Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Axanum^TM81 mg/20 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält Acetylsalicylsäure (schnell freisetzend) und magensaftresistente Pellets mit Esomeprazol:

81 mg Acetylsalicylsäure und 20 mg Esomeprazol (als Esomeprazol-Hemimagnesium 1,5 H₂O)

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Sucrose max. 13,7 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Eine zweiteilige Hartkapsel aus Gelatine mit rosarotem Kapselunterteil und grauer Kappe. Die Kappe ist mit schwarzem, radialem Aufdruck E 20 mg und A 81 mg versehen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prävention thrombotischer, kardio- und zerebrovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die eine kontinuierliche niedrig dosierte Acetylsalicylsäure-Behandlung benötigen sowie einer Prophylaxe gegen Acetylsalicylsäure-assoziierte gastrische und/oder duodenale Geschwüre bedürfen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die normale Dosis beträgt 1 Kapsel einmal täglich. Die Kapsel wird im Ganzen mit Flüssigkeit eingenommen. Die Kapsel sollte nicht zerkaut oder zerdrückt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund der Acetylsalicylsäure-Komponente ist Axanum bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika müssen das Risiko der Flüssigkeitsretention sowie die eingeschränkte Nierenfunktion berücksichtigt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Aufgrund der Acetylsalicylsäure-Komponente ist Axanum bei Patienten mit Leberzirrhose kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika müssen das Risiko der Flüssigkeitsretention sowie die eingeschränkte Nierenfunktion berücksichtigt werden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Anpassung der Dosierung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Axanum sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden, da keine Daten vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

Axanum ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure, Esomeprazol und substituierten Benzimidazolen oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

Aufgrund von Kreuzreaktionen ist Axanum bei Patienten kontraindiziert, die auf die Gabe von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antiphlogistika mit asthmatischen Symptomen, Rhinitis oder Urtikaria reagieren.

Aufgrund der Acetylsalicylsäure-Komponente ist Axanum auch bei Patienten mit Hämophilie, Hämorrhagien des Dünn- oder Dickdarms oder anderen Arten von Blutungen wie zerebrovaskulären Hämorrhagien, Thrombozytopenie, Leberzirrhose, schwerer Herzinsuffizienz oder schweren Nierenfunktionsstörungen (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min) kontraindiziert.

Axanum darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Bedarf für eine andauernde Prävention von thrombotischen kardio- und zerebrovaskulären Ereignissen muss basierend auf vorhandenen Behandlungsleitlinien und nationalen Anforderungen bewertet werden.

Risikofaktoren für Geschwüre bei Patienten, die Acetylsalicylsäure in geringer Dosierung erhalten, sind unter anderem Magen-Darm-Geschwüre in der Vorgeschichte (einschließlich der Komplikationen), gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulanzien, Kortikosteroiden und/oder NSARs, ein Alter von ≥ 60 Jahren mit einer koronaren Herzkrankheit in der Vorgeschichte bzw. ein Alter von ≥ 65 oder eine bestehende Helicobacter-pylori-Infektion.

Bei kardiovaskulären Notfallsituationen wird Axanum nicht empfohlen.

Acetylsalicylsäure

Bei Patienten mit Blutungsstörungen und bei Patienten unter Antikoagulanzien-Therapie ist Vorsicht geboten. Vorsicht ist ebenfalls bei jenen Patienten angeraten, die SSRIs und/oder zusätzlich einen Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen. Bei Patienten mit geringer bis mäßiger Herzinsuffizienz, Nierenfunktions- oder Leberstörungen, besonders bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika, müssen das Risiko einer Flüssigkeitsretention sowie eine eingeschränkte Nierenfunktion berücksichtigt werden.

Vorsicht ist auch bei Patienten mit bekannten chronischen Atemwegserkrankungen, Asthma und Heuschnupfen und anderen bekannten Allergien geboten.

Acetylsalicylsäure verringert die Ausscheidung von Harnsäure, wenn es in niedriger Dosierung gegeben wird. Dies kann bei Patienten mit Disposition einen akuten Gichtanfall hervorrufen (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, Patienten mit gastrischem und/oder duodenalem Geschwür in der Vorgeschichte oder mit durch ein Geschwür hervorgerufenen Komplikationen vor Beginn der niedrig dosierten Acetylsalicylsäure-Behandlung auf eine Infektion mit Helicobacter pylori zu untersuchen und im Falle einer Infektion eine Eradikationsbehandlung in Betracht zu ziehen.

Axanum darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert die Behandlung mit Esomeprazol/Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten sollten Ärzte und Zahnärzte vor einem geplanten operativen Eingriff und vor der Einnahme eines neuen Arzneimittels darüber informieren, dass sie Axanum einnehmen. Im Falle einer elektiven Operation muss die Notwendigkeit für Axanum-Therapie überprüft werden, und es sollte in Betracht gezogen werden, die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen. Wenn der Patient die Behandlung mit dem Thrombozytenaggregationshemmer vorübergehend unterbrechen muss, sollte Axanum mindestens 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden.

Esomeprazol

Wenn Alarmzeichen auftreten (z. B. deutlicher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Meläna) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bestehendem Magengeschwür, sollte eine bösartige Erkrankung ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern kann.

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung (besonders bei solchen, die länger als ein Jahr behandelt werden) sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir, empfohlen. Eine Dosierung von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19‑Hemmer. Zu Beginn oder Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Esomeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol allein und Clopidogrel sollte abgeraten werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Axanum und Clopidogrel sollte individuell für den Patienten abgewogen werden, ob der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonpumpeninhibitoren (PPIs) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Knochenfrakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Axanum nicht einnehmen.

Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann zu einem leicht erhöhten Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonellen und Campylobacter führen (siehe Abschnitt 5.1).

Beeinflussung von Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A-(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Esomeprazol mindestens 5 Tage vor den CgA-Messungen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Acetylsalicylsäure

Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE)-Hemmer: Die hyponatriämische und hypotensive Wirkung der ACE-Hemmer kann durch die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure vermindert werden, da Acetylsalicylsäure indirekt auf den Renin-Angiotensin-Stoffwechsel wirkt.

Acetazolamid: Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und Acetazolamid kann aufgrund der konkurrierenden Ausscheidung der beiden Wirkstoffe im Nierentubulus zu einer hohen Serum-Konzentration von Acetazolamid (und Toxizität) führen.

Therapie mit Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmern außer Acetylsalicylsäure: Patienten, die eine Therapie mit Antikoagulanzien erhalten, haben aufgrund von Arzneimittel-Wechselwirkungen und der Wirkung auf die Thrombozyten ein erhöhtes Risiko für Blutungen. Acetylsalicylsäure kann Warfarin von Proteinbindungsstellen verdrängen, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit und Blutungsdauer führt. Die Kombination einer Behandlung mit Antikoagulanzien und mit Acetylsalicylsäure sollte aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos mit Vorsicht erfolgen. Bei der Kombination von Acetylsalicylsäure und anderen Thrombozytenaggregationshemmern besteht eine erhöhte Blutungsgefahr.

Antikonvulsiva: Salicylat kann proteingebundenes Phenytoin und Valproinsäure verdrängen, was zu einer Senkung der Gesamtkonzentration von Phenytoin und einem Anstieg des Valproinsäurespiegels im Serum führt.

Betablocker: Die hypotensive Wirkung von Betablockern kann bei gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure aufgrund der Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese herabgesetzt werden. Dies führt zu einer Senkung der renalen Durchblutung sowie zu Salz- und Flüssigkeitsretention.

Diuretika: Die Wirkung von Diuretika kann bei Patienten mit renaler oder kardiovaskulärer Grunderkrankung durch die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure wegen der Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese verringert werden. Dies wiederum führt zu einer Senkung der renalen Durchblutung sowie zu Salz- und Flüssigkeitsretention.

Methotrexat: Salicylat kann die renale Clearance von Methotrexat hemmen, welches besonders bei älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu Knochenmarktoxizität führen kann. Die Kombination aus Methotrexat und Salicylsäure muss mit Vorsicht erfolgen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs): Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und NSARs kann das Risiko von gastrischen und/oder duodenalen Geschwüren und von Blutungen erhöhen oder zu einer verringerten Nierenfunktion führen.

Experimentelle Studien führten zu widersprüchlichen Ergebnissen, von denen manche auf eine Abnahme der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Acetylsalicylsäure bei gleichzeitiger Gabe von Ibuprofen hindeuten. Es gibt keine Ergebnisse, die eindeutig zeigen, dass Ibuprofen eine Reduktion der kardiovaskulären Wirkungen von Acetylsalicylsäure bewirkt. Die klinische Bedeutung dieser möglichen Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Die Anwendung von Kortikosteroiden kann ebenfalls das Risiko von oberen gastrischen und/oder duodenalen Geschwüren sowie von Blutungen erhöhen.

Orale hypoglykämische Arzneimittel: Eine mäßige Dosis von Acetylsalicylsäure erhöht möglicherweise die Wirkung oraler hypoglykämischer Arzneimittel, was zu einer Hypoglykämie führen kann.

Urikosurika (Probenecid und Sulfinpyrazon): Salicylate antagonisieren die urikosurische Wirkung von Urikosurika.

Esomeprazol

Wirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die Unterdrückung der Magensäureproduktion während einer Behandlung mit Esomeprazol und anderen PPIs kann die Resorption von Arzneimitteln mit einer pH-abhängigen Resorption herabsetzen oder erhöhen . Wie bei anderen Arzneimitteln, die den Säuregrad im Magen herabsetzen, kann die Aufnahme von Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib während einer Behandlung mit Esomeprazol herabgesetzt sein und die Aufnahme von Digoxin kann während der Behandlung mit Esomeprazol erhöht sein. Die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei gesunden Probanden um 10 % (und bei 2 von 10 Personen um bis zu 30 %).

Es ist über Interaktionen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet worden. Die klinische Bedeutsamkeit und die Mechanismen, auf denen diese Interaktionen beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Absorption des Proteasehemmers verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19. Bei Atazanavir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet worden und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) wurden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80-100%) beobachtet.

Eine Behandlung mit Omeprazol hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir (gleichzeitig mit Ritonavir), Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir), Amprenavir (mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir) und Lopinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) gezeigt.

Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.

Clopidogrel

Ergebnisse von Studien an gesunden Probanden zeigten eine pharmakokinetische (PK) / pharmakodynamische (PD) Interaktion zwischen Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis/75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Esomeprazol (40 mg p.o. täglich). Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde dabei im Mittel um 40 % und die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation im Mittel um 14 % verringert.

In einer Studie an gesunden Probanden wurde die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bei gleichzeitiger Gabe von Axanum und Clopidogrel verglichen mit der alleinigen Gabe von Clopidogrel um nahezu 40 % vermindert. Allerdings war die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation in beiden Gruppen gleich.

Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse sind sowohl bei Beobachtungs- als auch bei klinischen Studien berichtet worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Axanum und Clopidogrel sollte individuell für den Patienten unter Berücksichtigung dieser Daten abgewogen werden, um zu entscheiden, ob der Nutzen die Risiken überwiegt.

Arzneimittel, die über CYP2C19 verstoffwechselt werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Enzym, durch das Esomeprazol hauptsächlich verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol und Substanzen, die ebenfalls über das Enzym CYP2C19 verstoffwechselt werden, wie u. a. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin, kann deshalb die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöht werden, so dass eine Herabsetzung der Dosis erforderlich werden kann. Dies sollte insbesondere dann bedacht werden, wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird. Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45 %. Epileptiker, die gleichzeitig Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoinplasmakonzentration zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird.

Omeprazol (40 mg 1-mal täglich) erhöhte die C_max von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15 % und die AUC_Ʈ um 41 %.

Im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereiches. Jedoch wurde seit Markteinführung bei der gleichzeitigen Behandlung über wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR-Werten berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarinderivate einnehmen, werden entsprechende Kontrollen bei Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Sowohl Omeprazol als auch Esomeprazol sind CYP2C19-Hemmer. Bei gesunden Probanden erhöhte die Gabe von 40-mg-Dosen Omeprazol in einer Cross-Over-Studie die C_max- und AUC-Werte von Cilostazol um 18 % bzw. um 26 % und die entsprechenden Werte für einen seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. um 69 %.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32%igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) um 31 %, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid alleine beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esomeprazol nicht zu (siehe auch unter 4.4).

Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

In Kurzzeit-Studien, in denen die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Naproxen oder Rofecoxib untersucht wurde, sind keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen während Kurzzeit-Studien festgestellt worden.

Unbekannter Mechanismus

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol den Serumspiegel von Tacrolimus erhöht.

Bei einigen Patienten wurde über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet, wenn Methotrexat zusammen mit PPIs gegeben wurde. Wird Methotrexat in hohen Dosen gegeben, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Esomeprazol in Betracht gezogen werden.

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esomeprazol durch andere Arzneimittel

Esomeprazol wird durch die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2-mal täglich 500 mg) führte zu einer Verdoppelung der Bioverfügbarkeit von Esomeprazol (AUC).

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer kann zu einer mehr als verdoppelten Bioverfügbarkeit von Esomeprazol führen. Voriconazol, ein CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, erhöhte die AUC_Ʈ von Omeprazol um 280 %.

Üblicherweise ist in den o. g. Fällen keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel, für die bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z. B. Rifampicin und Johanniskraut) können durch Erhöhung der Metabolisierung von Esomeprazol zu einer erniedrigten Esomeprazol-Konzentration im Serum führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Axanum während der Schwangerschaft vor.

Axanum darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Esomeprazol/Acetylsalicylsäure aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Acetylsalicylsäure

Ab Beginn des sechsten Schwangerschaftsmonats kann es durch alle Prostaglandinsynthesehemmer zu folgenden Auswirkungen kommen:

Für den Fetus:

• kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie)

• Nierenfunktionsstörungen, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten können;

• Hemmung der Thrombozytenfunktion

Für die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft:

• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, beruhend auf einem aggregationshemmenden Effekt, der sogar bei sehr niedrigen Dosen auftreten kann

• Hemmung der Uteruskontraktionen, was zu verspätetem oder länger dauerndem Geburtsvorgang führt.

Der aggregationshemmende Effekt und die Hemmung der Uteruskontraktion sind nach Beendigung der Therapie reversibel.

Die Einnahme von Acetylsalicylsäure in den letzten 5 Tagen vor dem berechneten Geburtstermin erhöht die Blutungsneigung der Mutter und des Feten/Neugeborenen. Während des letzten Trimesters darf Acetylsalicylsäure nur nach sorgfältiger Abwägung und in geringen Dosen gegeben werden.Eine Dosis von 150 mg/Tag sollte nicht überschritten werden (nur 1 Kapsel pro Tag). Acetylsalicylsäure sollte an den Tagen vor dem berechneten Geburtstermin nicht gegeben werden.

Esomeprazol

Für Esomeprazol sind nur begrenzte klinische Daten über die Anwendung während der Schwangerschaft verfügbar. Daten aus Studien mit einer großen Anzahl von Anwendungen des razemischen Gemischs Omeprazol in der Schwangerschaft zeigen weder Missbildungen noch eine fetotoxische Wirkung.

Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol weisen weder auf direkte noch indirekte schädliche Wirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung hin. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Das Arzneimittel sollte Schwangeren nur mit Vorsicht verordnet werden.

Stillzeit

Mit der Kombination aus Esomeprazol und Acetylsalicylsäure wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt.

Es ist bekannt, dass Acetylsalicylsäure in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Mit Esomeprazol wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Axanum verzichtet werden soll/ die Behandlung mit Axanum zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es gibt Hinweise, dass Arzneimittel, die die Prostaglandinsynthese hemmen, durch ihre Wirkung auf den Eisprung die Fertilität der Frau beeinträchtigen können. Dies ist durch Absetzen der Behandlung reversibel.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Axanum einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung der Sicherheitsprofile

Das klinische Programm wurde bei Patienten mit der freien Kombination aus niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Esomeprazol durchgeführt, wobei die niedrige Acetylsalicylsäure-Dosis je nach Verordnung des Arztes zwischen 75 und 325 mg betrug. Während der Behandlung mit der freien Kombination wurden in der Studiengesamtpopulation (n=2100) im Vergleich zu den bereits bekannten Sicherheitsprofilen der Einzelwirkstoffe Acetylsalicylsäure und Esomeprazol keine neuen sicherheitsrelevanten Erkenntnisse festgestellt.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit der freien Kombination aus niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Esomeprazol waren Diarrhö, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Flatulenz und Übelkeit/Erbrechen. In den meisten Fällen verschwanden die Nebenwirkungen im Laufe der Behandlung.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeiten und Systemorganklassen eingeteilt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Axanum

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien die freie Kombination aus niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (75-325 mg/Tag) und Esomeprazol (20-40 mg/Tag) eingenommen haben.

	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems		allergische Reaktionen	Überempfindlichkeits­reaktionen, z. B. Fieber, Angioödeme und anaphylaktische Reaktionen/ Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		periphere Ödeme, Gicht, Hypoglykämie	Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit	Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindelgefühl, Parästhesie, Somnolenz	Geschmacksstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo	Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Rhinitis, Asthma, Epistaxis	Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit/Erbrechen, Verstopfung	Mundtrockenheit	Magengeschwür, duodenales Geschwür, Stomatitis, gastrointestinale Candidose
Leber- und Gallenerkrankungen		erhöhte Leberenzyme	Hepatitis mit und ohne Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Dermatitis, Pruritus, Urtikaria, Ausschlag	Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Arthralgie, Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Unwohlsein

Acetylsalicylsäure

Zusätzlich wurde über folgende Nebenwirkungen bei Patienten berichtet, die während klinischer Studien und nach Markteinführung Acetylsalicylsäure eingenommen haben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: mikrozytäre Anämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Verwirrtheit

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Zahnfleischbluten, schwere gastrointestinale Blutungen

Untersuchungen

Häufig: Verlängerte Blutungszeiten

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nierenfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Erythema multiforme

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Spontane Blutungen, schwere Blutungsreaktionen

Esomeprazol:

Zusätzlich wurden die folgenden Nebenwirkungen im klinischen Studienprogramm von magensaftresistenten Esomeprazol und/oder bei der Anwendung nach Markteinführung festgestellt bzw. vermutet. Keine davon wurde als dosisbezogen eingestuft.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie

Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypomagnesiämie; schwere Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokalzämie führen.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Agitiertheit, Verwirrtheit

Sehr selten: Aggression, Halluzinationen

Augenerkrankungen

Selten: verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt: Mikroskopische Colitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Leberversagen, hepatische Enzephalopathie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Photosensitivität

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule

Sehr selten: Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Hyperhidrosis

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/form/functions/formpv-node.html

4.9 Überdosierung

Acetylsalicylsäure

Eine Überdosierung mit Acetylsalicylsäure kann zu folgenden Symptomen und Anzeichen führen, die möglicherweise erst einige Stunden nach der Einnahme auftreten:

• Schwindelgefühl, Tinnitus, Schwerhörigkeit, Reizungen, Angstzustände, Halluzinationen, Tremor, Asterixis, Hyperventilation, Durst, Ausschlag, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen

• In schweren Fällen Bewusstlosigkeit, Konvulsionen, Koma, Hyperthermie.

• Anfänglich respiratorische Alkalose bei Erwachsenen

• Metabolische Azidose bei Kindern und nach hohen Dosen sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen

• Hyperglykämie oder Hypoglykämie (bei Kindern)

• Dehydratation, Kaliummangel, Oligurie, hämorrhagischen Symptome, Leberfunktionsstörung, Pankreatitis, Lungenödem, Rhabdomyolyse, Niereninsuffizienz

Maßnahmen bei Überdosierung:

• Herbeiführen von Erbrechen oder Magenspülung

• Wiederholte Gabe von Aktivkohle

• Gabe von Laxanzien

• Rehydration, Korrektur der metabolischen Alkalose und des Elektrolytungleichgewichts

• Intravenöse Gabe einer Bikarbonatlösung, wenn möglich in so ausreichender Menge, dass eine alkalische Diurese erzielt und somit die Ausscheidung des Arzneimittels beschleunigt wird

• Glucosegabe zur Kontrolle der metabolischen Azidose

• Der Koagulationsstatus sollte überwacht werden und es kann erforderlich sein, Bluttransfusionen oder Thrombozytenkonzentrate und frisches Blutplasma sowie Vitamin K zu geben.

• In schweren Fällen und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte eine Hämodialyse durchgeführt werden.

• Symptomatische Behandlung von Hyperthermie, Lungen- und Hirnödemen

Esomeprazol

Die beschriebenen Symptome im Zusammenhang mit einer absichtlichen Überdosierung von Esomeprazol (begrenzte Erfahrung mit Dosierungen über 240 mg/Tag) sind vorübergehend. Bei Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Es ist kein spezielles Gegenmittel bekannt. Esomeprazol ist stark plasmaproteingebunden und ist deshalb nicht leicht dialysierbar. Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin

ATC-Code: B01AC56.

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure hemmt die Bildung des Eicosanoids Thromboxan A2 durch kovalente, irreversible Acetylierung eines Serins in der Nähe des aktiven Zentrums der Cyclooxygenase, des Enzyms, das den zyklischen Endoperoxidpräkursor von Thromboxan A2 bildet.

Thromboxan A2 ist ein kurzlebiger Thrombozytenaggregations-Induktor und ein potenter Vasokonstriktor.

Blutplättchen können keine neuen Enzyme synthetisieren, wodurch die Wirkung über die gesamte Lebensdauer des Thrombozyten, die 7 bis 10 Tage beträgt, bestehen bleibt.

Die prophylaktische und therapeutische Wirkung von Acetylsalicylsäure bei arterieller Thromboembolie hängt von dieser Wirkung ab. Die Dosierung, die für die Thrombozytenaggregationshemmung erforderlich ist, ist bedeutend niedriger als die Dosierung zur Schmerzlinderung oder Entzündungshemmung. Um eine kontinuierliche Hemmung der Thromboxan-A2-Synthese zu erreichen, ist eine tägliche Dosis von 75 mg Acetylsalicylsäure angemessen.

Acetylsalicylsäure hemmt die renale Prostaglandinsynthese. Diese Wirkung ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bedeutungslos. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz oder Leberinsuffizienz sowie bei Erkrankungen, die zur Veränderung des Plasmavolumens führen, kann die gehemmte Prostaglandinsynthese zu einer akuten Niereninsuffizienz, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz führen.

Esomeprazol

Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und vermindert die Sekretion der Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Die pharmakodynamische Aktivität von S- und R-Omeprazol an der Protonenpumpe ist aufgrund des Wirkungsmechanismus gleich.

Wirkort und Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird in der stark sauren Umgebung der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H⁺K⁺-ATPase - die Protonenpumpe - hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion hemmt.

Wirkung auf die Säuresekretion im Magen

Nach oraler Gabe von Esomeprazol 20 mg bzw. 40 mg setzt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Bei wiederholter Anwendung von 20 mg Esomeprazol 1-mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maximale pentagastrinstimulierte Säureproduktion um 90 % vermindert, gemessen am 5. Tag, 6 - 7 Stunden nach der Anwendung.

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wird der intragastrische pH-Wert bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 angehoben. Der Anteil der Patienten, bei denen der pH-Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden bei über 4 lag, betrug für Esomeprazol 20 mg 76 %, 54 % und 24 %. Für 40 mg Esomeprazol betrug der entsprechende Anteil 97 %, 92 % und 56 %.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis gezeigt werden.

Therapeutische Wirkungen der Säurehemmung

Die gleichzeitige Gabe von Esomeprazol 20 oder 40 mg mit Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung (75–325 mg) zeigte hinsichtlich der Vorbeugung gastrischer und/oder duodenaler Geschwüre, die mit einer Acetylsalicylsäuretherapie in niedriger Dosierung in Verbindung gebracht werden, bei Risikopatienten (Geschwür-Erkrankungen in der Vorgeschichte, Alter > 60 Jahre mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte oder Alter > 65 Jahre) eine signifikant bessere Wirkung im Vergleich zu Placebo.

Andere mit der Hemmung der Säuresekretion verbundene Wirkungen

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Chromogranin A (CgA) steigt aufgrund der herabgesetzten gastrischen Azidität ebenfalls an. Erhöhte CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Literaturberichten zufolge sollte die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern mindestens 5 Tage vor der CgA-Messung abgesetzt werden. Wenn sich die CgA- und Gastrin-Spiegel nach 5 Tagen nicht normalisiert haben, sollten die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen der Esomeprazol-Behandlung wiederholt werden.

Bei einigen Patienten ist während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL-Zellen beobachtet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht. Es wird davon ausgegangen, dass dieser Befund keine klinische Signifikanz hat.

Während der Langzeitbehandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln wurde berichtet, dass Magendrüsen-Zysten mit etwas erhöhter Häufigkeit auftreten. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht - unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer) - die Anzahl der Bakterien, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann zu einem leicht erhöhten Risiko für Magen-Darm-Infektionen z. B. mit Salmonella und Campylobacter und möglicherweise bei Patienten im Krankenhaus auch mit Clostridium difficile führen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure wird in erster Linie im oberen Dünndarm, aber auch im Magen resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration ist innerhalb von 40 Minuten erreicht. Acetylsalicylsäure wird mit einer Halbwertzeit von 30 Minuten zu Salicylsäure hydrolysiert. Die Hydrolyse der Acetylsalicylsäure findet im Plasma, der Leber und den Erythrozyten statt. Die Halbwertzeit von Salicylsäure ist dosisabhängig, beträgt aber normalerweise bei Dosen unter 3 g 2-3 Stunden. In therapeutischer Dosierung liegt Salicylsäure zu 80 % an Albumin gebunden vor. Salicylsäure und ihre Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden.

Esomeprazol

Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistenten Pellets angewendet. Die in-vivo-Umwandlung zum R-Isomer ist vernachlässigbar klein. Die maximalen Plasmaspiegel von Esomeprazol treten ungefähr 3 Stunden nach der Anwendung auf. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer Einzeldosis von 40 mg 64 % und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89 %. Für 20 mg Esomeprazol sind die entsprechenden Werte 50 % bzw. 68 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung von Esomeprazol beträgt 97 %.

Nahrungsaufnahme verzögert und reduziert die Resorption von Esomeprazol, dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Wirkung von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes.

Biotransformation und Ausscheidung

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P-450-System (CYP) metabolisiert. Ein großer Teil der Verstoffwechselung von Esomeprazol erfolgt durch das polymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird durch eine andere spezifische Isoform, nämlich CYP3A4, verstoffwechselt, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, des Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym, so genannten „extensive metabolizers” (schnelle Verstoffwechsler).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach einer Mehrfachanwendung. Die Plasmaeliminationshalbwertzeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe etwa 1,3 Stunden. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt mit wiederholter Esomeprazolgabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt nach wiederholter Gabe zu einer überproportionalen Erhöhung der AUC. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringeren First-pass-Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird. Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert ohne Anhaltspunkt für eine Kumulation bei einer 1-mal täglichen Anwendung.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80 % einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Besondere Patientengruppen

Ungefähr 3 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und sind daher so genannte „poor metabolizer” (langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter 1-mal täglicher Anwendung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei „poor metabolizer” ungefähr um 100 % höher als bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym („extensive metabolizer”). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ungefähr um 60 % erhöht.

Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Axanum.

Die Biotransformation von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71 - 80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Nach einer Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ungefähr um 30 % größer als bei Männern. Nach wiederholter 1-mal täglicher Einnahme wurde kein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet. Diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Axanum.

Die Biotransformation von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig verringerter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermindert, wobei eine Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol auftritt. Daher sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine Dosis von maximal 20 mg nicht überschritten werden. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten kumulierten bei einer 1-mal täglichen Gabe nicht.

Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination von Esomeprazol, ist nicht zu erwarten, dass die Biotransformation von Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure: Studien mit Einmalgabe haben gezeigt, dass die Toxizität von Acetylsalicylsäure bei oraler Einnahme gering ist. Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe haben gezeigt, dass Gaben von bis zu 200 mg/kg/Tag von Ratten gut toleriert werden; Hunde scheinen sensitiver zu sein, wahrscheinlich aufgrund der hohen Sensitivität der Caniden auf die ulzerogene Wirkung von NSARs. Es wurden keine durch Acetylsalicylsäure verursachten Genotoxizitäts- oder Klastogenitätsrisiken festgestellt. Obwohl keine formalen Karzinogenitätsstudien mit Acetylsalicylsäure durchgeführt wurden, wurde gezeigt, dass sie kein Tumor-Promotor ist. Daten zur Reproduktionstoxizität zeigen, dass Acetylsalicylsäure bei einigen Versuchstieren teratogen wirkt. Bei Tieren hat die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu einem Anstieg der Prä- und Postimplantationsverluste und zu embryo-fetaler Letalität geführt. Darüber hinaus wurde ein Anstieg zahlreicher Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Art, bei Tieren beobachtet, denen während der organogenetischen Periode ein Prostaglandinsynthesehemmer verabreicht wurde.

Esomeprazol

Präklinische Brücken-Studien haben, basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, keine Hinweise auf besondere Gefahren für den Menschen ergeben. In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen auf den Rattenmagen sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäureproduktion. Sie werden bei Ratten nach einer Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäuresekretion beobachtet.

Esomeprazol und Acetylsalicylsäure

Eine Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe über drei Monate an Hunden, die eine Kombination aus Esomeprazol und Acetylsalicylsäure oral erhielten, ergab nur additive Wirkungen. Keine neuen oder unerwarteten toxikologischen Befunde wurden in dieser Studie beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Esomeprazol-Komponente

Glycerolmonostearat 40–55

Hyprolose

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30% (Ph.Eur.)(enthält Natriumdodecylsulfat und Polysorbat 80)

Polysorbat 80

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose und Maisstärke)

Talkum

Triethylcitrat

Acetylsalicylsäure-Komponente

Hyprolose (5,0 –16,0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Hartgelatinekapseln, rötlich-rosarot/grau Größe 3

Gelatine

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Tinte, schwarz; SW-9008

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Kaliumhydroxid

Schellack

Propylenglycol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flasche mit einem Silicagel-Trockenmittel und einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen. Der Beutel, der das Trockenmittel enthält, darf nicht eingenommen werden. Packungsgrößen von 30 [N 1] und 90 [N 3] Kapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

AstraZeneca GmbH

22876 Wedel

Telefon: 0 41 03 / 70 80

Produktanfragen: 0800 22 88 660

Telefax: 0 41 03 / 708 32 93

E-Mail: azinfo@astrazeneca.com

www.astrazeneca.de

8. Zulassungsnummer

81047.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

28.09.2011

10. Stand der Information

April 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.