, sollte dies auf einer Intensivstation oder in einer ähnlichen Umgebung erfolgen, in der eine engmaschige Überwachung und entsprechende medizinische Betreuung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung gewährleistet ist. Eine Dosisanpassung für Midazolam sollte erwogen werden, besonders wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4)

Es sind die gleichen Empfehlungen für Arzneimittelwechselwirkungen anzuwenden mit Ausnahme von:

•    Gleichzeitige Anwendung von Tenofovir, Boceprevir, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Protonenpumpeninhibitoren und Buprenorphin wird nicht empfohlen.

•    Gleichzeitige Anwendung von Famotidin wird nicht empfohlen, wenn allerdings notwendig, sollte Atazanavir ohne Ritonavir entweder 2 Stunden nach Famotidin oder 12 Stunden davor angewendet werden. Die Einzeldosis von Famotidin sollte 20 mg nicht überschreiten und als tägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden.

•    Folgendes ist zu beachten:

•    Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Atazanavirkonzentrationen beeinflussen

•    Gleichzeitige Anwendung von Fluticason und Atazanavir ohne Ritonavir kann die FluticasonKonzentrationen erhöhen relativ zur Gabe von Fluticason alleine

•    Wenn ein orales Kontrazeptivum gleichzeitig mit Atazanavir ohne Ritonavir angewendet wird, wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptiva nicht mehr als 30 pg Ethinylestradiol enthält

•    Es ist keine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atazanavir während der Schwangerschaft kann in Betracht gezogen werden, vorausgesetzt, dass der mögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

In der klinischen Studie AI424-182 wurde Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) zusammen mit Zidovudin/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten Trimesters angewendet.

Bei 6 von 20 (30 %) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg und bei 13 von 21 (62 %) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbilirubinämie vom Grad 3-4 auf. Es wurden keine Fälle von Laktatazidose in der klinischen Studie AI424-182 beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge untersucht, die eine antiretrovirale prophylaktische Therapie (welche kein Atazanavir enthielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten 6 Monate post partum einen negativen HIV-1-DNA-Test aufwiesen. Drei von 20 Säuglingen (15 %), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg behandelt wurden und vier von 20 Säuglingen (20 %), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg behandelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3-4. Es gab keine Hinweise auf einen pathologischen Ikterus und sechs von 40 Kindern in dieser Studie erhielten für maximal 4 Tage eine Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugeborenen berichtet.

Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokinetischer Daten siehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit Atazanavir während der Schwangerschaft die physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt und zum Kernikterus bei Neugeborenen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte eine zusätzliche Überwachung der Schwangeren erwogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Atazanavir oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Studien an Ratten ergaben, dass Atazanavir in die Milch übergeht. Als generelle Regel gilt die Empfehlung, dass zur Vermeidung der HIV-Übertragung HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen dürfen.

Fertilität

In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurde (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien mit Atazanavir zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die Atazanavir enthalten, über Benommenheit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Atazanavir in Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde in kontrollierten klinischen Studien mit 1.806 erwachsenen Patienten evaluiert, die einmal täglich 400 mg

Atazanavir (1.151 Patienten, 52 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 152 Wochen maximale Behandlungsdauer) oder einmal täglich 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir (655 Patienten,

96 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 108 Wochen maximale Behandlungsdauer) erhielten.

Die Nebenwirkungen waren konsistent zwischen den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, und den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, abgesehen davon, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bilirubinspiegel für Atazanavir mit Ritonavir häufiger berichtet wurden.

Unter den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich oder 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren die einzigen Nebenwirkungen jedweden Schweregrades, die sehr häufig und zumindest in einem möglichen Kausalzusammenhang mit Behandlungsschemata berichtet wurden, die Atazanavir und einen oder mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20 %), Durchfall (10 %) und Ikterus (13 %). Unter den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir erhielten, betrug die Häufigkeit eines Ikterus 19 %. Bei der Mehrzahl der Fälle wurde ein Ikterus innerhalb weniger Tage bis zu wenigen Monaten nach Behandlungsbeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

b. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die Bewertung der Nebenwirkungen von Atazanavir basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems:    gelegentlich: Überempfindlichkeit

gelegentlich: Diabetes^a, Hyperglykämie^a,b, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme,

Anorexie, gesteigerter Appetit

gelegentlich: Depressionen, Orientierungslosigkeit, Angst, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, anromale Träume

häufig: Kopfschmerzen;

gelegentlich: periphere Neuropathie, Synkope,

Amnesie, Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie

häufig: Ikterus der Augen

gelegentlich: Torsade de pointes^a;

selten: QTc-Verlängerung^a, Ödem, Palpitation

Gefäßerkrankungen:    gelegentlich: Bluthochdruck

Erkrankungen der Atemwege, des    gelegentlich: Dyspnoe

Brustraums und Mediastinums:

Erkrankungen des    häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen,

Gastrointestinaltrakts:    Übelkeit, Dyspepsie;

gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes Abdomen, aphthöse Stomatitis, Blähungen, Mundtrockenheit

gelegentlich: Nierensteine^a, Hämaturie, Proteinurie, Pollakisurie; interstitielle Nephritis; selten: Nierenschmerzen

^a Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung, nicht jedoch in klinischen Studien mit Atazanavir beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die Atazanavir in randomisierten, kontrollierten und anderen verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n = 2.321).

^b Siehe Abschnitt c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei HlV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet.

Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie ist bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie), einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken), assoziiert worden.

Die antiretrovirale Kombinationstherapie ist mit Stoffwechselanomalien, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie assoziiert worden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Atazanavir berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertabweichungen

Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Regime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet als erhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87 % Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37 % (6 % Grad 4). Unter den vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 96 Wochen behandelt wurden, hatten 48 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4 (siehe Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei >2 % der Patienten, die Regime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten: erhöhte Kreatinkinase (7 %), erhöhte Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) (5 %), niedrige Neutrophilenzahl (5 %), erhöhte Aspartataminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3 %) und erhöhte Lipase (3 %).

Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3-4 ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3-4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

d.    Kinder und Jugendliche

Die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei Kindern im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren betrug in klinischen Studien 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer Block ersten Grades (23 %) als auch zweiten Grades (1 %) berichtet. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins (>2,6-fach ULN, Grad 3-4), die bei 45 % der Patienten auftrat.

e.    Andere spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion

Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Lebertransaminase-Werten bei Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiede bezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder der Transaminase-Erhöhungen während der Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Regimen von Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von Atazanavir sind begrenzt. Einzeldosen von bis zu 1.200 mg sind von gesunden Probanden ohne unerwünschte symptomatische Wirkungen eingenommen worden. Bei hohen Dosierungen, die zu einer starken Arzneimittel-Exposition führen, können Ikterus infolge einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie (ohne damit verbundene Veränderungen der Leberfunktionswerte) oder Verlängerungen des PR-Intervalls auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung einer Überdosierung mit Atazanavir sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen, des Elektrokardiogramms (EKG) und des klinischen Zustands des Patienten. Falls indiziert, sollte die Entfernung von nicht resorbiertem Atazanavir durch induziertes Erbrechen oder eine Magenspülung erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff helfen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Atazanavir. Da Atazanavir vornehmlich in der Leber metabolisiert wird und einer starken Proteinbindung unterliegt, wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE08

Wirkmechanismus: Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv das virusspezifische Processing der viralen gag-pol Proteine in HIV-1-infizierten Zellen und verhindert auf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro: Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität (einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Resistenz

Nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavir erhielten, ist die I50L-Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangieren vom 3,5- bis 29-fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs. In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die geboostertes Atazanavir erhielten, trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. Die N88S-Substitution wurde bei Patienten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Substitution zu einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutionen im Protease-Gen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S alleine nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

Tabelle 3 De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wochen)_

Häufigkeit	De-novo-PI-Substitution (n=26)a
>20%	keine
10-20%	keine

^a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA >400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ritonavir bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir behandelten Patienten mit virologischem Versagen trat eine M184I/V-Substitution auf.

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolate von Patienten, die als virologische Versager bezeichnet wurden unter einer Therapie, die entweder Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass sie eine Resistenz gegenüber Atazanavir entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30 %) den zuvor bei Therapie-naiven Patienten beschriebenen I50L-Phänotyp auf.

Tabelle 4. De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wochen)_

Häufigkeit	De-novo-PI-Substitution (n=35)a,b
>20%	M36, M46, I54, A71, V82
10-20%	L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

^a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA >400 Kopien/ml).

^b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir (Fold Change [FC]>5,2). Die FC-Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir gerichtet und spiegelt möglicherweise das Wiederauftreten einer archivierten Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir in der vorbehandelten Population aus Studie 045 wider.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation von majoren und minoren Resistenz-Mutationen, die zuvor als an der Proteasehemmer-Resistenzentstehung beteiligt beschrieben wurden.

Klinische Ergebnisse

Bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 138 ist eine internationale, randomisierte, offene, multizentrische, prospektive Studie mit nicht vorbehandelten Patienten, in der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) gegen Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg zweimal täglich) jeweils in Kombination mit der fixen Dosiskombination Tenofovir/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich) getestet wurde. Der Atazanavir/Ritonavir-Arm zeigte im Vergleich zu dem Lopinavir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare (nicht unterlegene) antivirale Wirksamkeit, beurteilt durch den Anteil der Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Tabelle 5).

Analysen von Daten über eine Behandlungsdauer von 96 Wochen zeigten eine dauerhafte antivirale Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5 Daten zur Wirksamkeit in Studie 138^a

Parameter	Atazanavir/Ritonavirb (300 mg/100 mg einmal täglich) n=440		Lopinavir/Ritonavirc (400 mg/100 mg zweimal täglich) n=443
	Woche 48	Woche 96	Woche 48	Woche 96
HIV-RNA <50 Kopien/m	, %
Alle Patientend	78	74	76	68
Differenzschätzung		Woche 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
[95% KI]d		Woche 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Per-Protocol-Analysee	86	91	89	89
	(n=392f)	(n=352)	(n=372)	(n=331)
Differenzschätzunge		Woche 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% KI]		Woche 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV-RNA <50 Kopien/m	, %; nach Ausgangswertd

810 Zellen/mm³) und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war 4,94 log₁₀ Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log₁₀ Kopien/ml).

^b Atazanavir/r mit Tenofovir/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). ^c Lopinavir/r mit Tenofovir/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). ^d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als „Versagen” betrachtet wurden.

^e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen vom Prüfplan sind ausgeschlossen. ^f Anzahl der auswertbaren Patienten.

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4)

Studie 136 (INDUMA)

In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie nach einer 26- bis 30-wöchigen Induktionsphase mit Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich und zwei NRTIs hatte nicht geboostertes Atazanavir 400 mg einmal täglich und zwei NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen Erhaltungsphase (n=87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs (n=85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertet durch den Anteil an Patienten mit HIV-RNA< 50 Kopien/ml: 78 % der Patienten auf ungeboostertem Atazanavir und zwei NRTIs verglichen mit 75 % auf Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs.

11 Patienten (13 %) in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 6 (7 %) in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 2 in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen Wert von HIV-RNA > 500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und bei 1 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir gefunden.

In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir). In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir gab es weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zu der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir (18 bzw.

28 Patienten).

Bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 045 ist eine randomisierte, multizentrische Studie, in der Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) und Atazanavir/Saquinavir (400/1.200 mg einmal täglich) mit Lopinavir + Ritonavir (400/100 mg fixe Dosiskombination zweimal täglich), jeweils in Kombination mit Tenofovir (siehe Abschnitte 4.5 und

4.8) und einem NRTI bei Patienten verglichen wurde, bei denen virologisches Versagen unter zwei oder mehr früheren antiretroviralen Therapieregimen auftrat. In diesen Regimen mussten mindestens ein PI,

NRTI und NNRTI enthalten sein. Für die randomisierten Patienten lag die durchschnittliche Dauer der antiretroviralen Vorbehandlung mit PIs bei 138 Wochen, mit NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs bei 85 Wochen. Zu Studienbeginn erhielten 34 % der Patienten einen PI, und 60 % der Patienten erhielten einen NNRTI. 15 von 120 (13 %) Patienten im Behandlungsarm mit Atazanavir+ Ritonavir und 17 von 123 (14 %) Patienten im Behandlungsarm mit Lopinavir + Ritonavir zeigten vier oder mehr der PI-Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90. 32 % der Studienpatienten hatten einen viralen Stamm mit weniger als zwei NRTI-Substitutionen.

Der primäre Studienendpunkt bestand im zeitgemittelten Unterschied der Änderung der HIV-RNA gegenüber Studienbeginn, gemessen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48^a und in Woche 96 (Studie 045)

Parameter	ATV/rb (300 mg/100 mg einmal täglich) n=120		LPV/rc (400 mg/100 mg zweimal täglich) n=123		Zeitgemittelter Unterschied ATV/r-LPV/r [97,5% KId]
	Woche 48	Woche 96	Woche 48	Woche 96	Woche 48	Woche 96
HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml
Alle Patienten	-1,93 (n=90 e)	-2,29 (n=64)	-1,87 (n=99)	-2,08 (n=65)	0,13 [-0,12, 0,39]	0,14 [-0,13, 0,41]
HIV-RNA <50 Kopien/ml, %f (Responder/auswertbar)
Alle Patienten	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	na	na
HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn* g % (Responder/auswertbar)
0-2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	na	na
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	na	na
> 4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	na	na
Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3
Alle Patienten	110 (n=83)	122(n=60)	121(n=94)	154(n=60)	na	na

^a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm³ (Bereich: 14 bis

1.543 Zellen/mm³) und der mittlere Plasma-HTV-1-RNA-Level betrug 4,4 log₁₀ Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis

5,88 logio Kopien/ml).

^b ATV/r mit Tenofovir/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). ^c LPV/r mit Tenofovir/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). ^d Konfidenzintervall. ^e Anzahl der auswertbaren Patienten.

^d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als „Versagen” betrachtet wurden. LPV/r-Responder, die die Therapie vor Woche 96 beendet haben, sind von der 96-Wochen-Analyse ausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53 % bzw. 43 % im ATV/r-Arm und 54 % bzw. 46 % im LPV/r-Arm.

^g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr) zu Studienbeginn. na = Nicht zutreffend.

Über einen Behandlungszeitraum von 48 Wochen waren die durchschnittlichen Veränderungen der HIV-RNA-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden (zeitgemittelter Unterschied von 0,11; 97,5% Konfidenzintervall [-0,15; 0,36]). In der „As-treated”-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 55 % (40 %), bzw. bei 56 % (46 %) im Lopinavir + Ritonavir-Arm.

Basierend auf den beobachteten Fällen („Observed cases“-Analysemethode) im Behandlungszeitraum von 96 Wochen erfüllten die durchschnittlichen HIV-RNA-Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für Nicht-Unterlegenheit. Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden. In der „As-treated”-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA<400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 84 % (72 %), bzw. bei 82 % (72 %) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der 96-Wochen-Analyse insgesamt 48 % der Patienten in der Studie verblieben waren.

Es zeigte sich, dass Atazanavir + Saquinavir gegenüber Lopinavir und Ritonavir unterlegen ist.

Kinder und Jugendliche

Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atazanavir basiert auf Daten der multizentrischen, offenen klinischen Studie PACTG 1020A, die bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie 182 Kinder (81 antiretroviral-naiv und 101 antiretroviral-vorbehandelt) einmal täglich Atazanavir (Kapsel- oder Pulverformulierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombination mit zwei NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, die Anwendung von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Kindern unter 6 Jahren zu befürworten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, die Atazanavir Kapseln mit Ritonavir erhalten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. Bei therapienaiven Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 344 Zellen/mm³ (Bereich: 2 bis 800 Zellen/mm³) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,67 log₁₀ Kopien/ml (Bereich: 3,70 bis 5,00 logi₀ Kopien/ml). Bei vorbehandelten Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 522 Zellen/mm³ (Bereich: 100 bis 1.157 Zellen/mm³) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,09 log₁₀ Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis 5,00 log₁₀ Kopien/ml).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahre alt) in Woche 48 (Studie PACTG 1020A)_

Parameter	therapienaiv Atazanavir Kap seln/Riton avir (300 mg/100 mg einmal täglich) n=16	vorbehandelt Atazanavir Kapseln/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) n=25
HIV-RNA <50 Kopien/ml, % a
Alle Patienten	81(13/16)	24 (6/25)
HIV-RNA <400 Kopien/ml, % a
Alle Patienten	88(14/16)	32 (8/25)
Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3
Alle Patienten	293 (n=14b)	229 (n=14b)
HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginnc %
(Responder/auswertbard)
0-2	na	27 (4/15)
3	na	-
>4	na	0 (0/3)

^a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als „Versagen” betrachtet wurden. ^b Anzahl der auswertbaren Patienten.

^c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

^d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn. na = Nicht zutreffend.

Es liegen nur sehr begrenzte Daten zu Kindern vor. Die verfügbaren Daten lassen darauf schließen, dass Atazanavir in Kombination mit Ritonavir bei vorbehandelten Kindern möglicherweise auch bei sehr wenigen (<3) PI-Mutationen nicht wirksam ist.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Atazanavir Hartkapseln eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung der Infektion mit dem Immundefizienzvirus (HIV-1) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei HIV-infizierten Patienten untersucht; zwischen den beiden Gruppen wurden signifikante Unterschiede beobachtet. Die Pharmakokinetik von Atazanavir zeigt eine nicht-lineare Disposition.

Resorption: bei HIV-infizierten Patienten (n=33, kombinierte Studien) ergab eine multiple Dosierung mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir, Cmax von 4.466 (42 %) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa

2,5 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmm und AUC von Atazanavir lag bei 654 (76 %) ng/ml bzw. 44.185 (51 %) ng^h/ml.

Bei HIV-infizierten Patienten (n=13) ergab multiple Dosierung von Atazanavir 400 mg (ohne Ritonavir) einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir Cmax von 2298 (71) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,0 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmm und AUC von Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. 14.874 (91) ng^h/ml.

Einfluss von Nahrung: Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir und Ritonavir mit einer Mahlzeit optimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir. Die gleichzeitige Einnahme einer einzelnen Dosis von 300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir mit einer leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der AUC von 33 % und einen Anstieg von 40 % der Cmax und der 24-Stunden-Konzentration von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit zeigte keinen Einfluss auf die AUC von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme, die Cmax lag innerhalb eines Bereichs von 11 % der Nüchtern-Werte. Die 24-Stunden-Konzentration war nach einer fettreichen Mahlzeit aufgrund verzögerter Resorption um ungefähr 33 % erhöht; die mittlere Tmax stieg von 2,0 auf 5,0 Stunden an. Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir entweder zu einer leichten Mahlzeit oder zu einer fettreichen Mahlzeit senkte den Variationskoeffizienten von AUC und Cmax um etwa 25 % im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist Atazanavir zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung: Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100-10.000 ng/ml zu rund 86 % an menschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an Alpha-1-saures Glycoprotein (AAG) und an Albumin (89 % bzw. 86 % bei 1.000 ng/ml). In einer Mehrfachdosis-Studie mit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglich zusammen mit einer leichten Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in Liquor und Samen.

Stoffwechsel: Studien am Menschen und in-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Atazanavir hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym zu oxygenierten Metaboliten verstoffwechselt wird. Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind die N-Dealkylierung und die Hydrolyse. Im

Blutkreislauf wurden zwei Metaboliten von Atazanavir ohne Aktivität gegen HIV gefunden. Keiner der beiden Metaboliten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität.

Elimination: Nach einer Einzeldosis von 400 mg ^14C-Atazanavir wurden 79 % bzw. 13 % der gesamten Radioaktivität in den Faeces bzw. im Urin wieder gefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zu ungefähr 20 % beziehungsweise 7 % der eingenommenen Dosis in den Faeces bzw. im Urin. Nach 2-wöchiger Einnahme von 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedene durchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7 %. Bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n = 33, kombinierte Studien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines Dosierungsintervalls von Atazanavir 12 Stunden im Steady-State nach Einnahme von 300 mg täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung von unverändertem Atazanavir ca. 7 % der genommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde nach Mehrfachgabe von 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (n = 20), einschließlich Dialyse-Patienten. Trotz einiger Einschränkungen (z. B. dass die Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs nicht untersucht wurde), deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialyse-Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30 % bis 50 % verringert werden. Der Mechanismus für diesen Rückgang ist unbekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child-Pugh-Klasse C) nach einer 400-mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere AUC(0-«>) war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um 42 % höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 12,1 Stunden verglichen mit 6,4 Stunden bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zusammen mit Ritonavir wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazanavirkonzentration mit oder ohne Ritonavir bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Alter/Geschlecht: Eine Pharmakokinetikstudie zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es ergaben sich keine alters- oder geschlechtsbedingten klinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit: Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien der Phase II zeigte keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Schwangerschaft:

Pharmakokinetische Daten von HIV-infizierten schwangeren Frauen, die Atazanavir Kapseln zusammen mit Ritonavir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-State-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infizierten _schwangeren Frauen nach einer Mahlzeit_

	Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg
Pharmakokinetische	2. Trimester	3. Trimester	post partuma
Parameter	(n=9)	(n=20)	(n=36)
Cmax ng/ml	3.729,09	3.291,46	5.649,10
Geometrisches Mittel (CV%)	(39)	(48)	(31)
AUC ng^h/ml	34.399,1	3.4251,5	60.532,7

Geometrisches Mittel (CV%)	(37)	(43)	(33)
Cmin ng/mlb	663,78	668,48	1.420,64
Geometrisches Mittel	(36)	(50)	(47)
(CV%)

^a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4-12 Wochen) waren ungefähr 26-40 % höher als die historisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die Minimal-Atazanavir-Plasmakonzentrationen post partum waren ungefähr zweimal höher verglichen mit historisch beobachteten Werten bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten. ^b C_min ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Atazanavir bei Kindern ist im Vergleich zu Erwachsenen durch eine höhere Resorptionsrate gekennzeichnet. Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nach Körpergewicht, einen leichten Trend hin zu einer höheren Clearance. Als Ergebnis daraus werden größere Quotienten zwischen Maximal- und Minimalwerten beobachtet. Es ist zu erwarten, dass die mittleren geometrischen AUC-Werte von Kindern bei empfohlener Dosierung ähnlich derer von Erwachsenen sind, mit einem höheren geometrischen Mittelwert der Cmax (13-17 %) und einem niedrigeren geometrischen Mittelwert der Cmin (bis zu 30 %) im Vergleich zu Erwachsenen. Bei jüngeren Kindern ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter höher.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt wurden, beschränkten sich die Atazanavir-bedingten Befunde hauptsächlich auf die Leber. Sie umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen, Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen (männlich), Ratten und Hunden bei Dosen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestens genauso hoch wie bei Menschen, die die empfohlene tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Bei weiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Einzelzellnekrosen verursachten, 12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich erhielten. Serum-Cholesterin und Blutglucose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

Der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) wurde bei in vitro Tests um 15 % gehemmt bei einer Atazanavir-Konzentration (30 pM), die dem 30-fachen der freien Wirkstoffkonzentration von Cmax beim Menschen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen steigerten die Dauer des Aktionspotentials (ADP90) in einer Studie an Purkinje-Fasern (Kaninchen) um 13 %. Veränderungen des Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls, Verlängerung des QT-Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen, zweiwöchigen oralen Toxizitätsstudie beobachtet, die an Hunden durchgeführt wurde. Darauf folgende orale Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Potenzielle kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potenzial für eine PR-Verlängerung sollte in Fällen von Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen wurden in maternaltoxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten und sterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die 2- und 4-fach über der höchsten Dosis lagen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstudie gegeben wurde. In Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir in maternaltoxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternaltoxischen Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mg einmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu Chromosomen-Aberrationen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA-Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die über diejenigen hinausgingen, die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Mäusen beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome bei weiblichen Mäusen ist wahrscheinlich Folge der, in Form von Einzelzellnekrosen, auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.

In einer in vitro Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung, was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Crospovidon Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Atazanavir-ratiopharm® 150/200 mg Hartkapseln Kapselhülle:

Gelatine

Indigocarmin

Titandioxid

Atazanavir-ratiopharm® 300 mg Hartkapseln Kapselhülle:

Gelatine

Indigocarmin

Titandioxid

Eisen(III)-oxid

Eisen(III)-oxidhydrat

Drucktinte:

Schellack

Eisen(II,III)-oxid

Propylenglycol

Konzentrierte Ammoniaklösung

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Al/PVC - Aluminiumblisterpackungen Atazanavir-ratiopharm® 150/200 mg Hartkapseln Packungsgröße mit 60 und 60 x 1 Hartkapseln.

Atazanavir-ratiopharm® 300 mg Hartkapseln Packungsgröße mit 30, 30 x 1, 60 und 90 Hartkapseln.

Weiße HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen Atazanavir-ratiopharm® 150/200 mg Hartkapseln Packungsgröße mit 60 Hartkapseln.

Atazanavir-ratiopharm® 300 mg Hartkapseln Packungsgröße mit 30 und 3 x 30 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Atazanavir-ratiopharm® 150 mg Hartkapseln

92171.00. 00

Atazanavir-ratiopharm® 200 mg Hartkapseln

92172.00. 00

Atazanavir-ratiopharm® 300 mg Hartkapseln

92173.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

4. Dezember 2015

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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