Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma 250 mg/100 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält: 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanilhydrochlorid. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Rosafarbene, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „H" auf einer Seite und „175" auf der anderen Seite.

Die Dicke der Filmtablette beträgt 11,10 mm (± 0,20) und der Durchmesser 5,40 mm (± 0,30).

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Plasmodium falciparum Malaria (Malaria tropica) bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg.

Behandlung von akuter, unkomplizierter Plasmodium falciparum Malaria bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von 11 kg oder mehr.

Offizielle Richtlinien und lokale Informationen über die Resistenzlage gegenüber Malariamitteln sollten beachtet werden. In den offiziellen Richtlinien sind gewöhnlich die Richtlinien der WHO und der Gesundheitsbehörden enthalten.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Prophylaxe:

Die Prophylaxe sollte:

•    24 oder 48 Stunden vor der Einreise in ein Malaria-Endemiegebiet beginnen,

•    während der Dauer des Aufenthaltes durchgeführt werden

•    7 Tage nach Verlassen des Gebietes fortgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Atovaqon/Proguanil wurde in Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer bei Bewohnern von Endemiegebieten (semiimmune Personen) belegt.

Die durchschnittliche Anwendungsdauer in klinischen Studien mit nicht immunen Personen betrug 27 Tage.

Dosierung bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von 40 kg und mehr:

I    Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma Filmtablette täglich. Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma wird nicht für die Malariaprophylaxe bei Personen unter 40 kg Körpergewicht empfohlen.

Behandlung:

Dosierung bei Erwachsenen

Je 4 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma Filmtabletten als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.

Dosierung bei Kindern mit einem Körpergewicht von 11 kg oder mehr

II    bis 20 kg Körpergewicht: Je 1 Filmtablette täglich an 3 aufeinander folgenden Tagen.

21 bis 30 kg Körpergewicht: Je 2 Filmtabletten als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.

31 bis 40 kg Körpergewicht: Je 3 Filmtabletten als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.

Mehr als 40 kg Körpergewicht: Dosierung wie für Erwachsene.

Dosierung bei älteren Personen

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei älteren Personen keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis

mittelschweren Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Obwohl bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine Studien durchgeführt wurden, sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Atovaquon/ Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma für die Behandlung akuten P. falciparum Malaria eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Zur P. falciparum Malariaprophylaxe bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.3.

Art der Anwendung

Die Einnahme der Tagesdosis sollte mit einer Mahlzeit oder mit einem Milchgetränk (zur Sicherstellung maximaler Resorption) jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.

Falls keine Nahrung vertragen wird, sollte Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma trotzdem eingenommen werden. Die systemische Verfügbarkeit von Atovaquon wird dann allerdings verringert sein. Kommt es innerhalb einer Stunde nach Einnahme zum Erbrechen, sollte die Einnahme wiederholt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) zur Prophylaxe der P. falciparum Malaria kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Personen, die Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma zur Prophylaxe oder Behandlung der Malaria einnehmen, sollten eine weitere Einzeldosis einnehmen, wenn sie innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erbrechen. Im Falle einer Diarrhö sollte die Behandlung entsprechend der normalen Dosierung weitergeführt werden. Die Resorption von Atovaquon kann bei Personen mit Diarrhö oder Erbrechen vermindert sein, trotzdem war in klinischen Studien zur Malariaprophylaxe mit Atovaquon/Proguanil das Auftreten von Diarrhö oder Erbrechen nicht mit einer herabgesetzten Wirksamkeit verbunden. Wie bei anderen Malariamitteln, sollten Personen mit Diarrhö oder Erbrechen geraten werden, weiterhin auf persönliche Schutzmaßnahmen (Benutzung von Repellenzien, Moskitonetze) auf eine MalariaPrävention zu achten.

Bei Patienten mit akuter Malaria, die an Diarrhö oder Erbrechen leiden, sollte eine Alternativtherapie erwogen werden. Wenn Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma zur Malariabehandlung bei diesen Patienten benutzt wird, sollten die Parasitämie und der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden.

Atovaquon/Proguanil wurde nicht zur Behandlung der zerebralen Malaria oder anderer schwerer Manifestationen einer kompliziert verlaufenden Malaria einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen untersucht.

Gelegentlich wurde über schwere allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie) bei Patienten, die Atovaquon/Proguanil einnahmen, berichtet. Wenn Patienten eine allergische Reaktion entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), sollte

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Es zeigte sich, dass Atovaquon/Proguanil keine Wirksamkeit gegen Hypnozoiten von Plasmodium vivax aufweist. Häufig tritt ein Rezidiv auf, wenn Malaria tertiana (verursacht durch Plasmodium vivax) mit Atovaquon/Proguanil allein behandelt wird. Reisende, bei denen eine intensive Exposition gegenüber P. vivax oder P. ovale erwartet wird und Patienten, deren Malaria durch einen dieser Parasiten ausgelöst wurde, brauchen eine zusätzliche Behandlung mit einem Arzneimittel, das gegenüber Hypnozoiten wirksam ist.

Im Falle einer Rekrudeszenz einer P. falciparum Malaria nach der Behandlung mit Atovaquon/Proguanil oder im Falle des Versagens der Chemoprophylaxe sollten diese Patienten mit einem anderen Arzneimittel gegen Blutschizonten behandelt werden, da dies ein Hinweis für die Resistenz des Parasiten sein kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tetracyclin sollte die Parasitämie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma und Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren sollte nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma und Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid wird nicht empfohlen. Es sollte eine andere antiemetische Behandlung gewählt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma begonnen oder beendet wird, ist Vorsicht bei Patienten geboten, die dauerhaft mit Warfarin und anderen Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Atovaquon kann die Plasmakonzentration von Etoposid und seinem Metaboliten erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/ min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Atovaquon/Proguanil zur Behandlung der akuten, durch P. falciparum verursachten, Malaria eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atovaquon 250 mg/Proguanilhydrochlorid 100 mg zur Prophylaxe der Malaria bei Personen, die weniger als 40 kg wiegen, und zur Behandlung der Malaria bei Kindern, die weniger als 11 kg wiegen, liegen keine Daten vor.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen, da sie den Plasmaspiegel von Atovaquon um ca. 50% bzw. 34% verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid wurde eine signifikante Reduktion der Atovaquon-Plasmakonzentration (um ca. 50%) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine andere antiemetische Behandlung sollte gewählt werden.

Es wurde beobachtet, dass die Atovaquon-Konzentration um 75% sinkt, wenn es zusammen mit Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren eingenommen wird. Diese Kombination sollte nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon und Indinavir führt im Steady State nicht zu einer Veränderung von AUC und Cmax aber zu einer Verminderung der Cmin von Indinavir (23% Abnahme; 90% Konfidenzintervall 8-35%). Atovaquon sollte aufgrund der Verminderung der Plasma-Talspiegel von Indinavir nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Indinavir angewendet werden.

Proguanil kann die Wirkung von Warfarin und anderen auf Cumarin basierenden Antikoagulanzien verstärken. Dies kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Der Mechanismus dieser potenziellen Arzneimittelwechselwirkung wurde nicht untersucht. Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Atovaquon/Proguanil begonnen oder beendet wird, ist Vorsicht bei Patienten geboten, die dauerhaft mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden. Möglicherweise muss die Dosis der oralen Antikoagulanzien während oder nach Ende der Behandlung mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma auf Grundlage des INR-Wertes angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclin kommt es zu einer Verringerung der Plasmakonzentration von Atovaquon.

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Atovaquon in Dosen von 45 mg/kg/Tag bei Kindern (n=9) mit akuter Lymphoblastenleukämie zur Prophylaxe der PCP die Plasmakonzentration (AUC) von Etoposid und seinem Metaboliten Etoposidcatechol im Mittel um 8,6% (P=0,055) beziehungsweise 28,4% (P=0,031) erhöht (im Vergleich zu einer gleichzeitigen Anwendung von Etoposid und Sulfamethoxazol/Trimethoprim). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Etoposid behandelt werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Proguanil wird hauptsächlich über CYP2C19 metabolisiert. Die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Substraten, Inhibitoren (z. B. Moclobemid, Fluvoxamin) oder Induktoren (z. B. Artemisinin, Carbamazepin) von CYP2C19 ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid als Kombination während der Schwangerschaft vor und das potenzielle Risiko ist unbekannt.

Tierstudien ergaben keinen Hinweis für die Teratogenität der Kombination. Die Einzelkomponenten haben keinen Einfluss auf die Geburt oder auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt. Bei Kaninchen, die behandelt wurden mit Atovaquon während der Schwangerschaft, Embryotoxizität wurde nur beobachtet in Anwesenheit von maternaler Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atovaquon/Proguanil während der Schwangerschaft sollte nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Die Proguanil Komponente von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma wirkt durch die Hemmung der parasitären Dihydrofolatreduktase. Es gibt keine klinischen Daten, die zeigen, dass eine Folat-Ergänzungstherapie die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Folat-Ergänzungstherapie zur Prävention von Fehlbildungen des Neuralrohres erhalten, sollten diese Ergänzungstherapie während der Einnahme von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma fortführen.

Stillzeit

In einer Studie an Ratten wurden 30% der maternalen Plasmakonzentration von Atovaquon in der Milch gemessen. Bisher ist nicht bekannt, ob Atovaquon beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Proguanil tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma sollte nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen der Kombination auf die Fertilität vor, TierStudien zu den einzelnen Bestandteilen Atovaquon und Proguanil haben jedoch keine Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Über Schwindel wurde berichtet. Betroffene Personen sollten unbedingt darauf aufmerksam gemacht werden, in diesem Fall keine Fahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen oder Tätigkeiten auszuüben, die sie selbst oder andere gefährden könnten.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien zur Behandlung der Malaria mit Atovaquon/Proguanil waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Husten. In klinischen Studien zur Prophylaxe der Malaria mit Atovaquon/Proguanil waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen und Diarrhö.

In nachfolgender Tabelle werden Nebenwirkungen aufgelistet, für die in klinischen Studien und in Spontanberichten nach der Markteinführung berichtet wurde, dass sie in einem vermuteten (zumindest möglichen) kausalen Zusammenhang mit der Behandlung mit Atovaquon/Proguanil stehen. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis <1/10), Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

System organklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt2
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie Neutropenie1		Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktionen		Angioödeme3 Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4) Vaskulitis3
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hyponatriämie1 Appetitlosigkeit	Erhöhte Amylasewerte1
Psychiatrische Erkrankungen		Ungewöhnliche Träume Depression	Angstgefühl	Panikattacken Weinen Halluzinationen Albträume
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schlaflosigkeit Schwindel		Krampfanfälle

Es liegt keine ausreichende Erfahrung vor, um die Konsequenzen einer Überdosierung von Atovaquon/Proguanil vorherzusagen oder um bestimmte Maßnahmen zu empfehlen. In den berichteten Fällen einer Überdosierung von Atovaquon stimmten die beobachteten Auswirkungen jedoch mit den bekannten Nebenwirkungen des Arzneimittels überein. Falls eine Überdosis eingenommen wurde, sollte der Patient beobachtet werden und eine Standard-Supportivbehandlung angewendet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Malariamittel ATC-Code: P01BB51

Wirkmechanismus

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma ist ein Kombinationsarzneimittel mit den Wirkstoffen Atovaquon und Proguanilhydrochlorid und ist gegenüber Blutschizonten sowie gegenüber hepatischen Schizonten von Plasmodium falciparum wirksam. Atovaquon und Proguanilhydrochlorid greifen an zwei unterschiedlichen Stufen der Biosynthese von Pyrimidinbasen und damit in die Nukleinsäuresynthese ein. Der Wirkmechanismus von Atovaquon gegen P. falciparum ist die Hemmung des mitochondrialen Elektronen-Transports auf der Ebene des Cytochrom-bc₁-Komplexes, was zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials führt. Ein Wirkmechanismus von Proguanil erfolgt durch seinen Metaboliten Cycloguanil. Dieser hemmt die Dihydrofolatreduktase, die die Desoxythymidylatsynthese unterbricht. Proguanil selbst ist ebenfalls wirksam gegenüber Plasmodium falciparum, unabhängig von seinem Abbau zu Cycloguanil. Im Gegensatz zu Cycloguanil kann Proguanil die Fähigkeit von Atovaquon zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials der Malariaparasiten potenzieren. Dieser Mechanismus könnte die synergistische Wirkung erklären, wenn Atovaquon und Proguanil in Kombination angewendet werden.

Mikrobiologie

Atovaquon ist hochwirksam gegenüber Plasmodium spp. (in vitro IC₅₀ gegenüber P. falciparum liegt zwischen 0,23 und 1,43 ng/ml)

Resistenz

In in vitro Studien mit mehr als 30 P. falciparum-Isolaten, wurden Resistenzen gegenüber Chloroquin (41% der Isolate), Chinin (32% der isolate), Mefloquin (29% der Isolate) und Halofantrin (48% der Isolate) nachgewiesen, nicht aber gegenüber Atovaquon (0% der Isolate).

Basierend auf in vivo Datenwurde indes über ein Therapieversagen auf Atovaquon/Proguanil in Verbindung mit Resistenz der P. falciparum-Stämme berichtet. Der genaue Resistenzmechanismus wurde jedoch noch nicht vollständig geklärt. Ein Resistenzmechanismus könnte in einer Punktmutationen im Zielgen von Atovaquon, dem P. falciparum mitochondriale Cytochrom b-Gen, bestehen.

Die Prävalenz von Resistenzen kann geographisch und über die Zeit variieren. Informationen zur Resistenz können z. B. den offiziellen Richtlinien von Gesundheitsbehörden oder den WHO-Richtlinien entnommen werden.

In der empfohlenen Dosierung gibt es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Atovaquon und Proguanilhydrochlorid.

Resorption

Atovaquon ist eine sehr lipophile Substanz mit einer geringen Wasserlöslichkeit. Bei HIV-infizierten Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit einer 750-mg-Einzeldosis von Atovaquon in Tablettenform bei der Einnahme zusammen mit Nahrung 23% mit einer interindividuellen Variabilität von etwa 45%.

Geschwindigkeit und Ausmaß der Atovaquon-Resorption können durch die gleichzeitige Einnahme mit Nahrungsfetten erhöht werden. Die AUC ist dann 2- bis 3-mal und C_max 5-mal höher gegenüber der nüchternen Einnahme. Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma Filmtabletten sollten daher zusammen mit einer Mahlzeit oder zusammen mit einem Milchgetränk eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Proguanilhydrochlorid wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme schnell und vollständig resorbiert.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Atovaquon und Proguanil ist abhängig vom Körpergewicht.

Die Plasmaproteinbindung von Atovaquon ist hoch (>99%), aber in vitro wurden andere Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung nicht verdrängt. Demzufolge sind bedeutsame Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung unwahrscheinlich.

Nach oraler Einnahme liegt das Verteilungsvolumen von Atovaquon bei Erwachsenen und Kindern etwa bei 8,8 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung von Proguanil beträgt 75%. Nach oraler Einnahme beträgt das Verteilungsvolumen von Proguanil bei Erwachsenen und Kindern 20 bis 42 l/kg.

Die humane Plasmaeiweißbindung von Atovaquon und Proguanil unterliegt keiner wechselseitigen Beeinflussung.

Metabolisierung

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Atovaquon metabolisiert wird. Die Ausscheidung über den Urin ist vernachlässigbar. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend (zu über 90%) unverändert über den Stuhl.

Proguanilhydrochlorid wird teilweise metabolisiert, primär über das polymorphe Cytochrom P450-Isoenzym 2C19, weniger als 40% werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Die Metaboliten Cycloguanil und 4-Chlorphenylbiguanid werden ebenfalls über den Urin ausgeschieden.

Bei der empfohlenen Dosierung von Atovaquon/Proguanil scheint die Metabolisierungsrate von Proguanil keinen Einfluss auf die Behandlung oder Prophylaxe der Malaria zu haben.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt bei Erwachsenen 2 bis 3 Tage, bei Kindern 1 bis 2 Tage.

Die Eliminationshalbwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil betragen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ungefähr 12 bis 15 Stunden.

Die Clearance nach oraler Einnahme von Atovaquon und Proguanil steigt mit zunehmendem Körpergewicht und ist bei einer 80 kg-Person ca. 70% höher als bei einer 40 kg-Person. Bei Kindern und Erwachsenen mit einem Gewicht von 10 bis 80 kg beträgt die mittlere Clearance nach oraler Einnahme von Atovaquon 0,8 bis 10,8 l/h und von Proguanil 15 bis 106 l/h.

Pharmakokinetik bei Kindern

In klinischen Studien, in denen Kinder Atovaquon/Proguanil dosiert nach Körpergewicht erhielten, lagen die unteren Plasmawerte von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei Kindern im Allgemeinen innerhalb des Bereiches für Erwachsene.

Pharmakokinetik bei älteren Personen

Es existieren keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen älteren und jungen Personen in Bezug auf die durchschnittliche Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Atovaquon oder Proguanil. Die systemische Verfügbarkeit von Cycloguanil ist bei älteren Personen im Vergleich zu jungen Personen höher (die AUC ist um 140% und die C_max um 80% erhöht), es gibt aber keine klinisch signifikanten Unterschiede in den jeweiligen Eliminationshalbwertszeiten (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen liegen die Werte für die Clearance nach oraler Einnahme und/oder für die AUC von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil innerhalb der Bereiche, die auch bei Personen mit normaler Nierenfunktion gemessen wurden.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen waren die Werte für C_max und AUC von Atovaquon um 64% bzw. um 54% reduziert.

Die Eliminationshalbwertszeiten von Proguanil (t_/2 39 h) und Cycloguanil (t_/2 37 h) waren bei diesen Patienten verlängert, woraus bei wiederholter Einnahme die Gefahr einer Akkumulation dieser Wirkstoffe im Körper resultiert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen kommt es gegenüber gesunden Personen zu keiner klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Atovaquon. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen kommt es zu einem 85%igen Anstieg der AUC-Werte für Proguanil ohne Veränderung der Eliminationshalbwertszeit. Weiterhin sind die Werte für C_max und AUC von Cycloguanil um 65 bis 68% vermindert.

Über Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Chronische Toxizität:

Ereignisse in Studien zur chronischen Toxizität der Kombination aus Atovaquon/Proguanilhydrochlorid waren nahezu vollständig auf Proguanil zurückzuführen und wurden bei Dosierungen beobachtet, die zu Expositionen führten, welche sich von den klinisch erwarteten Expositionen nicht signifikant unterschieden haben. Da Proguanil jedoch weit verbreitet und gut verträglich in ähnlichen Dosierungen wie der in der Kombination zur Malariabehandlung und Malariaprophylaxe angewendet wird, werden diese Ereignisse für die Klinik als wenig bedeutend betrachtet.

Studien zur Reproduktionstoxizität:

An Ratten und Kaninchen wurde kein Hinweis auf eine Teratogenität der Kombination gefunden. Zur Auswirkung der Kombination auf die Fertilität oder auf die prä- oder postnatale Entwicklung sind keine Daten verfügbar, aber Studien mit den Einzelwirkstoffen haben keinen Einfluss auf diese Parameter gezeigt.

In Kaninchen, Atovaquon verursachte eine maternale Toxizität mit einer ungefähren Plasmakonzentration von 0,6 bis 1,3-mal der bewerteten humanen Belastung während der Malariabehandlung. Fötale Nebenwirkungen in Kaninchen, einschließlich verringerter fetaler Körperlänge, erhöhte frühe Resorption und

Postimplantationsverluste, wurden nur beobachtet in Anwesenheit maternaler Toxizität. In Kaninchen, die Kombination von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid war nicht teratogen oder embryotoxisch zu Föten von Kaninchen bei Plasmakonzentrationen bis zu 0,34 bzw. 0,82-mal der bewerteten humanen Belastung während der Malariabehandlung.

Mutagenität:

Die Einzelsubstanzen Atovaquon und Proguanil zeigten in mehreren Mutagenitätstests keine mutagene Aktivität. Mutagenitätsstudien mit der Kombination aus Atovaquon und Proguanil wurden bisher nicht durchgeführt. Im Ames-Test war auch Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, negativ, im Maus-Lymphoma- und Maus-Mikronucleus-Test jedoch positiv. Diese positiven Ergebnisse mit Cycloguanil (ein Dihydrofolat-Antagonist) wurden durch eine Folsäure-Ergänzung erheblich reduziert oder beseitigt.

Kanzerogenität:

In Lebenszeitstudien mit Atovaquon an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Keine derartigen Befunde wurden bei Ratten beobachtet und Mutagenitätstests waren negativ. Diese Ergebnisse stehen scheinbar mit der speziellen Empfindlichkeit von Mäusen gegenüber Atovaquon im Zusammenhang und es wird ihnen keine klinische Relevanz beigemessen.

Lebenszeitstudien mit Proguanil allein ergaben bei Ratten und Mäusen keinen Hinweis auf Kanzerogenität.

Lebenszeitstudien mit der Kombination aus Proguanil und Atovaquon wurden nicht durchgeführt.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Tablettenkern

Poloxamer

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5.0 - 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen) Povidon K30

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug Hypromellose Titandioxid (E171)

Macrogol

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al Blisterpackungen mit 12 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825-0 Telefax: 089/6138825-65 E-Mail: medwiss@1apharma.com

8.    ZULASSUNGSNUMMER

87389.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

10.    STAND DER INFORMATION

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig