Document: 20.05.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 20.05.2015   Fachinformation (deutsch)
• 15.04.2015   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Atorvastatin Aurobindo 10 mg Filmtabletten Atorvastatin Aurobindo 20 mg Filmtabletten Atorvastatin Aurobindo 40 mg Filmtabletten Atorvastatin Aurobindo 80 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette    enthält 10 mg    Atorvastatin    (als Atorvastatin-Hemicalcium    1,5 H₂O).

Jede Filmtablette    enthält 20 mg    Atorvastatin    (als Atorvastatin-Hemicalcium    1,5 H₂o).

Jede Filmtablette    enthält 40 mg    Atorvastatin    (als Atorvastatin-Hemicalcium    1,5 H₂o).

Jede Filmtablette    enthält 80 mg    Atorvastatin    (als Atorvastatin-Hemicalcium    1,5 H₂o).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 10-mg-Filmtablette enthält 43,750 mg Lactose-Monohydrat und 0,061 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Jede 20-mg-Filmtablette enthält 87,500 mg Lactose-Monohydrat und 0,122 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Jede 40-mg-Filmtablette enthält 175,000 mg Lactose-Monohydrat und 0,244 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Jede 80-mg-Filmtablette enthält 350,000 mg Lactose-Monohydrat und 0,488 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Atorvastatin Aurobindo 10 mg Filmtabletten

Weiße, ellipsenförmige [9,8 mm x 5,2 mm] Filmtabletten mit der Prägung „Y" auf der einen und „77" auf der anderen Seite.

Atorvastatin Aurobindo 20 mg Filmtabletten

Weiße, ellipsenförmige [12,3 mm x 6,5 mm] Filmtabletten mit der Prägung „Y" auf der einen und „78" auf der anderen Seite.

Atorvastatin Aurobindo 40 mg Filmtabletten

Weiße, ellipsenförmige [15,5 mm x 8,1 mm] Filmtabletten mit der Prägung „Y" auf der einen und „79" auf der anderen Seite.

Atorvastatin Aurobindo 80 mg Filmtabletten

Weiße, ellipsenförmige [19,4 mm x 10,4 mm] Filmtabletten mit der Prägung „Y" auf der einen und „72" auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

Hypercholesterinämie

Die Anwendung von Atorvastatin Aurobindo ist zusätzlich zu einer Diät angezeigt zur Senkung erhöhter Gesamtcholesterin- (Gesamt-C-), LDL-Cholesterin- (LDL-C-), Apo-Lipoprotein-B- und Triglyzeridspiegel bei erwachsenen Patienten, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit Primärer Hypercholesterinämie einschließlich Familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Variante) oder Kombinierter (Gemischter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa und IIb nach Fredrickson), wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Atorvastatin Aurobindo ist auch zur Senkung von Gesamt-C und LDL-C bei erwachsenen Patienten mit homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie angezeigt - entweder zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder in Situationen, in denen solche Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

Zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird (siehe Abschnitt 5.1), zusätzlich zur Behandlung weiterer Risikofaktoren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Patient sollte vor der Anwendung von Atorvastatin Aurobindo auf eine übliche Diät zur Cholesterin-Senkung eingestellt werden und diese Diät während der Behandlung mit Atorvastatin Aurobindo fortsetzen. Die Dosierung sollte individuell entsprechend des Ausgangs-LDL-Cholesterin-Wertes, dem Ziel der Therapie sowie dem Ansprechen des Patienten erfolgen.

Die übliche Anfangsdosierung beträgt 10 mg Atorvastatin 1-mal täglich. Die Dosierung sollte in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Dosierung beträgt einmal täglich 80 mg.

Primäre Hypercholesterinämie und Kombinierte (Gemischte) Hyperlipidämie Die meisten Patienten lassen sich mit Atorvastatin 10 mg einmal täglich ausreichend einstellen. Der therapeutische Erfolg zeigt sich innerhalb von 2 Wochen, und der maximale therapeutische Effekt wird in der Regel nach 4 Wochen erreicht. Die Wirkung bleibt unter Dauertherapie erhalten.

Heterozygote Familiäre Hypercholesterinämie

Die Anfangsdosis von Atorvastatin Aurobindo beträgt 10 mg täglich. Anpassungen der Dosierung sollten individuell in Abständen von 4 Wochen bis zu einer Dosierung von täglich 40 mg durchgeführt werden. Danach kann entweder die Dosierung bis auf maximal 80 mg täglich erhöht oder einmal täglich 40 mg Atorvastatin mit einem gallensäurebindenden lonenaustauscherharz kombiniert werden.

Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie

Hierzu liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie beträgt die Dosierung 10 bis 80 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin sollte bei diesen Patienten als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungsmöglichkeiten (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden oder falls diese Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In den Studien zur Primärprävention betrug die Dosierung 10 mg pro Tag. Um einen LDL-Cholesterin-Spiegel entsprechend den aktuellen Leitlinien zu erreichen, kann eine höhere Dosierung notwendig sein.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Atorvastatin sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Atorvastatin Aurobindo ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten

Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosierungen sind bei Patienten über 70 Jahren vergleichbar mit der Gesamtpopulation.

Kinder und Jugendliche Hypercholesterinämie:

Die Anwendung bei Kindern sollte Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung pädiatrischer Formen der Hyperlipidämie vorbehalten sein, und es sollten regelmäßige Verlaufskontrollen durchgeführt werden.

Für Patienten ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Atorvastatin 10 mg pro Tag; sie kann auf maximal 20 mg pro Tag gesteigert werden. Dosissteigerungen sollten bei pädiatrischen Patienten in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit durchgeführt werden. Es liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten vor, die mit Dosen von mehr als 20 mg, entsprechend ca. 0,5 mg/kg, behandelt werden.

Erfahrungen mit der Behandlung von Kindern im Alter zwischen 6 und 10 Jahren liegen nur in begrenztem Umfang vor (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin ist nicht angezeigt zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren.

Für diese Patientengruppe sind andere Darreichungsformen/Dosierungsstärken besser geeignet.

Art der Anwendung

Atorvastatin Aurobindo wird oral verabreicht. Die jeweilige Tagesdosis an Atorvastatin wird auf einmal verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten vorgenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Atorvastatin Aurobindo ist kontraindiziert bei Patienten:

•    mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Erdnüssen oder Soja oder einem der sonstigen in Abschnitt 6.1 aufgeführten Bestandteile des Arzneimittels.

•    mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze

•    in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen des Befunds beobachtet werden. Falls die Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin Aurobindo (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, sollte Atorvastatin Aurobindo mit Vorsicht angewendet werden.

SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

In einer Post-hoc-Analyse von Schlaganfall-Subtypen bei Patienten ohne KHK, die kürzlich einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, zeigte sich im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine höhere Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen bei den Patienten, die die Therapie mit 80 mg Atorvastatin begannen. Das erhöhte Risiko war besonders ausgeprägt bei Patienten, die bei Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Schlaganfall oder einen lakunären Infarkt in der Anamnese hatten. Für Patienten mit einem hämorrhagischen Schlaganfall oder einem lakunären Infarkt in der Anamnese ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis der 80-mg-Dosierung von Atorvastatin ungeklärt, und das mögliche Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls sollte vor Behandlungsbeginn sorgfältig bedacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, eine Myositis oder eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann; diese potenziell lebensbedrohliche Erkrankung ist durch deutlich erhöhte Kreatinkinase(CK)-Spiegel (>10-Fache der oberen Normgrenze), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Vor Behandlungsbeginn

Atorvastatin sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolysen vorliegen. Vor Beginn einer Statin-Therapie sollten Messungen der Kreatinkinase-Aktivität bei Vorliegen der folgenden Risikofaktoren bzw. Erkrankungen vorgenommen werden:

•    Eingeschränkte Nierenfunktion

•    Hypothyreose

•    Erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese

•    Muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese

•    Lebererkrankungen in der Vorgeschichte und/oder erheblicher Alkoholkonsum

•    Bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen

•    Umstände, bei denen eine Erhöhung der Plasmaspiegel eintreten kann, wie beispielsweise Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Patientengruppen einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2).

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, und es sollte eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen.

Wenn die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Kreatinkinase-Bestimmung

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstiegs gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Messungen durchgeführt werden.

Überwachung während der Therapie

•    Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der Skelettmuskeln umgehend zu berichten, insbesondere, wenn sie begleitet sind von allgemeinem Unwohlsein oder Fieber.

•    Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atorvastatin auftreten, sollte die CK-Aktivität gemessen werden. Ist diese wesentlich (auf >5-Fache der oberen Normgrenze) erhöht, sollte die Therapie abgebrochen werden.

•    Bei starken und täglich auftretenden Muskelbeschwerden sollte auch dann ein Abbruch der Therapie erwogen werden, wenn die CK-Werte nicht auf mehr als das < 5-Fache der oberen Normgrenze erhöht sind.

•    Wenn die Symptome abgeklungen und die CK-Werte auf ein normales Niveau gesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Atorvastatin oder einem anderen Statin in der niedrigsten Dosierung und mit engmaschiger Überwachung erwogen werden.

•    Die Therapie mit Atorvastatin muss abgebrochen werden, falls klinisch signifikante CK-Konzentrationen im Serum auftreten (>10-Fache der oberen Normgrenze) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie z. B. starke Hemmer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.). Darüber hinaus kann die Gefahr einer Myopathie auch erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderen Fibraten, Erythromycin, Niacin, Ezetimib, Telaprevir oder einer Kombination von Tipranavir/Ritonavir. Wenn möglich, sollten alternative (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen statt dieser Arzneimittel in Erwägung gezogen werden.

In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Komedikation durchgeführt werden. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin empfohlen. Bei starken CYP3A4-Hemmern muss zusätzlich eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden, und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure wird nicht empfohlen, sodass bei einer Therapie mit Fusidinsäure ein vorübergehendes Absetzen von Atorvastatin erwogen werden sollte (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit im Hinblick auf die Entwicklung von Kindern und Jugendlichen ist nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es liegen Hinweise auf eine Blutzucker erhöhende Wirkung der Statine als Klasse vor; bei manchen Patienten mit hohem Risiko für eine künftige Diabetes-Erkrankung kann eine so starke Hyperglykämie ausgelöst werden, dass eine formelle Diabetes-Behandlung erforderlich wird. Dieses Risiko wird jedoch durch die Verminderung des vaskulären Risikos durch die Statine ausgeglichen und sollte daher kein Grund für den Abbruch der Statin-Therapie sein. Risikopatienten (Nüchternblutzucker 5,6 bis 6,9 mmol/l,

BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten entsprechend den nationalen Leitlinien sowohl klinisch als auch laborchemisch sorgfältig überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Atorvastatin Aurobindo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Atorvastatin Aurobindo enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen (siehe Abschnitt 4.3).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf Atorvastatin Atorvastatin wird durch das Cytochrom-P-450-Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat von Transportproteinen, z. B. dem hepatischen AufnahmeTransportprotein OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hemmstoffe von CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathierisiko führen. Auch bei der gleichzeitigen Gabe von Atorvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln, die ein Myopathie induzierendes Potenzial aufweisen, wie etwa Fibrate und Ezetimib, kann das Risiko erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Hemmstoffe von CYP3A4

Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4-Hemmer die Konzentrationen von Atorvastatin deutlich erhöhen (siehe Tabelle 1 und die nachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich sollte eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin,

Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.) vermieden werden. In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, sollte eine niedrigere Initial- und Maximaldosis erwogen werden, und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei

Anwendung von Erythromycin zusammen mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko beobachtet. Es wurden keine Interaktionsstudien zu den Auswirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin durchgeführt. Amiodaron und Verapamil sind bekannte CYP3A4-Hemmstoffe, und eine Begleittherapie mit Atorvastatin kann daher möglicherweise zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen. Deshalb sollte bei einer Begleittherapie mit einem mittelstarken CYP3A4-Hemmer eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin erwogen werden, und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen. Nach dem Behandlungsbeginn oder einer Dosisanpassung des Hemmstoffs wird eine entsprechende klinische Kontrolle empfohlen.

Induktoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Induktoren des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlich starken Verringerungen der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Induktor des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 und Hemmer des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1) wird bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, beide zusammen einzunehmen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer ausgeprägten Verringerung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden war. Die Auswirkungen von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und für den Fall, dass eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig hinsichtlich der Wirksamkeit überwacht werden.

Transportprotein-Inhibitoren

Hemmstoffe von Transportproteinen (z. B. Ciclosporin) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetransportern auf die Konzentration von Atorvastatin in Hepatozyten sind nicht bekannt. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Gemfibrozil/Fibrate

Bei Monotherapie mit Fibraten treten gelegentlich muskuläre Störungen einschließlich Rhabdomyolyse auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten und Atorvastatin kann das Risiko für das Auftreten derartiger Störungen erhöht sein. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollte die niedrigste zum Erreichen des Therapieziels notwendige Dosis von Atorvastatin angewendet werden und eine entsprechende Kontrolle des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib

Die alleinige Anwendung von Ezetimib wird mit dem Auftreten von muskulären Erscheinungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin das Risiko für das Auftreten derartiger Erscheinungen erhöht sein. Es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen.

Colestipol

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol und Atorvastatin Aurobindo erniedrigt (um ca. 25 %). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin Aurobindo und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe der jeweiligen Arzneimittel.

Fusidinsäure

Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure wurden nicht durchgeführt. In den Erfahrungen nach Markteinführung wurden jedoch bei gleichzeitiger Gabe von

Atorvastatin und Fusidinsäure, wie auch bei anderen Statinen, muskuläre Erkrankungen einschließlich Rhabdomyolyse berichtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und ein vorübergehendes Aussetzen der Therapie mit Atorvastatin erwogen werden.

Colchicin

Zwar wurden keine Interaktionsstudien zu Atorvastatin und Colchicinen durchgeführt, doch wurden Fälle von Myopathie bei Patienten gemeldet, die gleichzeitig mit Atorvastatin und Colchicinen behandelt wurden; bei der Verordnung von Atorvastatin zusammen mit einem Colchicin ist daher Vorsicht geboten.

Auswirkungen von Atorvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Digoxin

Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Einnahme von 10 mg Atorvastatin und Digoxin erhöhte sich die Steady-State-Plasmakonzentration von Digoxin geringfügig. Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin Aurobindo und oralen Kontrazeptiva führt zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Norethisteron und Ethinyl-Estradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie mit Patienten unter einer Dauertherapie mit Warfarin führte die gleichzeitige Einnahme von 80 mg Atorvastatin täglich und Warfarin während der ersten 4 Behandlungstage zu einer geringen (ca. 1,7 Sekunden) Verkürzung der Prothrombinzeit; unter fortgesetzter Anwendung von Atorvastatin normalisierte sich die Prothrombinzeit innerhalb von 15 Tagen wieder. Obwohl nur sehr seltene Fälle einer klinisch signifikanten Wechselwirkung mit Antikoagulanzien berichtet wurden, sollte bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ einnehmen, vor der ersten Anwendung von Atorvastatin und während der ersten Therapiephase die Prothrombinzeit so häufig bestimmt werden, dass sichergestellt ist, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit eintritt. Wenn dann eine stabile Prothrombinzeit gesichert ist, kann sie in den Abständen, wie sie für Patienten unter Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ üblich ist, kontrolliert werden. Wenn die Dosis von Atorvastatin verändert oder die Therapie abgebrochen wird, sollte die gleiche Vorgehensweise gewählt werden. Bei Patienten ohne Antikoagulanzientherapie wurde Atorvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.

Kinder und Jugendliche

Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden nur bei erwachsenen Patienten durchgeführt. In welchem Umfang Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen auftreten, ist nicht bekannt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise in Abschnitt 4.4 gelten auch für pädiatrische Patienten.

Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Gleichzeitig	Atorvastatin
verabreichtes Arzneimittel und Dosierung und vorgeschlagene Dosierungen	Dosis (mg)	Veränderung der AUCa	Klinische Empfehlungen15

Tipranivir 500 mg 2 x täglich/Ritonavir 200 mg 2 x täglich, 8 Tage (Tag 14 bis 21)	40 mg an Tag 1, 10 mg an Tag 20	t 9,4-fach	Falls eine Komedikation mit Atorvastatin notwendig ist, 10 mg Atorvastatin nicht überschreiten. Eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden, 10 Tage	20 mg als Einmalgabe	t 7,9-fach
Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis	10 mg 1 x täglich, 28 Tage	t 8,7-fach
Lopinavir 400 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 14 Tage	20 mg einmal täglich über 4 Tage	t 5,9-fach	Falls eine Komedikation mit Atorvastatin notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin-Erhaltungsdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer Atorvastatin-Dosierung von > 20 mg wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen.
Clarithromycin 500 mg 2 x täglich, 9 Tage	80 mg 1 x täglich, 8 Tage	t 4,4-fach
Saquinavir 400 mg 2 x täglich/ Ritonavir (300 mg 2 x täglich ab Tag 57, 400 mg 2 x täglich an Tag 8), Tage 4-18, 30 Min nach Verabreichung von Atorvastatin	40 mg einmal täglich über 4 Tage	t 3,9-fach	Falls eine Komedikation mit Atorvastatin notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin-Erhaltungsdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer Atorvastatin-Dosierung von > 40 mg wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen.
Darunavir 300 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 9 Tage	10 mg einmal täglich über 4 Tage	t 3,3-fach
Itraconazol 200 mg 1 x täglich, 4 Tage	40 mg als Einmalgabe	t 3,3-fach
Fosamprenavir 700 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich über 4 Tage	t 2,5-fach
Fosamprenavir 1400 mg 2 x täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich über 4 Tage	t 2,3-fach
Nelfinavir 1250 mg 2 x täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich über 28 Tage	t 1,7 fachA	Keine besonderen Empfehlungen
Grapefruitsaft, 240 ml 1 x täglich*	40 mg als Einmalgabe	t 37 %	Große Mengen Grapefruitsaft und Atorvastatin sollten nicht gleichzeitig eingenommen werden.
Diltiazem 240 mg einmal täglich, 28 Tage	40 mg als Einmalgabe	t 51 %	Nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung von Diltiazem wird eine

& Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin allein dar (z. B. einfach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied bezogen auf die Anwendung von Atorvastatin allein (z. B. 0 % = keine Veränderung).

#    Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

*    Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glass Grapefruitsaft (240 ml) führte darüber hinaus zu einer Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten um 20,4 %. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache sowie die AUC der aktiven Bestandteile (Atorvastatin und Metabolite).

^A Gesamte Aktivität der Atorvastatin-Äquivalenz

| = Anstieg; 1j = Abnahme

Dosierung	Arzneimittel und Dosierung (mg)	Veränderung der AUCa	Klinische Empfehlungen
80 mg einmal täglich über 10 Tage	Digoxin 0,25 mg einmal täglich, 20 Tage	t 15 %	Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
40 mg einmal täglich über 22 Tage	Orale Kontrazeptiva einmal täglich, 2 Monate -    Norethindron 1 mg -    Ethinyl-Estradiol 35 pg	sO sO ov CO CD CN	Keine besonderen Empfehlungen
80 mg einmal täglich über 15 Tage	* Phenazon 600 mg als Einmalgabe	t 3 %	Keine besonderen Empfehlungen
10 mg als Einmalgabe	Tipranavir 500 mg 2 x täglich/Ritonavir 200 mg 2 x täglich, 7 Tage	Keine Veränderung	Keine besonderen Empfehlungen
10 mg einmal täglich, 4 Tage	Fosamprenavir 1400 mg 2 x täglich, 14 Tage	27%	Keine besonderen Empfehlungen
10 mg einmal täglich über 4 Tage	Fosamprenavir 700 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 14 Tage	Keine Veränderung	Keine besonderen Empfehlungen

& Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied

bezogen auf die Anwendung von Atorvastatin allein (z. B. 0 % = keine Veränderung). * Bei mehrfacher Gabe von Atorvastatin in Kombination mit Phenazon zeigten sich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon.

| = Anstieg; 1j = Abnahme

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen, die schwanger werden können

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Atorvastatin Aurobindo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Bei schwangeren Frauen wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann beim Fötus die Konzentration von Mevalonat, einem Vorprodukt der Cholesterinbiosynthese, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das übliche Absetzen einer lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft sollte nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären Hypercholesterinämie haben.

Deshalb sollte Atorvastatin Aurobindo von Frauen, die schwanger sind, schwanger werden möchten oder glauben, schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Die Behandlung mit Atorvastatin Aurobindo sollte für die Dauer der Schwangerschaft bzw. so lange ausgesetzt werden, bis festgestellt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der Gefahr schwerer Nebenwirkungen sollten Frauen, die Atorvastatin einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Tieren (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Atorvastatin Aurobindo hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

In der 16.066 Patienten (8.755 Atorvastatin und 7.311 Plazebo) mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 53 Wochen umfassenden Datenbank der plazebokontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin brachen 5,2 % der Atorvastatin-Patienten und 4,0 % der Patienten unter Plazebo die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz ergibt sich das nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Atorvastatin.

Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen: häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Thrombopenie.

Erkrankungen des Immunsystems Häufig: allergische Reaktionen.

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Hyperglykämie.

Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Alpträume, Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit, Parästhesien, Hypästhesien, Störung des Geschmacksempfindens, Amnesie.

Selten: periphere Neuropathie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen. Selten: Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Tinnitus.

Sehr selten: Hörverlust.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall.

Gelegentlich: Erbrechen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Aufstoßen, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: Hepatitis.

Selten: Cholestase.

Sehr selten: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie.

Selten: angioneurotisches Ödem, bullöses Exanthem einschl. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen,

Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Muskelschwäche.

Selten: Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Tendopathie (manchmal verkompliziert durch eine Sehnenruptur).

Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Erschöpfung, Fieber.

Untersuchungen

Häufig: veränderte Leberwerte, erhöhte Kreatinphosphokinase-Spiegel im Blut. Gelegentlich: Test auf Leukozyten im Urin positiv.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurde bei Patienten, die mit Atorvastatin behandelt wurden, ein Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren normalerweise geringfügig und vorübergehend und führten nicht zu einem Behandlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze) der Transaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Atorvastatin auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.

Ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Patienten unter Atorvastatin erhöhte Kreatinkinase(CK)-Konzentrationen im Serum beobachtet, die über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze lagen. Werte über dem 10-Fachen der oberen Normgrenze traten bei 0,4 % der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Datenbank zur klinischen Sicherheit beinhaltet Sicherheitsdaten von 249 pädiatrischen Patienten, die mit Atorvastatin behandelt wurden, darunter 7 Kinder unter 6 Jahren, 14 Kinder im Alter von 6 bis 9 Jahren und 228 Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren.

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Bauchschmerzen.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Blutspiegel von Alaninaminotransferase und Kreatinphosphokinase.

Aufgrund der vorliegenden Daten ist zu erwarten, dass Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern dieselben sind wie bei Erwachsenen. Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen hinsichtlich der langfristigen Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vor.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

•    Störung der Sexualfunktion,

•    Depressionen,

•    in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4),

•    Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt vom Vorliegen oder Fehlen von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeride,

Hypertonie in der Anamnese).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung mit Atorvastatin ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CK-Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Regulierung der Lipidwerte, HMG-CoA-

Reduktase-Hemmer

ATC-Code: 10AA 05

Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyzeride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum weiteren Transport in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen im Serum durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbiosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt wird.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin senkt wirksam den LDL-C-Spiegel bei Patienten mit homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie, d. h. bei einer Patientengruppe, die auf Lipidsenker gewöhnlich nicht anspricht.

In einer Dosis-Wirkungs-Studie wurde nachgewiesen, dass Atorvastatin die Konzentrationen von Gesamt-C (30-46 %), LDL-C (41-61 %), Apolipoprotein B (34-50 %) und Triglyzeriden (14-33 %) senkt und gleichzeitig die Spiegel von HDL-C und Apolipoprotein A1 unterschiedlich stark anhebt. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie Gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.

Die Senkung des Gesamt-Cholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer T odesfälle.

Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie

In eine offene Multizenter-Compassionate-Use-Studie über acht Wochen mit einer optionalen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten wurde eine Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins belief sich bei diesen 89 Patienten auf ca. 20 %. Atorvastatin wurde in Dosen von bis zu 80 mg pro Tag verabreicht.

Atherosklerose

In der REVERSAL-Studie („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study”) wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit 80 mg Atorvastatin mit der Wirkung einer moderaten Lipidsenkung durch 40 mg Pravastatin auf die koronare Atherosklerose mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) während einer Koronarangiographie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verglichen. Die Ultraschalluntersuchung wurde in dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Multizenterstudie bei insgesamt 502 Patienten vor Behandlungsbeginn und nach 18 Monaten durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) war keine Progression der Atherosklerose festzustellen.

Die mediane prozentuale Veränderung des gesamten atherosklerotischen Plaquevolumens gegenüber dem Ausgangswert (primärer Endpunkt der Studie) betrug -0,4 % (p = 0,98) in der Atorvastatin-Gruppe und +2,7 % (p = 0,001) in der Pravastatin-Gruppe (n = 249). Die Unterschiede zwischen Atorvastatin und Pravastatin waren statistisch signifikant (p = 0,02). Der Einfluss einer starken Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z. B. Notwendigkeit von Revaskularisierung, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Tod aufgrund KHK) wurde in dieser Studie nicht untersucht.

Der durchschnittliche LDL-C-Spiegel sank in der Atorvastatin-Gruppe von einem Ausgangswert von 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) auf 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) und in der Pravastatin-Gruppe von einem Ausgangswert von 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) auf 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin führte darüber hinaus auch zu einer signifikanten Abnahme des durchschnittlichen Gesamtcholesterins um 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %, p <0,0001), der durchschnittlichen Triglyzeridspiegel um 20 % (Pravastatin: -6,8 %, p = 0,0009) sowie des mittleren Apolipoproteins B um 39,1 % (Pravastatin: -22,0 %, p <0,0001). Atorvastatin erhöhte das mittlere HDL-C um 2,9 % (Pravastatin: +5,6 %, p = n. s.). Das CRP wurde in der Atorvastatin-Gruppe um durchschnittlich 36,4 % verringert, verglichen mit einer 5,2%igen Verringerung in der Pravastatin-Gruppe (p <0,0001).

Diese Studienergebnisse wurden mit einer 80-mg-Dosierung erreicht. Sie können daher nicht auf niedrigere Dosierungen extrapoliert werden.

Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile der beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar.

Die Auswirkung einer intensiven Lipidsenkung auf schwere kardiovaskuläre Endpunkte wurde in dieser Studie nicht untersucht. Daher ist die klinische Signifikanz dieser bildgebenden Ergebnisse bezüglich der Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse nicht bekannt.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80 mg Atorvastatin bei 3.086 Patienten (Atorvastatin Pfizer n = 1.538; Plazebo n = 1.548) mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-Wave-Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) untersucht. Die Behandlung wurde in der akuten Phase nach Klinikeinweisung begonnen und über 16 Wochen durchgeführt. Durch die Therapie mit 80 mg Atorvastatin täglich verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunktes (Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation oder Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie und erforderlicher Hospitalisierung), was eine Risikoreduktion um 16 % (p = 0,048) bedeutet. Dies beruhte hauptsächlich auf einer Verringerung der Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie um 26 % (p = 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten für sich alleine keine statistische Signifikanz (Insgesamt: Plazebo: 22,2 %; Atorvastatin: 22,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie entsprach den unter Abschnitt 4.8 gemachten Angaben.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In der ASCOT-LLA-Studie („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm"), einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, wurde der Effekt von Atorvastatin auf eine koronare Herzkrankheit mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang untersucht. Die Patienten litten an Hypertonie, waren 40-79 Jahre alt, hatten noch keinen Herzinfarkt erlitten und keine Behandlung wegen Angina pectoris erhalten, und ihre Gesamtcholesterinspiegel betrugen ^6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle Patienten wiesen mindestens 3 der vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren auf: männliches Geschlecht, Alter ^55 Jahre, Raucher, Diabetes, KHK bei einem Verwandten 1. Grades, Quotient aus Gesamt-C und HDL-C > 6, periphere Gefäßkrankheit, Linksherzhypertrophie, zerebrovaskuläres Ereignis in der Anamnese, spezifische EKG-

Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie. Nicht bei allen eingeschlossenen Patienten konnte von einem hohen Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis ausgegangen werden.

Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie (entweder auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5.168) oder Placebo (n = 5.137).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.____

Ereignis	Relative Risikoreduktion (%)	Anzahl der Ereignisse (Atorvastatin vs. Placebo)	Absolute Risikoreduktion1 (%)	p-Wert
Tödliche KHK plus nicht-tödliche MIs	36 %	100 vs. 154	1,1 %	0,0005
Gesamtzahl der kardiovaskulären Ereignisse und Revaskularisierungsmaßnahmen	20 %	389 vs. 483	1,9 %	0,0008
Alle Koronarereignisse	29 %	178 vs. 247	1,4 %	0,0006
berechnet auf Basis des Untersc während eines medianen Beobac	hieds zwischen den Rohdaten für die Ereignisraten htungszeitraums von 3,3 Jahren.

Die Gesamtsterblichkeit und die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurden nicht signifikant verringert (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In einer geschlechtsbezogenen Subgruppenanalyse (81 % Männer, 19 % Frauen) konnte die positive Wirkung von Atorvastatin bei Männern, jedoch nicht bei den Frauen nachgewiesen werden, was jedoch möglicherweise auf die niedrige Fallzahl in der Subgruppe der Frauen zurückzuführen war. Gesamtsterblichkeit und kardiovaskuläre Sterblichkeit waren bei den weiblichen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Abhängig von der antihypertensiven Basistherapie ergaben sich jedoch signifikante Auswirkungen: Der primäre Endpunkt (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde durch Atorvastatin bei den mit Amlodipin behandelten Patienten signifikant verringert (HR 0,47 (0,32 bis 0,69), p = 0,00008) jedoch nicht bei den mit Atenolol behandelten Patienten (HR 0,83 (0,59 bis 1,17), p = 0,287).

Weiterhin wurde die Wirkung von Atorvastatin auf kardiovaskuläre Erkrankungen mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie, der CARDS-Studie („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study"), untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Typ-2-Diabetiker im Alter zwischen 40 und 75 Jahren, ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte und mit einem LDL-C von < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) und TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Hypertonie, Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.

Über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren erhielten diese Patienten entweder 10 mg Atorvastatin pro Tag (n = 1.428) oder Placebo (n = 1.410).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt._

Ereignis	Relative	Anzahl der	Absolute	p-Wert
	Risikoreduktion	Ereignisse	Risikore-
	(%)	(Atorvastatin	duktion1 (%)
		vs. Placebo)

während eines medianen Beobachtungszeitraums von 3,9 Jahren.

AMI = akuter Myokardinfarkt; CABG = Koronare Bypassoperation; KHK = koronare Herzkrankheit; MI = Myokardinfarkt; PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie.

Ein von Geschlecht, Alter oder LDL-C-Ausgangswert der Patienten abhängiger Unterschied hinsichtlich des Behandlungseffekts wurde nicht nachgewiesen. Ein günstiger Trend war bezüglich der Mortalitätsrate zu beobachten (82 Todesfälle in der Placebogruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe, p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wurde die Wirksamkeit gegen Schlaganfall von 80 mg Atorvastatin täglich oder Placebo bei 4.731 Patienten untersucht, die während der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder eine transiente ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten und anamnestisch keine KHK aufwiesen. Bei 60 % der Patienten handelte es sich um Männer, das Alter lag zwischen 21 und 92 Jahren (Durchschnitt: 63 Jahre), und der durchschnittliche LDL-Wert zu Studienbeginn lag bei 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Während der Behandlung mit Atorvastatin betrug der mittlere LDL-C-Wert 73 mg/dl (1,9 mmol/l) und unter Placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Die Beobachtungsdauer betrug im Median 4,9 Jahre.

Atorvastatin 80 mg reduzierte die Wahrscheinlichkeit des primären Endpunktes (Schlaganfall mit tödlichem oder nicht tödlichem Ausgang) um 15 % (HR 0,85; 95%-KI 0,72-1,00; p = 0,05 bzw. 0,84; 95%-KI 0,71-0,99; p = 0,03 nach Adjustierung für Baselinefaktoren) versus Placebo. Die Gesamtmortalität betrug 9,1 % (216/2.365) unter Atorvastatin versus 8,9 % (211/2.366) unter Placebo.

Einer Post-hoc-Analyse zufolge reduzierte Atorvastatin 80 mg die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle (218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %, p = 0,01) und erhöhte die Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p = 0,02) versus Placebo.

•    Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall war bei den Patienten erhöht, die vor Eintritt in die Studie bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; HR 4,06; 95%-KI: 0,84 bis 19,57).

Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; HR 1,64; 95%-KI: 0,27 bis 9,82).

•    Bei den Patienten, die die Studie nach einem vorangegangenen lakunären Infarkt begannen, war das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall erhöht (20/708 unter Atorvastatin vs. 4/701 unter Placebo; HR 4,99; 95%-KI: 1,71 bis 14,6), das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall dagegen ebenfalls erniedrigt (79/708 unter Atorvastatin vs. 102/701 unter Placebo; HR 0,76; 95%-KI: 0,57 bis 1,02). Möglicherweise ist bei Patienten mit vorangegangenem lakunärem Infarkt, die 80 mg Atorvastatin täglich erhalten, das Nettorisiko für einen Schlaganfall erhöht.

Die Gesamtmortalität betrug in der Subgruppe der Patienten mit hämorrhagischem Schlaganfall in der Anamnese 15,6 % (7/45) unter Atorvastatin gegenüber 10,4 % (5/48) unter Placebo. In der Subgruppe der Patienten mit lakunärem Infarkt in der Anamnese betrug die Gesamtmortalität 10,9 % (77/708) unter Atorvastatin versus 9,1 % (64/701) unter Placebo.

Kinder und Jugendliche

Heterozygote Familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren

In einer 8-wöchigen, offenen Studie wurden Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit genetisch nachgewiesener heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie und LDL-C-Ausgangswerten > 4 mmol/l untersucht. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren in die Studie aufgenommen. Kohorte A umfasste 15 Kinder in Tanner-Stadium 1 (6 bis 12 Jahre), Kohorte B 24 Kinder in den Tanner-Stadien > 2 (10 bis 17 Jahre).

Die Anfangsdosis von Atorvastatin betrug in Kohorte A 5 mg täglich als Kautablette, in Kohorte B 10 mg täglich in einer Tablettenformulierung. Die Atorvastatin-Dosis konnte verdoppelt werden, wenn der angestrebte LDL-C-Spiegel von < 3,35 mmol/l nach Woche 4 nicht erreicht war und Atorvastatin gut vertragen wurde.

Die Mittelwerte für LDL-C, Gesamt-C, VLDL-C und Apo B gingen bei allen Probanden bis Woche 2 zurück. Bei den Probanden, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, waren schon bei der ersten Untersuchung 2 Wochen nach der Dosissteigerung zusätzliche Rückgänge zu beobachten. Das mittlere Ausmaß der prozentualen Senkung der Lipidparameter war in beiden Kohorten vergleichbar, unabhängig davon, ob die Anfangsdosis beibehalten oder verdoppelt wurde. Bei den gegebenen Expositionen betrug die prozentuale Veränderung von LDL-C und Gesamt-C versus Baseline nach Woche 8 im Durchschnitt ca. 40 % bzw. 30 %.

Heterozygote Familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1017 Jahren

In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit offener Verlängerungsphase wurden 187 männliche und postmenarchale weibliche Patienten im Alter von 10-17 Jahren (mittleres Alter 14,1 Jahre) mit heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie (FH) oder schwerer Hypercholesterinämie randomisiert einer 26-wöchigen Behandlung mit Atorvastatin (n = 140) oder Placebo (n = 47) zugewiesen; anschließend erhielten alle Patienten über weitere 26 Wochen Atorvastatin. Die Atorvastatin-Dosis (einmal täglich) betrug in den ersten 4 Wochen 10 mg und wurde dann auf 20 mg erhöht, wenn der LDL-C-Spiegel über 3,36 mmol/l lag. Während der 26-wöchigen Doppelblindphase senkte Atorvastatin signifikant die Plasmaspiegel von Gesamt-C, LDL-C, Triglyzeriden und Apolipoprotein B. Der während der 26-wöchigen Doppelblindphase erzielte LDL-C-Wert betrug im Mittel 3,38 mmol/l (Spanne: 1,81-6,26 mmol/l) in der Atorvastatin-Gruppe versus 5,91 mmol/l (Spanne: 3,93-9,96 mmol/l) in der Placebogruppe.

In einer weiteren Studie zu Atorvastatin versus Colestipol bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10-18 Jahren mit Hypercholesterinämie senkte Atorvastatin (n = 25) den LDL-C-Spiegel nach Woche 26 im Vergleich zu Colestipol (n = 31) signifikant (p < 0,05).

An einer Compassionate-Use-Studie mit Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) nahmen 46 pädiatrische Patienten teil, deren Atorvastatin-Dosis in Abhängigkeit vom Ansprechen titriert wurde (einige Patienten erhielten 80 mg Atorvastatin pro Tag). Die Studie dauerte 3 Jahre: Der LDL-Cholesterinspiegel wurde um 36 % gesenkt.

Die langfristige Wirksamkeit der Atorvastatin-Therapie in der Kindheit hinsichtlich der Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist nicht nachgewiesen.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Pflicht zur Vorlage der Ergebnisse von Studien zur Anwendung von Atorvastatin bei Kindern von 0 bis < 6 Jahren zur Behandlung der heterozygoten Hypercholesterinämie und bei Kindern von 0 bis < 18 Jahren zur Behandlung der homozygoten Familiären Hypercholesterinämie, der kombinierten (gemischten) Hypercholesterinämie und der Primären Hypercholesterinämie sowie zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse aufgehoben (Informationen zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Atorvastatin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert; die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird nach ein bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Atorvastatin Filmtabletten sind im Vergleich zu einer oralen Lösung zu 95 bis 99 % biologisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt annähernd 12 %, und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 Liter. Atorvastatin ist zu > 98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wird vom Cytochrom-P-450-Isoenzym 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Diese Produkte werden zum Teil durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase werden den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen annähernd 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten: Der Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder und Jugendliche: In einer 8-wöchigen, offenen Studie wurden pädiatrische Patienten (Alter 6-17 Jahre) der Tanner-Stadien 1 (n = 15) und > 2 (n = 24) mit heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie und LDL-C-Ausgangswerten von > 4 mmol/l mit einmal täglich Atorvastatin 5 oder 10 mg als Kautablette bzw. 10 oder 20 mg als Filmtablette behandelt. In einem pharmakokinetischen Populationsmodell für Atorvastatin war das Körpergewicht die einzige signifikante Kovariate. Bei allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht glich die apparente orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten weitgehend der bei Erwachsenen. Im gesamten Bereich der untersuchten Expositionen gegenüber Atorvastatin und o-Hydroxyatorvastatin wurden konsistente Senkungen von LDL-C und Gesamt-C beobachtet.

Geschlecht: Die Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen und Männern (Frauen: C_max ca. 20 % höher und AUC ca.

10 % kleiner). Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; daraus resultierten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seine aktiven Metaboliten oder ihre Wirkungen auf die Lipide.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind deutlich erhöht (C_max annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronischer alkoholbedingter Lebererkrankung (Child-Pugh B).

SLOC1B1-Polymorphie: Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe einschließlich Atorvastatin geschieht u. a. über den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphie besteht das Risiko einer erhöhten Aufnahme von Atorvastatin, was zu einem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Eine Nukleotidpolymorphie in dem Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 c.521CC), führt im Vergleich zu Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT) zu einer 2,4-fach höheren Atorvastatin-Exposition (AUC). Bei diesen Patienten ist darüber hinaus eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin möglich. Eventuelle Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei vier In-vitro-Tests und einem In-vivo-Testsystem zeigte Atorvastatin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht karzinogen. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht karzinogen. Bei Mäusen kam es jedoch bei hohen Dosen (die zu einer 6- bis 11-fach höheren AUC₀._{24 h} führten, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen und zu hepatozellulären Karzinomen bei den weiblichen Versuchstieren.

Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryo oder Fötus beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht, und es war nicht teratogen. Bei maternal toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Kaninchen eine fötotoxische Wirkung beobachtet. Bei einer Exposition des Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen kam es bei Ratten zu einer verzögerten Entwicklung und einer verringerten Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Ratten ergaben sich Hinweise auf eine Plazentagängigkeit. Die Atorvastatinkonzentrationen sind bei Ratten im Plasma und in der Muttermilch ähnlich. Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt.

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol (Ph. Eur.)

Copovidon Natriumcarbonat Croscarmellose-Natrium Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Natriumdodecylsulfat Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Talkum

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen Xanthangummi

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Atorvastatin Aurobindo Filmtabletten sind in Blisterpackungen aus Polyamid/ Aluminiumfolie/ PVC-Aluminiumfolie erhältlich.

Packungsgrößen:

30, 50 und 100 Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Aurobindo Pharma GmbH Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/3700338-0 Telefax: 089/3700338-22

90582.00. 00

90583.00. 00

90584.00. 00

90585.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN

17.03.2015

10. STAND DER INFORMATION

April 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig