Axympa 180 Mg Magensaftresistente Filmtabletten

Document: 18.06.2015 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Axympa 180 mg magensaftresistente Filmtabletten Axympa 360 mg magensaftresistente Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Axympa 180 mg magensaftresistente Filmtabletten

Jede magensaftresistente Tablette enthält 180 mg Mycophenolsäure (als Natriummycophenolat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 13,9 mg (0,61 mmol) Natrium.

Axympa 360 mg magensaftresistente Filmtabletten

Jede magensaftresistente Tablette enthält 360 mg Mycophenolsäure (als Natriummycophenolat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 27,9 mg (1,21 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

magensaftresistente Tablette

Axympa 180 mg magensaftresistente Filmtabletten

Hellgrüne, runde, bikonvexe, magensaftresistent überzogene Tabletten mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck „M1“ (schwarze Drucktinte) auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite. Hinweis: Der Durchmesser der Tablette beträgt 10,80 ± 0,2 mm.

Axympa 360 mg magensaftresistente Filmtabletten

Pfirsichfarbene, längliche, beidseitig gewölbte, magensaftresistent überzogene Tabletten mit dem Aufdruck „M2“ (schwarze Drucktinte) auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Hinweis: Die Länge und Breite der Tablette beträgt 17,50 ± 0,2 mm und 10,35 ± 0,2 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Axympa ist in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zur Prophylaxe der akuten Transplantatabstoßung nach allogener Nierentransplantation bei erwachsenen Patienten angezeigt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Axympa soll nur von Ärzten mit hinreichender Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie nach Organtransplantationen eingeleitet und fortgeführt werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 720 mg zweimal täglich (Tagesgesamtdosis 1440 mg). Diese Dosis an Natriummycophenolat entspricht 1 g Mycophenolatmofetil zweimal täglich (Tagesgesamtdosis 2 g), bezogen auf Mycophenolsäure (MPA).

Für weitere Informationen zu sich entsprechenden therapeutischen Dosen an Natriummycophenolat und Mycophenolatmofetil siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.

Bei De-novo-Patienten sollte die Behandlung mit Axympa innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation begonnen werden.

Axympa kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Patienten können eine der beiden Möglichkeiten auswählen, sollten diese dann jedoch beibehalten (siehe Abschnitt 5.2).

Um die Unversehrtheit des magensaftresistenten Tablettenüberzuges zu erhalten, sollten die Tabletten nicht zerstoßen werden. Falls das Zerstoßen von Axympa nötig ist, ist die Aufnahme des Pulvers durch Inhalation oder direkten Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Axympa bei Kindern und Jugendlichen zu belegen. In begrenztem Umfang sind für pädiatrische Patienten nach Nierentransplantation pharmakokinetische Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Die empfohlene Dosis bei älteren Patienten beträgt 2-mal täglich 720 mg.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml x min'¹ x 1,73 m'²) sollten sorgfältig überwacht werden und die tägliche Dosis von Axympa sollte 1440 mg nicht überschreiten.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberschäden sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.

Behandlung während einer Abstoßungsreaktion

Renale Transplantat-Abstoßungsreaktionen führten zu keiner Änderung der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure (MPA); eine Änderung der Dosierung oder Unterbrechung der Anwendung von Axympa ist nicht erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Natriummycophenolat, Mycophenolsäre oder Mycophenolatmofetil oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Axympa ist für stillende Mütter und für Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Methoden zur Empfängnisverhütung verwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Für weitere Informationen bezüglich des Gebrauchs in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie Anforderungen zur Verhütung einer Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Immunsuppressiva inklusive Axympa erhalten, sind einem erhöhten Risiko an Lymphomen oder Malignomen, insbesondere der Haut, zu erkranken, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko hierfür scheint eher von der Intensität und Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Arzneimittels abzuhängen. Um das Hautkrebsrisiko auf ein Minimum zu reduzieren, sollten die Patienten sich nur begrenzt dem Sonnen-und UV'Licht aussetzen, schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor benutzen.

Patienten, die mit Axympa behandelt werden, sollten angewiesen werden, sofort über jedes Anzeichen einer Infektion, ohne erkennbare Ursache auftretende Blutergüsse, Blutungen oder andere Manifestationen einer Suppression des Knochenmarks zu berichten.

Patienten, die mit Immunsuppressiva, Axympa eingeschlossen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (bakterielle, Pilz-, virale und Protozoen-Infektionen), tödliche Infektionen und Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Zu den opportunistischen Infektionen zählen die BK-Virus-assoziierte Nephropathie und die JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen stehen oft in Zusammenhang mit einer hohen immunsuppressiven Belastung und können zu schwerwiegenden Zuständen oder Todesfällen führen. Dies sollten Ärzte bei der Differenzialdiagnose von immunsupprimierten Patienten mit einer Verschlechterung der renalen Funktion oder mit neurologischer Symptomatik berücksichtigen.

Bei Patienten, die Natriummycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ist über Hypogammaglobulinämie in Verbindung mit wiederkehrenden Infektionen berichtet worden. In einigen dieser Fälle führte die Umstellung von dem Mycophenolsäure-Derivat auf ein alternatives Immunsuppressivum zu einer Normalisierung der Serum-IgG-Werte. Bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen, die mit Natriummycophenolat behandelt werden, sollten die SerumImmunglobuline gemessen werden. In Fällen von anhaltender, klinisch relevanter Hypogammaglobulinämie sollten geeignete klinische Maßnahmen, unter Beachtung der starken zytostatischen Wirkung, die Mycophenolsäure auf T- und B-Lymphozyten hat, in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die Natriummycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, sind Fälle von Bronchiektasie berichtet worden. In einigen dieser Fälle führte die Umstellung von dem Mycophenolsäure-Derivat auf ein anderes Immunsuppressivum zu einer Verbesserung der Atemwegsbeschwerden. Das Risiko einer Bronchiektasie kann mit einer Hypogammaglobulinämie assoziiert oder eine direkte Auswirkung auf die Lunge sein.

In Einzelfällen wurde auch über eine interstitielle Lungenerkrankung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten, die anhaltende pulmonale Symptome, wie Husten und Dyspnoe entwickeln, auf irgendwelche Anzeichen einer zugrunde liegenden interstitiellen Lungenerkrankung hin zu untersuchen.

Es wurden Fälle von Erythroblastopenien (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]) bei Patienten berichtet, die mit MPA-Derivaten (einschließlich Mycophenolatmofetil und Natriummycophenolat) in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Der Mechanismus, durch den MPA-Derivate PRCA induzieren können, ist nicht bekannt. Möglicherweise hat eine Dosisreduktion bzw. der Abbruch der Therapie einen Rückgang der PRCA zur Folge. Eine Änderung der Behandlung mit Axympa darf jedoch nur unter geeigneter Kontrolle vorgenommen werden, um das Risiko einer Organabstoßung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Axympa behandelt werden, sollten bezüglich des Auftretens von Blutkrankheiten (z. B. einer Neutropenie oder Anämie - siehe Abschnitt 4.8) überwacht werden, die auf Mycophenolsäure (MPA) selbst, auf die Begleitmedikation, virale Infektionen oder eine Kombination dieser Ursachen zurückgeführt werden kann. Von Patienten, die Axympa einnehmen, sollte regelmäßig ein komplettes Blutbild erstellt werden: im ersten Monat wöchentlich, im zweiten und dritten Monat 14-täglich und danach monatlich während des ersten Behandlungsjahres. Sollten Bluterkrankungen auftreten (z.B. Neutropenie mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,5 x 10³/pl oder Anämie), muss die Therapie mit Axympa möglicherweise unterbrochen oder beendet werden.

Die Patienten sollen informiert werden, dass Impfungen während der Behandlung mit Axympa weniger wirksam sein können und dass die Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen vermieden werden sollte (siehe Abschnitt 4.5). Eine Grippeschutzimpfung könnte vorteilhaft sein. Der verschreibende Arzt soll sich an die nationalen Richtlinien zur Grippeschutzimpfung halten.

Da Derivate von MPA mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen im Verdauungstrakt -einschließlich seltenen Fällen von gastrointestinalen Ulzera, Blutungen und Perforation - in Verbindung gebracht wurden, sollte Axympa Patienten mit aktiven, schwerwiegenden Erkrankungen des Verdauungstraktes nur zurückhaltend verabreicht werden.

Es wird empfohlen, Axympa nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel nicht untersucht wurde.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) und Mycophenolatmofetil dürfen aufgrund ihres verschiedenen pharmakokinetischen Profils nicht wahllos ausgetauscht oder ersetzt werden.

Axympa wurde in Kombination mit Kortikosteroiden und Ciclosporin angewendet.

Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit der zusätzlichen Anwendung einer Induktionstherapie, wie z. B. mit Anti-T-Lymphozyten-Globulin oder Basiliximab.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Axympa in Kombination mit anderen Immunsuppressiva (z. B. Tacrolimus) wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Axympa und Arzneimitteln, die den enterohepatischen Kreislauf störend beeinflussen, z. B. Colestyramin oder Aktivkohle, kann zu einer sub-therapeutischen systemischen Exposition und verminderten Wirksamkeit von MPA führen.

Axympa ist ein IMPDH (Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase)-Inhibitor. Deshalb sollte die Anwendung von Axympa bei Patienten mit einem seltenen hereditären Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT), wie Lesch-Nyhan- und Kelley-Seegmiller-Syndrom, vermieden werden.

Die Therapie mit Axympa darf nur begonnen werden, wenn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt. Vor Beginn, während und 6 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Axympa muss eine wirksame Schwangerschaftsverhütung gegeben sein (siehe Abschnitt 4.6).

Axympa 180 mg magensaftresistente Filmtabletten

Jede magensaftresistente Tablette Axympa enthält 0,61 mmol (13,9 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Axympa 360 mg magensaftresistente Filmtabletten

Jede magensaftresistente Tablette Axympa enthält 1,21 mmol (27,9 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Interaktionen zwischen Mycophenolsäure (MPA) und anderen Arzneimitteln wurden berichtet.

Aciclovir und Ganciclovir

Das Gefährdungspotenzial für eine Myelosuppression bei Patienten, die sowohl Axympa als auch Aciclovir oder Ganciclovir erhalten, wurde nicht untersucht. Gesteigerte Spiegel von Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) und Aciclovir/Ganciclovir können auftreten, wenn Aciclovir/Ganciclovir und Axympa gemeinsam verabreicht werden; möglicherweise ist dies das Ergebnis einer Konkurrenz der Substanzen bei der tubulären Sekretion. Die Änderungen der MPAG-Pharmakokinetik sind bei Patienten mit adäquater Nierenfunktion wahrscheinlich nicht klinisch signifikant. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen besteht allerdings die Möglichkeit der Erhöhung der MPAG- und Aciclovir/Ganciclovir-Konzentrationen; die Dosierungsempfehlungen für Aciclovir/Ganciclovir sollten eingehalten und die Patienten sorgfältig beobachtet werden.

Gastroprotektive Arzneimittel

Magnesium- und Aluminium-haltige Antazida

Es wurde beobachtet, dass die AUC und C_max von MPA um etwa 37 % bzw. 25 % verringert sind, wenn eine einzige Dosis von Magnesium-Aluminium-haltigen Antazida zusammen mit Axympa verabreicht wird. Magnesium-Aluminium-haltige Antazida können intermittierend für die Behandlung einer gelegentlich auftretenden Dyspepsie eingenommen werden. Die tägliche chronische Anwendung von Axympa und Magnesium-Aluminium-haltigen Antazida wird wegen der Gefahr einer verringerten MPA-Exposition und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Protonenpumpen-Inhibitoren

Bei gesunden Probanden konnte nach 4-tägiger gleichzeitiger Gabe von Axympa und 2-mal täglich 40 mg Pantoprazol keine Änderung der Pharmakokinetik von MPA beobachtet werden. Es gibt keine Daten zu anderen Protonenpumpen-Inhibitoren in hoher Dosierung.

Orale Kontrazeptiva

Interaktionsstudien zwischen MMF und oralen Kontrazeptiva zeigten keine Interaktionen. Aufgrund des metabolischen Profils von MPA werden auch keine Interaktionen zwischen oralen Kontrazeptiva und Axympa erwartet.

Colestyramin und Gallensäuren-bindende Arzneimittel

Arzneimittel oder Therapien, die Gallensäuren binden können, wie zum Beispiel Gallensäuren-Sequestrate oder oral verabreichte Aktivkohle, sollten wegen einer möglicherweise reduzierten MPA-Exposition und damit verringerten Wirksamkeit von Axympa nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet oder durchgeführt werden.

Ciclosporin

Bei stabilen Nieren-Transplantationspatienten wurde die Pharmakokinetik von Ciclosporin durch die wiederholte Gabe von Axympa nicht beeinflusst. Die gemeinsame Gabe von Ciclosporin und Mycophenolatmofetil führt jedoch zu einer verringerten MPA-Exposition. Bei gemeinsamer Anwendung von Ciclosporin und MPA kann Ciclosporin die Konzentration von MPA ebenfalls senken (um ungefähr 20 %, wie aus Daten zu Mycophenolatmofetil extrapoliert wurde), das genaue Ausmaß dieser Senkung wurde jedoch nicht ermittelt. Die Studien zur Wirksamkeit wurden jedoch in Kombination mit Ciclosporin durchgeführt, so dass diese Interaktion keinen Einfluss auf die Dosierungsempfehlung für Axympa hat. Für den Fall einer Unterbrechung oder Beendigung der Ciclosporin-Einnahme sollte die Dosierung von MPA in Abhängigkeit vom immunsuppressiven Protokoll insgesamt überprüft werden.

Tacrolimus

In einer Calcineurin-Cross-over-Studie an Patienten mit stabilem Nierentransplantat wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von Axympa bei gleichzeitiger Behandlung mit einer CiclosporinMikroemulsion oder Tacrolimus gemessen. Bei einer Tacrolimus-Behandlung lag die mittlere AUC von MPA 19 % (90 % CI: -3, +47) höher, die mittlere AUC von MPAG hingegen ca. 30 % (90 % CI: 16, 42) niedriger im Vergleich zu einer Behandlung mit einer Ciclosporin-Mikroemulsion. Zusätzlich verdoppelte sich beim Wechsel von einer Ciclosporin-Mikroemulsion zu Tacrolimus die intraindividuelle Variabilität der AUC von MPA. Kliniker sollten diese Erhöhung der AUC und der Variabilität von MPA berücksichtigen und abhängig von der klinischen Situation die Dosierung von Axympa anpassen. Eine engmaschige klinische Überwachung sollte erfolgen, wenn ein Wechsel von einem Calcineurin-Inhibitor zu einem anderen Calcineurin-Inhibitor geplant ist.

Attenuierte Lebendimpfstoffe

Lebendimpfstoffe sollten bei Patienten mit verminderter Immunantwort nicht angewendet werden. Bei anderen Impfstoffen kann die Antikörperbildung verringert sein.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Die Therapie mit Axympa sollte nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt.

Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn und während der Therapie mit Axympa sowie 6 Wochen nach der letzten Einnahme von Axympa eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Sexuell aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Axympa und 13 Wochen nach der letzten Einnahme von Axympa Kondome zu benutzen. Zusätzlich wird auch den Partnerinnen dieser männlichen Patienten empfohlen, während der Behandlung und 13 Wochen nach der letzten Einnahme von Axympa eine effektive Methode zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Schwangerschaft

Die Einnahme von Axympa während der Schwangerschaft ist kontraindiziert, es sei denn es gibt keine alternative Behandlungsmöglichkeit. Begrenzte Daten über den Einsatz von Axympa bei schwangeren Frauen zeigen bei Kindern von Patienten, die Mycophenolat während der Schwangerschaft erhielten, kongenitale Missbildungen, einschließlich Missbildungen am Ohr, wie zum Beispiel abnorm geformtes oder fehlendes Außen-/ Mittelohr, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Mikrognathie und Herzkrankheiten. Es wurden spontane Fehlgeburten bei Patientinnen nach Mycophenolsäure-Exposition berichtet. Tierstudien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Mycophenolsäure tritt in die Muttermilch von stillenden Ratten über.

Es ist nicht bekannt, ob Axympa beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aufgrund des Risikos schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Säugling ist Axympa für stillende Mütter kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Axympa auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. In einer Tierstudie zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten konnten bis zu einer Dosis von 40 mg/kg bzw. 20 mg/kg keine Auswirkungen festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Wirkungsweise, das pharmakodynamische Profil und die beobachteten Nebenwirkungen lassen erwarten, dass ein Einfluss unwahrscheinlich ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen umfassen Nebenwirkungen, die während klinischer Studien beobachtet wurden.

Maligne Erkrankungen

Patienten, die unter Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von Arzneimitteln einschließlich Mycophenolsäure (MPA) erhalten, sind einem erhöhten Risiko an Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, zu erkranken, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.4). Lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome entwickelten 2 (0,9 %) der De-novo-Patienten und 2 (1,3 %) der Patienten mit länger zurückliegender Transplantation, die bis zu einem Jahr Axympa erhielten. Nicht Melanom-artige Hautkarzinome traten bei 0,9 % der De-novo-

Patienten und 1,8 % der Patienten mit länger zurückliegender Transplantation auf, die Axympa bis zu einem Jahr einnahmen; andere maligne Veränderungen wurden bei 0,5 % der De-novo-Patienten und 0,6 % der Patienten mit länger zurückliegender Transplantation beobachtet.

Opportunistische Infektionen

Alle Transplantationspatienten sind einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ausgesetzt; das Risiko steigt mit der Gesamtbelastung durch die immunsuppressive Medikation (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten opportunistischen Infektionen bei Patienten nach De-novo-Nierentransplantation, die Axympa zusammen mit anderen Immunsuppressiva in kontrollierten klinischen Studien mit einem Jahr Nachbeobachtung erhielten, waren Cytomegalievirus (CMV), Candidiasis und Herpes simplex. CMV-Infektionen (Serologie, Virämie oder klinisches Bild) wurden bei 21,6 % der De-novo-Transplantierten und bei 1,9 % der vorbehandelten Patienten beobachtet.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann grundsätzlich ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen einer Immunsuppression bestehen.

Andere Nebenwirkungen

Die unten aufgeführte Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf Axympa zurückzuführen sind und während kontrollierter klinischer Studien bei nierentransplantierten Patienten auftraten, denen Axympa zusammen mit einer Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden in einer Dosierung von 1440 mg täglich für 12 Monate verabreicht wurde. Die Angaben sind nach den MedDRA-Organklassen zusammengestellt.

Nebenwirkungen sind entsprechend den folgenden Kategorien aufgelistet.

Sehr häufig	> 1/10
Häufig	> 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich	> 1/1000 bis < 1/100
Selten	> 1/10.000 bis < 1/1000
Sehr selten	< 1/10.000

Tabelle 1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig	Virale, bakterielle und Pilzinfektionen
Häufig	Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie
Gelegentlich	Wundinfektionen, Sepsis, Osteomyelitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich	Papillom der Haut, Basalzellkarzinom, Kaposi-Sarkom, lymphoproliferative Erkrankungen, Plattenepithelkarzinom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig	Leukopenie
Häufig	Anämie, Thrombozytopenie
Gelegentlich	Lymphopenie, Neutropenie, Lymphadenopathie*
Stoffwechsel- unt	Ernährungsstörungen
Gelegentlich	Anorexie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypophosphatämie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich	Ungewöhnliche Träume, Wahnwahrnehmung, Schlaflosigkeit*
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Kopfschmerzen
Gelegentlich	Tremor
Augenerkrankungen

Gelegentlich	Konjunktivitis, verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Lymphozele*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Husten
Gelegentlich	Lungenstauung, Stenoseatmung, Lungenödeme*
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig	Diarrhö
Häufig	Bauchblähung, abdominelle Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, Gastritis, Übelkeit, Erbrechen
Gelegentlich	Schmerzhafte Bauchdeckenspannung, gastrointestinale Blutung, Aufstoßen, Mundgeruch, Ileus, Lippenulzeration, Ösophagitis, Subileus, Zungenverfärbung, trockener Mund, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gingivahyperplasie, Pankreatitis, Verstopfung des Ohrdrüsenausführgangs, peptisches Ulcus, Peritonitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig	Anormale Leberfunktionstests
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich	Arthritis, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Anstieg des Blut-Kreatinins
Gelegentlich	Hämaturie, renale tubuläre Nekrose, Harnröhrenstenose
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich	Impotenz*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Müdigkeit, Fieber
Gelegentlich	Influenza-artige Erkrankungen, Ödeme an den unteren Extremitäten, Schmerzen, Rigor, Durst, Schwäche
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich	Kontusion*

* Der Fall trat nur bei einem einzigen Patienten (von 372 Patienten) auf.

Bemerkung: Nieren-Transplantationspatienten wurden bis zu einem Jahr mit 1440 mg Mycophenolsäure täglich behandelt. Bei der De-novo- und der vorbehandelten Population trat ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil auf, wenngleich die Häufigkeiten bei Patienten mit länger zurückliegender Transplantation tendenziell niedriger waren.

Aus Erfahrungen seit der Markteinführung ist bekannt, dass Ekzem eine Arzneimittelnebenwirkung sein kann.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bei Patienten, die Natriummycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, wurde in Einzelfällen über eine interstitielle Lungenerkrankung berichtet. Bei der Kombination mit anderen Immunsuppressiva, wurde auch über eine Bronchiektasie berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Bei Patienten, die Natriummycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, wurde über Hypogammaglobulinämie berichtet.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen werden mit einem Klassen-Effekt der MPA-Derivate in Zusammenhang gebracht:

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Kolitis, CMV-Gastritis, intestinale Perforation, Magenulcera, Duodenalulcera.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Schwere, lebensbedrohliche Infektionen einschließlich Meningitis, infektiöser Endokarditis, Tuberkulose und atypischer mykobakterieller Infektionen. Bei mit Immunsuppressiva behandelten Patienten, Axympa eingeschlossen, wurden sowohl Fälle von BK-Virus assoziierter Nephropathie als auch von JC-Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie, Panzytopenie.

Es wurden Fälle von Erythroblastopenien (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]) bei Patienten berichtet, die mit MPA-Derivaten behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Vereinzelt wurden bei Patienten, die mit MPA-Derivaten behandelt wurden, morphologische Veränderungen der Neutrophilen, einschließlich der Pelger-Huet-Anomalie, beobachtet. Diese Veränderungen gehen nicht mit einer eingeschränkten Funktion der Neutrophilen einher. Vielmehr lassen hämatologische Untersuchungen auf eine „Linksverschiebung“ der Neutrophilen und deren Reifungsmuster schließen, was fälschlicher Weise als Anzeichen einer Infektion bei immunsupprimierten Patienten - wie unter Axympa-Therapie - interpretiert werden kann.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt Berichte über absichtliche und unbeabsichtigte Fälle einer Überdosierung mit Mycophenolsäure, bei denen jedoch nicht alle Patienten hierauf bezogene Nebenwirkungen hatten.

In den Fällen, in welchen eine Nebenwirkung berichtet worden ist, deckt sich das Ereignis mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Klasse (vor allem Blutbildveränderungen, Sepsis...) (siehe Abschnitte

4.4 und 4.8).

Obwohl eine Dialyse zur Entfernung des inaktiven Metaboliten MPAG eingesetzt werden könnte, ist nicht zu erwarten, dass klinisch signifikante Mengen des aktiven Bestandteils Mycophenolsäure (MPA) entfernt werden können. Dies liegt vor allem an der sehr hohen Plasmaproteinbindung von MPA von 97 %. Gallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin können die systemische MPA-Exposition reduzieren, indem sie in den enterohepatischen Kreislauf eingreifen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva: selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA06

Mycophenolsäure (MPA) ist ein potenter, selektiver, nicht kompetitiver und reversibler Inhibitor der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase und hemmt daher den De-novo-Syntheseweg von Guanosin-Nukleotiden, ohne dabei in die DNA inkorporiert zu werden. Da die Proliferation von T-und B-Lymphozyten entscheidend von der De-novo-Synthese von Purinen abhängig ist, wohingegen andere Zelltypen einen Salvage-Pathway nutzen können, hat MPA einen stärkeren zytostatischen Effekt auf Lymphozyten als auf andere Zellen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Natriummycophenolat nahezu vollständig resorbiert. Zu einer magensaftresistenten Formulierung passend, betrug die Zeit bis zur maximalen Mycophenolsäure (MPA)-Konzentrationen (t_max) 1,5-2 Stunden. Ungefähr 10 % aller morgens ermittelten pharmakokinetischen Profile zeigten ein verzögertes tmax, manchmal bis zu einigen Stunden, ohne einen erwarteten Einfluss auf die MPA-Exposition über 24 Stunden/Tag.

Bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die Ciclosporin als Basis-Immunsuppression erhielten, betrug die gastrointestinale Resorption von MPA 93 % und die absolute Bioverfügbarkeit 72 %. Die Pharmakokinetik von MPA verhält sich dosisproportional und linear über den untersuchten Dosisbereich von 180 bis 2160 mg. Im Vergleich zu Nüchtern-Bedingungen hatte die Verabreichung einer einzelnen Dosis von 720 mg MPA mit einer fettreichen Mahlzeit (55 g Fett,

1000 Kalorien) keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von MPA (AUC), dem für die Wirksamkeit relevantesten pharmakokinetischen Parameter. Es kam jedoch zu einem Abfall der maximalen MPA-Konzentration (C_max) um 33 %. Zusätzlich waren t_lag und t_max durchschnittlich 3 bis 5 Stunden verzögert, wobei einige Patienten ein tmax von > 15 Stunden aufwiesen. Der Einfluss von Nahrung führt möglicherweise zu einer Überlappung der Resorption von einem zum nächsten Dosisintervall von MPA. Es wurde allerdings nicht gezeigt, dass dieser Effekt klinisch signifikant ist.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von MPA im Steady State beträgt 50 Liter. Sowohl MPA als auch Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) werden in hohem Maß an Proteine gebunden (97 % bzw.

82 %). Die Konzentration von freier MPA kann unter Bedingungen mit reduzierten Proteinbindungsstellen ansteigen (Urämie, Leberversagen, Hypoalbuminämie, gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten mit hoher Proteinbindung). Dies kann bei Patienten das Risiko von MPA-abhängigen Nebenwirkungen erhöhen.

Elimination

Die Halbwertzeit von MPA beträgt etwa 12 Stunden, die Clearance liegt bei 8,6 l/Stunde. Metabolismus

MPA wird hauptsächlich durch die Glucuronyltransferase metabolisiert, die das phenolische Glucuronid von MPA, Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) bildet. MPAG ist der Hauptmetabolit von MPA und zeigt keine biologische Aktivität. Bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die Ciclosporin als Basis-Immunsuppression erhalten, werden ungefähr 28 % der oralen MPA-Dosis präsystemisch zu MPAG umgewandelt. Die Halbwertszeit von MPAG ist länger als die von MPA, sie beträgt ungefähr 16 Stunden, die Clearance liegt bei 0,45 l/Stunde.

Exkretion

Obwohl vernachlässigbare Mengen von MPA im Urin vorhanden sind (< 1,0 %), wird der Großteil von MPA über den Urin als MPAG ausgeschieden. Über die Galle ausgeschiedenes MPAG wird durch die Darmflora dekonjugiert. MPA, die durch diese Dekonjugation entsteht, kann dann reabsorbiert werden. Etwa 6-8 Stunden nach Verabreichung einer MPA-Dosis kann in Übereinstimmung mit der Reabsorption von dekonjugierter MPA eine zweite Spitzenkonzentration von MPA gemessen werden.

Typisch für die verschiedenen MPA-Präparate ist die große Variabilität der Tal-Blutspiegel. Ungefähr bei 2 % der mit MPA behandelten Patienten wurden hohe morgendliche Tal-Blutspiegel (C₀ > 10 pg/ml) beobachtet. Über die Studien hinweg zeigte die AUC im Steady-State (0-12 Stunden), die als Indikator für die Gesamtexposition gilt, eine geringere Variabilität als die entsprechenden TalBlutspiegel (Ctrough).

Pharmakokinetik bei nierentransplantierten Patienten unter Ciclosporin-Basis-Immunsuppression In der Tabelle 2 werden mittlere pharmakokinetische Parameter von MPA nach MPA-Verabreichung aufgeführt.

In der frühen Posttransplantationsperiode betrugen die mittlere AUC von MPA und die mittlere C_max von MPA ungefähr die Hälfte derjenigen Werte, die 6 Monate nach der Transplantation gemessen wurden.

Tabelle 2

Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von MPA nach oraler Gabe von MPA an nierentransplantierte Patienten unter Ciclosporin-Basisimmunsuppression

Erwachsene LangzeitMehrfachdosierung Zweimal täglich 720 mg (Studie ERLB 301) n=48	Dosis	t * ^lmax (h)	C max (pg/ml)	^AUC0_12 (pg*h/ml)
14 Tage nach Transplantation	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
3 Monate nach Transplantation	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
6 Monate nach Transplantation	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Erwachsene LangzeitMehrfachdosierung Zweimal täglich 720 mg (Studie ERLB 302) n=18	Dosis	tmax* (h)	C max ⁽pg^/ml)	^AUC0_12 (pg*h/ml)
18 Monate nach Transplantation	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)
Kinder 450 mg/m²	Dosis	t * ^lmax (h)	C ^max (pg/ml)	AUC0_„ (pg*h/ml)
Einzeldosis (Studie ERL 0106) n=16	450 mg/m²	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

* Median

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von MPA war über das Spektrum der normalen Nierenfunktion bis hin zur völligen Niereninsuffizienz unverändert. Im Gegensatz dazu stieg die MPAG-Exposition mit abnehmender Nierenfunktion an; die MPAG-Exposition war bei Anurie etwa 8-mal höher. Die Clearance von MPA und MPAG wird durch Hämodialyse nicht beeinflusst. Die Konzentration an freier MPA kann bei Niereninsuffizienz signifikant ansteigen. Dies könnte durch die verminderte Plasmaproteinbindung von MPA aufgrund von hohen Harnstoff-Konzentrationen im Blut verursacht werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Probanden mit Alkohol-bedingter Zirrhose blieb die hepatische MPA-Glucuronisierung durch die Leberparenchym-Erkrankung relativ unbeeinflusst. Die Auswirkungen einer Lebererkrankung auf diesen Prozess hängen wahrscheinlich von der speziellen Erkrankung ab. Lebererkrankungen

mit vorwiegend biliärer Schädigung, wie z. B. primär biliäre Zirrhose, können einen anderen Effekt haben.

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung von MPA bei Kindern und Jugendlichen stehen limitierte Daten zur Verfügung. In der Tabelle 2 werden die mittleren (SD) pharmakokinetischen Parameter von MPA bei stabilen pädiatrischen nierentransplantierten Patienten (Alter: 5 bis 16 Jahre) unter Immunsuppression mit Ciclosporin dargestellt. Die mittlere AUC von MPA bei einer Dosis von 450 mg/m² war vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen unter einer Dosis von 720 mg MPA. Die mittlere Clearance von MPA betrug ungefähr 6,7 l/h/m².

Geschlecht

Es gibt keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von MPA.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten wurde formal nicht untersucht. Die MPA-Exposition scheint mit dem Alter nicht klinisch signifikant zu variieren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in chronischen Toxizitätsstudien mit Natriummycophenolat an Ratten und Mäusen betroffenen Zielorgane waren das hämatopoetische und lymphoide System. Aplastische, regenerative Anämie war die dosislimitierende Toxizität bei Nagern in der Verumgruppe. Die Auswertung von Myelogrammen zeigte eine deutliche Abnahme der Erythrozyten (polychromatische Erythroblasten und Normoblasten), eine dosisabhängige Vergrößerung der Milz und einen Anstieg der extramedullären Hämatopoese. Diese Effekte traten bei einer systemischen Exposition auf, die gleich oder niedriger als die klinische Exposition bei der empfohlenen Dosis von 1,44 g MPA/Tag für Patienten nach einer Nierentransplantation lag. An Hunden wurden gastrointestinale Effekte unterhalb der empfohlenen therapeutischen Dosierung beobachtet.

Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolsäure (als Natriumsalz) stimmt mit den Nebenwirkungen überein, die beim Menschen in klinischen Studien beobachtet wurden, die zum jetzigen Zeitpunkt der Entwicklung die relevanteren Sicherheitsdaten für die Anwendung beim Patienten sind (siehe Abschnitt 4.8).

Drei Assays zur Genotoxizität (in vitro Maus-Lymphoma-Assay, Mikrokerntest in V97 Chinesischen Hamsterzellen und in vivo Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Test) zeigten, dass Mycophenolsäure (MPA) chromosomale Aberrationen verursachen kann. Diese Effekte sind pharmakologisch, d. h. durch eine Inhibierung der Nukleotidsynthese in sensitiven Zellen, bedingt. Weitere /n-vitro-Genotoxizitätstests zeigten keine genotoxische Wirkung.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) war nicht tumorigen in Ratten und Mäusen. Die höchste Dosis, die bei Kanzerogenitätsstudien in Tieren getestet wurde, entsprach einer ca. 0,6- bis 5-mal höheren systemischen Exposition (AUC oder C_max) im Vergleich zu Nieren-Transplantationspatienten bei der empfohlenen Dosis von 1,44 g/Tag.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) hatte keinen Effekt auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten bis zum Dosisbereich, in dem eine allgemeine Toxizität und Embryotoxizität beobachtet wurde.

In einer Studie zur Teratogenität mit Mycophenolsäure (als Natriumsalz) an Ratten wurden bei einer Dosierung von nur 1 mg/kg Missbildungen der Nachkommen, einschließlich Anophthalmie, Exencephalie und Hernia umbilicalis beobachtet. Die systemische Exposition bei dieser Dosierung beträgt das 0,05fache der klinischen Exposition von 1,44 g MPA/Tag (siehe Abschnitt 4.6).

In einer Peri-Postnatalstudie in Ratten verursachte Mycophenolsäure (als Natriumsalz) Entwicklungsverzögerungen (abnorme Pupillenreflexe bei weiblichen und „preputial separation“ bei männlichen Tieren). Bei der Höchstdosis von 3 mg/kg, in der auch Missbildungen beobachtet wurden.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) zeigte ein phototoxisches Potenzial im in vitro 3T3 NRU Phototoxizitätstest.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Povidon K30 (E1201)

Talkum (E553b)

Hochdisperses Silicumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470b)

Filmüberzug

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Triethylcitrat (E1505)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Natriumhydrogencarbonat (E500)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132) (nur bei Axympa 180 mg magensaftresistente Filmtabletten) Eisen(III)-oxid (E172) (nur bei Axympa 360 mg magensaftresistente Filmtabletten) Natriumdodecylsulfat (E487)

Drucktinte

Schellack (teilweise verestert) (E904)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol (E1520)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Axympa 180 mg magensaftresistente Filmtabletten Die Tabletten sind verpackt in:

- Aluminium//Aluminium-Blisterpackungen: 50, 100, 120 und 250 Tabletten.

Axympa 360 mg magensaftresistente Filmtabletten Die Tabletten sind verpackt in:

- Aluminium//Aluminium-Blisterpackungen: 50, 100, 120 und 250 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Um die Unversehrtheit des magensaftresistenten Tablettenüberzuges zu erhalten, sollten die Tabletten nicht zerstoßen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde gezeigt, dass Mycophenolsäure einen teratogenen Effekt hat (siehe Abschnitt 4.6). Falls das Zerstoßen von Tabletten nötig ist, ist die Aufnahme des Pulvers durch Inhalation oder direkten Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut zu vermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Axympa 180 mg magensaftresistente Filmtabletten

91766.00. 00

Axympa 360 mg magensaftresistente Filmtabletten

91767.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 6. Mai 2015

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig