Atenativ
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Atenativ 500/1000 I.E.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Antithrombin III vom Menschen
Atenativ ist erhältlich als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung und enthält pro Durchstechflasche 500 I.E. bzw. 1000 I.E. Antithrombin III vom Menschen.
Das Konzentrat enthält ca. 50 I.E./ml Antithrombin III vom Menschen, wenn es in 10 ml bzw. 20 ml Wasser für Injektionszwecke (Ph. Eur.) aufgelöst worden ist.
Die Bestimmung der Aktivität (I.E.) wird mittels der chromogenen Methode gemäß Europäischem Arzneibuch durchgeführt. Die spezifische Aktivität von Atenativ beträgt ca. 2,8 I.E./mg Protein.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
Atenativ ist ein gefriergetrocknetes Pulver oder leicht körnige Masse mit einer weißen oder schwach gelblichen Färbung. Das Lösungsmittel ist Wasser für Injektionszwecke.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
- Substitutionsbehandlung bei erblich bedingtem Antithrombin III-Mangel, zur Thromboembolieprophylaxe bei operativen Eingriffen, Schwangerschaft und Geburt, zur therapeutischen Behandlung bei Thromboembolie und Verbrauchskoagulopathie.
- Bei erworbenem Antithrombin III-Mangel, zur Prophylaxe oder Therapie.
- Verminderte Antithrombin III-Synthese und disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) wie z.B. bei
- gastrointestinalen Blutungen bei Leberzirrhose und
- geplanter Gabe von Prothrombinkomplexkonzentraten.
- Verbrauchskoagulopathie (DIC) wie z.B. bei Sepsis oder Fruchtwasserembolie.
- Hämodialyse.
- Plasmapherese.
Dosierung
Kinder und Jugendliche Es liegen keine Daten vor.
Die Therapie sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit Antithrombin III-Mangel erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
Bei angeborenem Antithrombin III-Mangel sollte die Dosierung individuell für jeden Patienten unter Berücksichtigung seiner Familiengeschichte hinsichtlich thromboembolischer Episoden, der gegenwärtigen klinischen Begleitumstände und der Laborergebnisse erfolgen.
Die Dosierung und Dauer der Substitutionsbehandlung bei erworbenem Mangel hängen vom Antithrombin III-Plasmaspiegel, von Anzeichen erhöhten Verbrauchs, der zu Grunde liegenden Erkrankung und der Schwere der klinischen Symptome ab. Die Dosierung ist individuell abhängig basierend auf den Laborwerten und der medizinischen Beurteilung durch den Arzt.
Die Menge der verabreichten Antithrombin III-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die vom aktuellen WHO Standard für Antithrombin III-Produkte abgeleitet sind. Die Antithrombin III-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zu normalem menschlichem Plasma) oder in Internationalen Einheiten (relativ zum internationalen Standard für Antithrombin III im Plasma) angegeben.
Eine Antithrombin III-Einheit entspricht der Menge Antithrombin III, die sich in 1 ml normalem menschlichem Plasma befindet. Diese Konzentration wird als 100% festgelegt. Eine I.E. Antithrombin III/kg Körpergewicht erhöht den Antithrombin III-Spiegel um ca. 1%.
Die erforderliche Dosis wird gemäß der folgenden Formel berechnet:
Anzahl Einheiten (Dosis) = Körpergewicht (kg) x (Zielwert — tatsächliche Antithrombin III Aktivität (%)).
Die initiale Antithrombin III-Aktivität hängt von der jeweiligen klinischen Situation ab. Die Dosierung ist so zu wählen, dass die Ziel-Antithrombin-Aktivität erreicht wird und ein wirksamer Spiegel beibehalten werden kann. Die Dosis soll nach der Bestimmung der Antithrombin III-Aktivität definiert werden. Diese sollte bis zur Stabilisierung des Patienten zweimal täglich bestimmt werden, danach täglich und immer vor der nächsten Infusion. Die Korrektur der Dosierung soll sowohl den erhöhten Antithrombin Umsatz als auch den klinischen Verlauf berücksichtigen. Die Antithrombin III-Aktivität soll für die Dauer der Behandlung über 80% gehalten werden, solange die klinische Situation keine anderen Antithrombin III-Spiegel erfordert.
Die übliche Anfangsdosierung bei angeborenem Antithrombin III-Mangel liegt bei 30 bis 50 I.E./kg KG.
Danach sollte die Dosis und Häufigkeit sowie die Dauer der Behandlung an die Laborwerte und die klinische Situation angepasst werden.
Das Pulver wird im beigepackten Lösungsmittel aufgelöst und die Lösung langsam intravenös verabreicht. Die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 I.E./min. Sie sollte 100 I.E./min nicht überschreiten. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Aufgrund von Erfahrungen aus klinischen Prüfungen kann die Anwendung von Antithrombin III zur Behandlung von IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) bei Frühgeborenen nicht empfohlen werden.
Wie bei allen intravenös zu verabreichenden Proteinpräparaten sind allergische Reaktionen möglich. Die Patienten müssen während der Infusion auf alle Symptome überwacht und sorgfältig beobachtet werden. Sie sollten über frühe Anzeichen allergischer Reaktionen informiert werden, wie z.B. Quaddeln, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, keuchende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie. Falls diese Symptome nach der Behandlung auftreten, sollen sie sofort ihren Arzt informieren.
Im Falle eines anaphylaktischen Schocks sollten die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schocktherapie beachtet werden.
Zu den Standardmaßnahmen zur Verhinderung von Infektionen infolge der Verwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Medikamenten zählen die Auswahl der Spender, Untersuchung der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie wirksame Produktionsschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren. Dennoch kann bei der Verabreichung von Medikamenten, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit von Infektionskrankheiten durch die Übertragung von Infektionserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Krankheitserreger.
Die ergriffenen Maßnahmen gelten als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV und gegen das nicht-umhüllte Virus HAV.
Die Maßnahmen können bei nicht-umhüllten Viren wie Parvovirus B19 von begrenzter Wirksamkeit sein.
Parvovirus B19-Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fetale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) haben.
Bei Patienten, die regelmäßig/wiederholt Präparate aus menschlichem Plasma erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und B empfohlen.
Es wird auf die Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.
Klinische und biologische Überwachung bei gleichzeitiger Anwendung von Antithrombin III und Heparin:
- zur Anpassung der Heparin-Dosis und zur Vermeidung von Hypokoagulabilität sollten regelmäßig der Grad der Antikoagulation (APPT, und im gegebenen Falle Anti-FXa-Aktivität) kontrolliert werden; die Kontrollen sollten in engen zeitlichen Abständen und vor allem in den ersten Minuten/Stunden nach der ersten Antithrombin III-Anwendung erfolgen.
- tägliche Messung des Antithrombin III-Spiegels zur Anpassung der individuellen Dosis, da bei einer verlängerten Behandlung mit unfraktioniertem Heparin das Risiko einer Senkung des Antithrombin III-Spiegels besteht.
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 1,5 mmol (36 mg) Natrium pro Flasche Atenativ 500 und bis zu 3,1 mmol (72 mg) Natrium pro Flasche Atenativ 1000. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die auf eine natriumarme Ernährung achten müssen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Heparin: Eine Antithrombin III-Substitution bei gleichzeitiger Verabreichung von Heparin in therapeutischen Dosen erhöht das Risiko von Blutungen.
Die Wirkung von Atenativ wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Heparin verstärkt. Die Halbwertzeit von Antithrombin III kann sich bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Heparin aufgrund eines beschleunigten Umsatzes von Antithrombin III stark reduzieren. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung von Heparin und Antithrombin III an Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko klinisch und biologisch überwacht werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Die Erfahrung zur Sicherheit des Einsatzes von menschlichen Antithrombin III-Produkten während der Schwangerschaft ist begrenzt. Atenativ sollte nur dann bei schwangeren und stillenden Frauen mit Antithrombin III-Mangel angewandt werden, wenn eine eindeutige Indikation gegeben ist. Dabei ist zu beachten, dass für diese Patientinnen während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko von thromboembolischen Episoden besteht.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Hinweise darauf, dass Atenativ die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der einzelnen Nebenwirkungen wurde anhand folgender Kriterien bestimmt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000).
Hypersensibilität oder allergische Reaktionen (einschließlich Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionseinstichstelle, Schüttelfrost, Rötungen, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, niedriger Blutdruck, Antriebslosigkeit, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, keuchende Atmung) wurden selten in Verbindung mit der Anwendung von Antithrombin III-Konzentraten beobachtet. Sie können sich in seltenen Einzelfällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln. In seltenen Fällen wurde Fieber beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzuzeigen.
Informationen zum Infektionsrisiko siehe Abschnitt 4.4
4.9 Überdosierung
Es wurden keine Symptome einer Überdosierung mit Antithrombin III berichtet.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe ATC-Code: B01AB02
Antithrombin III, ein 58kD, 432 Aminosäuren großes Glykoprotein, gehört zu den Serin-Proteasen-Inhibitoren und ist einer der wichtigsten natürlichen Blutgerinnungshemmer. Die am stärksten gehemmten Faktoren sind Thrombin und der Faktor Xa, jedoch auch Faktoren der Kontaktaktivierung, des intrinsischen Systems und der Faktor VIIa/Gewebefaktorkomplex. Die Antithrombin III-Aktivität wird durch Heparin in großem Maße verstärkt und die blutgerinnungshemmende Wirkung von Heparin ist abhängig von der Anwesenheit von Antithrombin III.
Antithrombin III hat zwei für seine Funktion wichtige Domänen. Die erste Domäne beinhaltet das reaktive Zentrum mit einer Bindungsstelle für Proteasen wie Thrombin (zur Komplexbildung). Die zweite Domäne bindet Glycosaminoglykan und ist verantwortlich für die Interaktion mit Heparin und ähnlichen Substanzen, welche die Thrombinhemmung beschleunigen. Die Gerinnungshemmer-Enzym-Komplexe werden vom retikuloendothelialen System abgebaut.
Die Antithrombin III-Aktivität beträgt bei Erwachsenen 80-120%, die Werte bei Neugeborenen betragen ca. 40-60%.
Es gibt einige kleinere Studien zur Verbrauchskoagulopathie (DIC), Sepsis, Präeklampsie, L-Asparaginase-Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie, venookklusiver Krankheit und zu Operationen mit Herz-Lungen-Maschinen, wo die Antithrombin III-Anwendung einen positiven Effekt auf die Koagulations-Parameter gezeigt hat. In diesen Fällen wurde kein Einfluss auf die Morbidität und die Sterblichkeit berichtet. In der als Kybersept-Studie bezeichneten Untersuchung, die mehr als 2300 Patienten mit Sepsis beinhaltete, gab es bei den mit Antithrombin III-Behandelten verglichen mit Placebo-Patienten keinen Unterschied in der Sterblichkeit.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Pharmakokinetische Studien ermittelten für Atenativ eine durchschnittliche Halbwertzeit von ca. 3 Tagen. Die Halbwertzeit kann bei gleichzeitiger Heparinbehandlung auf ca. 1,5 Tage sinken. Die Halbwertzeit kann sich bei akutem Verbrauch auf Stunden reduzieren.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxikologische Eigenschaften
Da es sich bei Atenativ um ein natürliches Produkt menschlichen Ursprungs handelt, wurden toxikologische Untersuchungen nicht durchgeführt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Albumin vom Menschen,
Natriumchlorid.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Atenativ darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Pulver und Lösungsmittel:
3 Jahre
Rekonstituierte Lösung:
12 Std. bei Raumtemperatur vor Gebrauch
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen für den Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Bei 2°C bis 8°C (Kühlschrank) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das verpackte Produkt kann bei Raumtemperatur (bis max. 25°C) maximal 1 Monat aufbewahrt werden. In diesem Fall läuft die Haltbarkeit des Produkts nach Ablauf eines Monats ab. Das neue Haltbarkeitsdatum muss außen auf dem Karton vermerkt werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Pulver in einer Durchstechflasche (Typ II Glas) mit einem Bromobutylstopfen;
Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ I Glas) mit einem Bromobutylstopfen.
1 Durchstechflasche mit Pulver zu 500 I.E. Antithrombin III 1 Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke
1 Durchstechflasche mit Pulver zu 1000 I.E. Antithrombin III 1 Durchstechflasche mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke
Möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen im Handel erhältlich.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Das gelöste Antithrombin III kann zur Infusion mit physiologischer 0,9 %iger Kochsalzlösung oder 5% Glucoselösung in Infusionsflaschen aus Glas oder Plastik gemischt werden.
Das Verfalldatum ist auf dem Behältnis und der Verpackung aufgedruckt. Atenativ darf nach diesem Datum nicht mehr verwendet werden.
Normalerweise ist die Lösung klar oder leicht opaleszent. Keine Lösungen verwenden, die trübe sind oder einen Bodensatz aufweisen.
Die Auflösung des Pulvers mit dem Lösungsmittel dauert höchstens 5 Minuten. Nach der Auflösung sollte das Produkt so bald wie möglich, unbedingt jedoch innerhalb der nächsten 12 Stunden verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung verwerfen.
Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
OCTAPHARMA GmbH Elisabeth-Selbert-Str. 11 40764 Langenfeld Tel.: 02173-917-0 Fax: 02173-917-111 E-Mail: info@octapharma.de www. octapharma. de
8. ZULAS SUN GSNUMMER(N)
4310.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
14.05.1984/01.03.2006
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2014
11. VERSCHREIBUN GS STATU S/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
12. HERKUNFTSLAND DES PLASMAS
Deutschland, Estland, Finnland, Luxemburg, Norwegen, Österreich, Schweden, Schweiz, Slowenien, Tschechische Republik, Ungarn, USA
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