Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma 62,5 mg/25 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält: 62,5 mg Atovaquon und 25 mg Proguanilhydrochlorid. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Rosafarbene, runde, beidseitig gewölbte Filmtablette mit der Prägung „I" auf einer Seite und „11" auf der anderen Seite.

Die Dicke der Filmtablette beträgt 3,00 mm (± 0,30) und der Durchmesser 7,40 mm (± 0,20).

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Plasmodium falciparum Malaria (Malaria tropica) bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von 11-40 kg.

Behandlung von akuter, unkomplizierter Plasmodium falciparum Malaria bei Kindern mit einem Körpergewicht von >5 kg und <11 kg.

Offizielle Richtlinien und lokale Informationen über die Resistenzlage gegenüber Malariamitteln sollten beachtet werden. In den offiziellen Richtlinien sind gewöhnlich die Richtlinien der WHO und der Gesundheitsbehörden enthalten.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung zur Prophylaxe und die zur Behandlung der akuten, unkomplizierten P. falciparum Malaria bei Kindern basiert auf dem Körpergewicht.

PROPHYLAXE:

Dosierung bei Erwachsenen und Kindern, die 11 bis 40 kg wiegen

	Dosierung/Tag
Körpergewicht (kg)	Atovaquon (mg)	Proguanil (mg)	Anzahl an Filmtabletten
11-20	62,5	25	1 Filmtablette Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma 62,5 mg/25 mg
21-30	125	50	2 Filmtabletten Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma 62,5 mg/25 mg
31-40	187,5	75	3 Filmtabletten Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma 62,5 mg/25 mg
>40	250	100	Personen, die >40 kg wiegen, sollten täglich 1 Filmtablette mit 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanil einnehmen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atovaquon/Proguanil zur Prophylaxe der Malaria bei Kindern, die weniger als 11 kg wiegen, wurde nicht belegt.

Die Prophylaxe sollte:

•    24 oder 48 Stunden vor der Einreise in ein Malaria-Endemiegebiet beginnen,

•    während der Dauer des Aufenthaltes durchgeführt werden

•    7 Tage nach Verlassen des Gebietes fortgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Atovaqon/Proguanil wurde in Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer bei Bewohnern von Endemiegebieten (semiimmune Personen) belegt (siehe Abschnitt 5.1).

Die durchschnittliche Anwendungsdauer in klinischen Studien mit nicht immunen Personen betrug 27 Tage.

BEHANDLUNG:

Dosierung bei Kindern, die 5 bis 11 kg wiegen

	Dosierung/Tag
Körpergewicht (kg)	Atovaquon (mg)	Proguanil (mg)	Anzahl an Filmtabletten
r5-8 ,	125	50	2 Filmtabletten Atovaquon/ Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma 62,5 mg/25 mg täglich für 3 aufeinander folgende Tage
* 9-10	187,5	75	3 Filmtabletten Atovaquon/ Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma 62,5 mg/25 mg täglich für 3 aufeinander folgende Tage

rheit und Wirksamkeit von Atovaquon/Proguanil zur Behandlung der Malaria bei Kindern, die weniger als 5 kg wiegen, wurde nicht belegt.

Zur Behandlung der akuten, unkomplizierten P. falciparum Malaria bei Erwachsenen

und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 11 kg, sind Filmtabletten mit 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanilhydrochlorid die erste Wahl. Bitte ziehen Sie für die empfohlene Dosierung dieses Gewichtsbereichs die Fachinformation für 250 mg/ 100 mg zu Rate. Diese anderen Filmtabletten haben die 4-fache Stärke von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma 62,5 mg/25 mg Filmtabletten.

Für den Fall, dass nicht ausreichend Filmtabletten mit 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanilhydrochlorid verfügbar sind, können Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma 62,5 mg/25 mg Filmtabletten verwendet werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es existieren keine Studien mit Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion. Allerdings hat eine pharmakokinetische Studie mit Erwachsenen gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist. Obwohl bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine Studien durchgeführt wurden, sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es existieren keine Studien mit Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion. Allerdings haben pharmakokinetische Studien mit Erwachsenen gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist. Aufgrund der fehlenden Information zur Dosisanpassung ist Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma 62,5 mg/25 mg kontraindiziert zur Malariaprophylaxe bei Erwachsenen und Kindern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Art der Anwendung

Die Einnahme der Tagesdosis sollte einmal täglich mit einer Mahlzeit oder mit einem Milchgetränk (zur Sicherstellung maximaler Resorption) jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.

Falls keine Nahrung vertragen wird, sollte Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma trotzdem eingenommen werden. Die systemische Verfügbarkeit von Atovaquon wird dann allerdings verringert sein. Kommt es innerhalb einer Stunde nach Einnahme zum Erbrechen, sollte die Einnahme wiederholt werden.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma sollte, wenn möglich, ganz geschluckt werden. Falls Schwierigkeiten bei der Gabe an kleine Kinder auftreten, können die Filmtabletten zerstoßen und vor der Einnahme mit Nahrung oder einem Milchgetränk vermischt werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) zur Prophylaxe der P. falciparum Malaria kontraindiziert.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Personen, die Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma zur Prophylaxe oder

Behandlung der Malaria einnehmen, sollten eine weitere Einzeldosis einnehmen, wenn sie innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erbrechen. Im Falle einer Diarrhö sollte die Behandlung entsprechend der normalen Dosierung weitergeführt werden. Die Resorption von Atovaquon kann bei Personen mit Diarrhö oder Erbrechen vermindert sein, trotzdem war in klinischen Studien zur Malariaprophylaxe mit Atovaquon/Proguanil das Auftreten von Diarrhö oder Erbrechen nicht mit einer herabgesetzten Wirksamkeit verbunden. Wie bei anderen Malariamitteln, sollten Personen mit Diarrhö oder Erbrechen geraten werden, weiterhin auf persönliche Schutzmaßnahmen (Benutzung von Repellenzien, Moskitonetze) auf eine MalariaPrävention zu achten.

Bei Patienten mit akuter Malaria, die an Diarrhö oder Erbrechen leiden, sollte eine Alternativtherapie erwogen werden. Wenn Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma zur Malariabehandlung bei diesen Patienten benutzt wird, sollten die Parasitämie und der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden.

Atovaquon/Proguanil wurde nicht zur Behandlung der zerebralen Malaria oder anderer schwerer Manifestationen einer kompliziert verlaufenden Malaria einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen untersucht.

Gelegentlich wurde über schwere allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie) bei Patienten, die Atovaquon/Proguanil einnahmen, berichtet. Wenn Patienten eine allergische Reaktion entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), sollte

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Es zeigte sich, dass Atovaquon/Proguanil keine Wirksamkeit gegen Hypnozoiten von Plasmodium vivax aufweist. Häufig tritt ein Rezidiv auf, wenn Malaria tertiana (verursacht durch Plasmodium vivax) mit Atovaquon/Proguanil allein behandelt wird. Reisende, bei denen eine intensive Exposition gegenüber P. vivax oder P. ovale erwartet wird und Patienten, deren Malaria durch einen dieser Parasiten ausgelöst wurde, brauchen eine zusätzliche Behandlung mit einem Arzneimittel, das gegenüber Hypnozoiten wirksam ist.

Im Falle einer Rekrudeszenz einer P. falciparum Malaria nach der Behandlung mit Atovaquon/Proguanil oder im Falle des Versagens der Chemoprophylaxe sollten diese Patienten mit einem anderen Arzneimittel gegen Blutschizonten behandelt werden, da dies ein Hinweis für die Resistenz des Parasiten sein kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tetracyclin sollte die Parasitämie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma und Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren sollte nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma und Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid wird nicht empfohlen. Es sollte eine andere antiemetische Behandlung gewählt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma begonnen oder beendet wird, ist Vorsicht bei Patienten geboten, die dauerhaft mit Warfarin und anderen Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Atovaquon kann die Plasmakonzentration von Etoposid und seinem Metaboliten erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/ min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Atovaquon/Proguanil zur Behandlung der akuten, durch P. falciparum verursachten, Malaria eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atovaquon 62,5 mg/Proguanilhydrochlorid 25 mg zur Prophylaxe der Malaria bei Kindern, die weniger als 11 kg wiegen, und zur Behandlung der Malaria bei Kindern, die weniger als 5 kg wiegen, wurde nicht belegt.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma ist nicht indiziert zur Behandlung der akuten, unkomplizierten P. falciparum Malaria bei Patienten, die 11 bis 40 kg wiegen. Bei diesen Patienten sollten Filmtabletten mit Atovaquon 250 mg /Proguanilhydrochlorid 100 mg Tabletten) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen, da sie den Plasmaspiegel von Atovaquon um ca. 50% bzw. 34% verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid wurde eine signifikante Reduktion der Atovaquon-Plasmakonzentration (um ca. 50%) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine andere antiemetische Behandlung sollte gewählt werden.

Obwohl einige Kinder in klinischen Studien Atovaquon/Proguanil und Metoclopramid gleichzeitig erhalten haben, ohne dass Anzeichen eines verminderten Schutzes gegen Malaria aufgetreten sind, kann die Möglichkeit einer klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktion nicht ausgeschlossen werden.

Es wurde beobachtet, dass die Atovaquon-Konzentration um 75% sinkt, wenn es zusammen mit Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren eingenommen wird. Diese Kombination sollte nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon und Indinavir führt im Steady State nicht zu einer Veränderung von AUC und Cmax, aber zu einer Verminderung der Cmin von Indinavir (23% Abnahme; 90% Konfidenzintervall 8-35%). Atovaquon sollte aufgrund der Verminderung der Plasma-Talspiegel von Indinavir nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Indinavir angewendet werden.

Proguanil kann die antikoagulative Wirkung von Warfarin und anderen auf Cumarin basierenden Antikoagulanzien verstärken. Dies kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Der Mechanismus dieser potenziellen Arzneimittelwechselwirkung wurde nicht untersucht. Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Atovaquon/Proguanil begonnen oder beendet wird, ist Vorsicht bei Patienten geboten, die dauerhaft mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden.

Möglicherweise muss die Dosis der oralen Antikoagulanzien während oder nach Ende der Behandlung mit Atovaquon/Proguanil auf Grundlage des INR-Wertes angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclin kommt es zu einer Verringerung der

Plasmakonzentration von Atovaquon.

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Atovaquon in Dosen von 45 mg/kg/Tag bei Kindern (n=9) mit akuter Lymphoblastenleukämie zur Prophylaxe der PCP die Plasmakonzentration (AUC) von Etoposid und seinem Metaboliten Etoposidcatechol im Mittel um 8,6% (P=0,055) beziehungsweise 28,4% (P=0,031) erhöht (im Vergleich zu einer gleichzeitigen Anwendung von Etoposid und Sulfamethoxazol/Trimethoprim). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Etoposid behandelt werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Proguanil wird hauptsächlich über CYP2C19 metabolisiert. Die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Substraten, Inhibitoren (z. B. Moclobemid, Fluvoxamin) oder Induktoren (z. B. Artemisinin, Carbamazepin) von CYP2C19 ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid als Kombination während der Schwangerschaft vor und das potenzielle Risiko ist unbekannt.

Tierstudien ergaben keinen Hinweis für die Teratogenität der Kombination. Die Einzelkomponenten haben keinen Einfluss auf die Geburt oder auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt. Bei Kaninchen, die behandelt wurden mit Atovaquon während der Schwangerschaft, Embryotoxizität wurde nur beobachtet in Anwesenheit von maternaler Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma während der Schwangerschaft sollte nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Die Proguanil Komponente von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma wirkt durch die Hemmung der parasitären Dihydrofolatreduktase. Es gibt keine klinischen Daten, die zeigen, dass eine Folat-Ergänzungstherapie die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Folat-Ergänzungstherapie zur Prävention von Fehlbildungen des Neuralrohres erhalten, sollten diese Ergänzungstherapie während der Einnahme von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma fortführen.

Stillzeit

In einer Studie an Ratten wurden 30% der maternalen Plasmakonzentration von Atovaquon in der Milch gemessen. Bisher ist nicht bekannt, ob Atovaquon beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Proguanil tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma sollte nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen der Kombination auf die Fertilität vor, TierStudien zu den einzelnen Bestandteilen Atovaquon und Proguanil haben jedoch keine Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Studien bezüglich des Einflusses von Atovaquon/Proguanil auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, aber eine nachteilige Wirkung auf diese Tätigkeiten ist aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften der Wirkstoffe nicht zu erwarten.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien zur Behandlung der Malaria mit Atovaquon/Proguanil waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Husten. In klinischen Studien zur Prophylaxe der Malaria mit Atovaquon/Proguanil waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen und Diarrhö.

In nachfolgender Tabelle werden Nebenwirkungen aufgelistet, für die in klinischen Studien und in Spontanberichten nach der Markteinführung berichtet wurde, dass sie in einem vermuteten (zumindest möglichen) kausalen Zusammenhang mit der Behandlung mit Atovaquon/Proguanil stehen. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis <1/10), Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

System organklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt2
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie Neutropenie1		Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktionen		Angioödeme3 Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4) Vaskulitis3
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hyponatriämie1 Appetitlosigkeit	Erhöhte Amylasewerte1
Psychiatrische Erkrankungen		Ungewöhnliche Träume Depression	Angstgefühl	Panikattacken Weinen Halluzinationen Albträume
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schlaflosigkeit Schwindel		Krampfanfälle
Herzerkrankunge n			Herzklopfen	Tachykardie
Erkrankungen des Gastrointestinaltr	Übelkeit1 Erbrechen Diarrhö		Mundschleim haut entzündung	Magenbeschwerden3 Ulzerationen im Mund3

¹    Häufigkeit übernommen aus der Kennzeichnung für Atovaquon. Patienten, die an klinischen Prüfungen mit Atovaquon teilgenommen haben, erhielten höhere Dosierungen und litten oft an Komplikationen fortgeschrittener Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV). In den klinischen Prüfungen mit Atovaquon und Proguanil wurden die Ereignisse möglicherweise mit einer niedrigeren Häufigkeit oder auch gar nicht beobachtet.

²    In Spontanberichten nach der Markteinführung beobachtet, Häufigkeit daher unbekannt.

³    Mit Proguanil beobachtet.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Prüfungen mit Atovaquon 62,5 mg/Proguanilhydrochlorid 25 mg Filmtabletten zur Prophylaxe der Malaria erhielten 357 Kinder oder Jugendliche mit einem Körpergewicht zwischen 11 und 40 kg Atovaquon/Proguanil. Die meisten wohnten in Endemiegebieten und nahmen Atovaquon/Proguanil für ungefähr 12 Wochen ein. Die übrigen reisten in Endemiegebiete und nahmen Atovaquon/Proguanil meist über 2 bis 4 Wochen ein.

Offene klinische Studien zur Untersuchung der Behandlung von Kindern zwischen 5 und < 11 kg zeigten, dass das Sicherheitsprofil vergleichbar ist mit dem von Kindern zwischen 11 und 40 kg und von Erwachsenen.

Es gibt nur begrenzt Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern. Insbesondere der Langzeiteffekt von Atovaquon/Proguanil auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung wurde nicht untersucht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für

Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegt keine ausreichende Erfahrung vor, um die Konsequenzen einer Überdosierung von Atovaquon/Proguanil vorherzusagen oder um bestimmte Maßnahmen zu empfehlen. In den berichteten Fällen einer Überdosierung von Atovaquon stimmten die beobachteten Auswirkungen jedoch mit den bekannten Nebenwirkungen des Arzneimittels überein. Falls eine Überdosis eingenommen wurde, sollte der Patient beobachtet werden und eine Standard-Supportivbehandlung angewendet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Malariamittel ATC-Code: P01BB51

Wirkmechanismus

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma ist ein Kombinationsarzneimittel mit den Wirkstoffen Atovaquon und Proguanilhydrochlorid und ist gegenüber Blutschizonten sowie gegenüber hepatischen Schizonten von Plasmodium falciparum wirksam. Atovaquon und Proguanilhydrochlorid greifen an zwei unterschiedlichen Stufen der Biosynthese von Pyrimidinbasen und damit in die Nukleinsäuresynthese ein. Der Wirkmechanismus von Atovaquon gegen P. falciparum ist die Hemmung des mitochondrialen Elektronen-Transports auf der Ebene des Cytochrom-bc₁-Komplexes, was zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials führt. Ein Wirkmechanismus von Proguanil erfolgt durch seinen Metaboliten Cycloguanil. Dieser hemmt die Dihydrofolatreduktase, die die Desoxythymidylatsynthese unterbricht. Proguanil selbst ist ebenfalls wirksam gegenüber Plasmosium falciparum, unabhängig von seinem Abbau zu Cycloguanil. Im Gegensatz zu Cycloguanil kann Proguanil die Fähigkeit von Atovaquon zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials der Malariaparasiten potenzieren. Dieser Mechanismus könnte die synergistische Wirkung erklären, wenn Atovaquon und Proguanil in Kombination angewendet werden.

Mikrobiologie

Atovaquon ist hochwirksam gegenüber Plasmodium spp. (in vitro IC₅₀ gegenüber P. falciparum liegt zwischen 0,23 und 1,43 ng/ml)

Resistenz

In in vitro Studien mit mehr als 30 P. falciparum-Isolaten, wurden Resistenzen gegenüber Chloroquin (41% der Isolate), Chinin (32% der isolate), Mefloquin (29% der Isolate) und Halofantrin (48% der Isolate) nachgewiesen, nicht aber gegenüber Atovaquon (0% der Isolate).

Basierend auf in vivo Daten wurde indes über ein Therapieversagen auf Atovaquon/Proguanil in Verbindung mit Resistenz der P. falciparum-Stämme berichtet.

Der genaue Resistenzmechanismus wurde jedoch noch nicht vollständig geklärt. Ein Resistenzmechanismus könnte in einer Punktmutationen im Zielgen von Atovaquon, dem P. falciparum mitochondriale Cytochrom b-Gen, bestehen.

Die Prävalenz von Resistenzen kann geographisch und über die Zeit variieren. Informationen zur Resistenz können z. B. den offiziellen Richtlinien von Gesundheitsbehörden oder den WHO-Richtlinien entnommen werden.

Klinische Wirksamkeit Prophylaxe

Die Wirksamkeit bei nicht immunen pädiatrischen Reisenden wurde nicht direkt nachgewiesen, kann aber durch Extrapolation der Ergebnisse aus Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Bewohnern (semi-immun) von Endemiegebieten bis zu 12 Wochen Dauer sowie der Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit bei semi-immunen und nicht immunen Erwachsenen angenommen werden.

Es liegen Daten von Kindern aus zwei klinischen Studien vor, in denen primär die Sicherheit von Atovaquon/Proguanil bei nicht immunen Reisenden in Endemiegebiete untersucht wurde. In diesen Studien erhielten insgesamt 93 Reisende, die < 40 kg wogen, Atovaquon/Proguanil und 93 Reisende andere prophylaktische Malariamittel (81 Chloroquin/Proguanil und 12 Mefloquin). Die Mehrheit der Reisenden fuhr nach Afrika und die durchschnittliche Aufenthaltsdauer betrug zwischen 2 und 3 Wochen.

Bei keiner der Personen, die an diesen Studien teilnahmen, wurde über einen Fall von Malaria berichtet.

Behandlung

Eine offene, randomisierte Studie in Parallelgruppen wurde in Gabun mit 200 Kindern zwischen 5 und < 11 kg mit bestätigter, unkomplizierter P. falciparum Malaria durchgeführt. Die Behandlung erfolgte entweder mit Atovaquon/Proguanil pädiatrischen Filmtabletten oder Amodiaquin-Suspension. In der „Intent-to-treat"-Population (ITT) betrug die 28-Tages-Heilungsrate in der Atovaquon/Proguanil -Gruppe 87 % (87 von 100 Testpersonen). In der „Per-protocol"-Population (PP) betrug die 28-Tages-Heilungsrate in der Atovaquon/Proguanil -Gruppe 95 % (87 von 92 Testpersonen). Die parasitologischen Heilungsraten betrugen in der Atovaquon/Proguanil -Gruppe 88 % für die ITT-Patienten bzw. 95 % für die PP-Patienten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In den empfohlenen Dosierungen gibt es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Atovaquon und Proguanilhydrochlorid.

In klinischen Prophylaxe-Studien, in denen Kinder Atovaquon/Proguanil dosiert nach Körpergewicht erhielten, lagen die unteren Plasmawerte für Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei Kindern im Allgemeinen innerhalb des Bereiches für Erwachsene (siehe folgende Tabelle).

Untere Plasmakonzentrationen [Durchschnitt + Standardabweichung, (Bereich)] von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil während der Prophylaxe mit Atovaquon/Proguanil bei Kindern* und Erwachsenen

	62,5 mg/25 mg	125 mg/50 mg	187,5 mg/75	250mg/100 mg
			mg

[Gewichtsbereich]	[11-20 kg]	[21-30 kg]	[31-40 kg]	Erwachsene (>40 kg)
Atovaquon (pg/ml)	2,2 + 1,1 (0,2-5,8)	3,2 + 1,8 (0,2-10,9)	4,1 + 1,8 (0,7-8,8)	2,1 + 1,2 (0,1-5,7)
Anzahl der Teilnehmer	n=87	n=88	n=76	n=100
Proguanil (ng/ml)	12,3 + 14,4 (<5,0-14,3)	18.8 + 11.2 (<5,0-87,0)	26,8 + 17,1 (5,1-55,9)	26,8 + 14,0 (5,2-73,2)
Anzahl der Teilnehmer	n=72	n=83	n=75	n=95
Cycloguanil (ng/ml)	7,7 + 7,2 (<5,0-43,5)	8,1 + 6,3 (<5,0-44,1)	8,7 + 7,3 (6,4-17,0)	10,9 + 5,6 (5,0-37,8)
Anzahl der Teilnehmer	n=58	n=69	n=66	n=95

*Gepoolte Daten aus zwei Studien

Resorption

Atovaquon ist eine sehr lipophile Substanz mit einer geringen Wasserlöslichkeit. Während keine Daten zur Bioverfügbarkeit von Atovaquon bei gesunden Probanden vorliegen, beträgt bei HIV-infizierten Patienten die absolute Bioverfügbarkeit einer 750-mg-Einzeldosis von Atovaquon in Tablettenform bei der Einnahme zusammen mit Nahrung 21% (90% CI: 17%-27%).

Geschwindigkeit und Ausmaß der Atovaquon-Resorption können durch die gleichzeitige Einnahme mit Nahrungsfetten erhöht werden. Die AUC ist dann 2- bis 3-mal und C_max 5-mal höher gegenüber der nüchternen Einnahme. Atovaquon/Proguanilhydrochlorid - 1 A Pharma Filmtabletten sollten daher zusammen mit einer Mahlzeit oder zusammen mit einem Milchgetränk eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Proguanilhydrochlorid wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme schnell und vollständig resorbiert.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Atovaquon und Proguanil ist abhängig vom Körpergewicht.

Die Plasmaproteinbindung von Atovaquon ist hoch (>99%), aber in vitro wurden andere Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung nicht verdrängt. Demzufolge sind bedeutsame Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung unwahrscheinlich.

Nach oraler Einnahme liegt das Verteilungsvolumen von Atovaquon und Proguanil etwa bei 8,8 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung von Proguanil beträgt 75%. Nach oraler Einnahme beträgt das Verteilungsvolumen von Proguanil bei Erwachsenen und Kindern (> 5 kg) 20 bis 79 l/kg.

Die humane Plasmaeiweißbindung von Atovaquon und Proguanil unterliegt keiner wechselseitigen Beeinflussung.

Metabolisierung

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Atovaquon metabolisiert wird. Die Ausscheidung über den Urin ist vernachlässigbar. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend (zu über 90%) unverändert über den Stuhl.

Proguanilhydrochlorid wird teilweise metabolisiert, primär über das polymorphe Cytochrom P450-Isoenzym 2C19, weniger als 40% werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Die Metaboliten Cycloguanil und 4-Chlorphenylbiguanid werden ebenfalls über den Urin ausgeschieden.

Bei der empfohlenen Dosierung von Atovaquon/Proguanil scheint die Metabolisierungsrate von Proguanil keinen Einfluss auf die Behandlung oder Prophylaxe der Malaria zu haben.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt bei Kindern 1 bis 2 Tage.

Die Eliminationshalbwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil betragen bei Kindern jeweils ungefähr 12 bis 15 Stunden.

Die Clearance nach oraler Einnahme von Atovaquon und Proguanil steigt mit zunehmendem Körpergewicht und ist bei einer 40 kg-Person ca. 70% höher als bei einer 20 kg-Person. Bei Kindern und Erwachsenen mit einem Gewicht von 5 bis 40 kg beträgt die mittlere Clearance nach oraler Einnahme von Atovaquon 0,5 bis 6,3 l/h und von Proguanil 8,7 bis 64 l/h.

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Studien mit Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Bei erwachsenen Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen liegen die Werte für die Clearance nach oraler Einnahme und/oder für die AUC von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil innerhalb der Bereiche, die auch bei Personen mit normaler Nierenfunktion gemessen wurden.

Bei erwachsenen Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (<30 ml/min/1,73 m²) waren die Werte für C_max und AUC von Atovaquon um 64% bzw. um 54% reduziert.

Die Eliminationshalbwertszeiten von Proguanil (t_/2 39 h) und Cycloguanil (t_/2 37 h) waren bei diesen Patienten verlängert, woraus bei wiederholter Einnahme die Gefahr einer Akkumulation dieser Wirkstoffe im Körper resultiert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen keine Studien mit Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Bei erwachsenen Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen kommt es gegenüber gesunden Personen zu keiner klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Atovaquon.

Bei erwachsenen Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen kommt es zu einem 85%igen Anstieg der AUC-Werte für Proguanil ohne Veränderung der Eliminationshalbwertszeit. Weiterhin sind die Werte für C_max und AUC von Cycloguanil um 65 bis 68% vermindert.

Über erwachsene Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Chronische Toxizität:

Ereignisse in Studien zur chronischen Toxizität der Kombination aus Atovaquon/Proguanilhydrochlorid waren nahezu vollständig auf Proguanil zurückzuführen und wurden bei Dosierungen beobachtet, die zu Expositionen führten, welche sich von den klinisch erwarteten Expositionen nicht signifikant unterschieden haben. Da Proguanil jedoch weit verbreitet und gut verträglich in ähnlichen Dosierungen wie der in der Kombination zur Malariabehandlung und Malariaprophylaxe angewendet wird, werden diese Ereignisse für die Klinik als wenig bedeutend betrachtet.

Studien zur Reproduktionstoxizität:

An Ratten und Kaninchen wurde kein Hinweis auf eine Teratogenität der Kombination gefunden. Zur Auswirkung der Kombination auf die Fertilität oder auf die prä- oder postnatale Entwicklung sind keine Daten verfügbar, aber Studien mit den Einzelwirkstoffen haben keinen Einfluss auf diese Parameter gezeigt.

In Kaninchen, Atovaquon verursachte eine maternale Toxizität mit einer ungefähren Plasmakonzentration von 0,6 bis 1,3-mal der bewerteten humanen Belastung während der Malariabehandlung. Fötale Nebenwirkungen in Kaninchen, einschließlich verringerter fetaler Körperlänge, erhöhte frühe Resorption und

Postimplantationsverluste, wurden nur beobachtet in Anwesenheit maternaler Toxizität. In Kaninchen, die Kombination von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid war nicht teratogen oder embryotoxisch zu Föten von Kaninchen bei Plasmakonzentrationen bis zu 0,34 bzw. 0,82-mal der bewerteten humanen Belastung während der Malariabehandlung.

Mutagenität:

Die Einzelsubstanzen Atovaquon und Proguanil zeigten in mehreren Mutagenitätstests keine mutagene Aktivität. Mutagenitätsstudien mit der Kombination aus Atovaquon und Proguanil wurden bisher nicht durchgeführt. Im Ames-Test war auch Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, negativ, im Maus-Lymphoma- und Maus-Mikronucleus-Test jedoch positiv. Diese positiven Ergebnisse mit Cycloguanil (ein Dihydrofolat-Antagonist) wurden durch eine Folsäure-Ergänzung erheblich reduziert oder beseitigt.

Kanzerogenität:

In Lebenszeitstudien mit Atovaquon an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Keine derartigen Befunde wurden bei Ratten beobachtet und Mutagenitätstests waren negativ. Diese Ergebnisse stehen scheinbar mit der speziellen Empfindlichkeit von Mäusen gegenüber Atovaquon im Zusammenhang und es wird ihnen keine klinische Relevanz beigemessen. Lebenszeitstudien mit Proguanil allein ergaben bei Ratten und Mäusen keinen Hinweis auf Kanzerogenität.

Lebenszeitstudien mit der Kombination aus Proguanil und Atovaquon wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Poloxamer

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5.0 - 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen) Povidon K30

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug Hypromellose Titandioxid (E171)

Macrogol

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al Blisterpackung mit 12 Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching Telefon: 089/6138825-0 Telefax: 089/6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

8.    ZULASSUNGSNUMMER

87388.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

10.    STAND DER INFORMATION

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig